endokrynologia pediatryczna pediatric endocrinologyglukokinaza jest jednym z kluczowych enzymów...

75

Streszczenia: Pierwsza Szkoła Polskiego Towarzystwa Endokrynologii Dziecięcej, Kraków, 17-18 września 2010

Vol. 9/2010 Nr 3(32)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Cukrzyca monogenowa MODY 2 – rozpoznanie po latach – opis przypadków

Monogenic Diabetes MODY 2 – Diagnosis Years Later – Cases Report

1Anita Horodnicka-Józwa, 1Elżbieta Petriczko, 1Małgorzata Przybysz, 2Maciej Borowiec, 1Teresa Adamczyk, 1Justyna Szmit-Domagalska, 1Agnieszka Biczysko-Mokosa, 1Hanna Romanowska, 1Mieczysław Walczak

1Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie2Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Adres do korespondencji: Elżbieta Petriczko, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, tel./fax 914253167; e-mail: [email protected]

Słowa kluczowe: cukrzyca, MODYKey words: diabetes mellitus, MODY

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Wstęp. Coraz szersza dostępność technik biologii molekularnej umożliwia diagnostykę i rozpoznanie cukrzycy monogenowej, co w wielu przypadkach może prowadzić do weryfikacji uprzednio postawionych rozpoznań w całej rodzinie i zmiany sposobu leczenia. Opis przypadku. Prezentujemy przypadek 17-letniej dziewczynki i 5-letniego chłopca przyjętych do Kliniki z powodu hiperglikemii. U obojga pacjentów z uwagi na: długotrwające objawy bez rozwoju kwasicy ketonowej, małe dobowe zapotrzebowanie na insulinę, wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy w trzech kolejnych pokoleniach, wysunięto podejrzenie cukrzycy MODY. Diagnostyka molekularna pozwoliła na postawienie rozpoznania cukrzycy typu MODY 2 u dzieci, weryfikację rozpoznania u chorych na cukrzycę członków rodziny oraz zmianę sposobu leczenia. Wnioski. Nietypowy, łagodny przebieg kliniczny cukrzycy u dzieci i młodzieży, bez skłonności do rozwoju kwasicy ketonowej, rozpoznanie cukrzycy przed 6. miesiącem życia, obciążony występowaniem cukrzycy wywiad rodzinny powinny nasuwać podejrzenie cukrzycy monogenowej. Endokrynol. Ped. 9/2010;3(32):65-74.

Introduction. More accessible techniques of molecular biology enable the diagnostics of monogenic diabetes, in many cases may lead to verification of diagnoses in the whole family and change the type of treatment. Case report. We report a 17-years old girl and 5-years old boy admitted to clinic due to hyperglycemia. In the both patients because of long lasting clinical symptoms without development of ketoacidosis, low daily insulin requirement, family history of diabetes in three consecutive generations we did the diagnostics towards MODY. As a result of molecular diagnostics MODY 2 has been diagnosed in children what enabled the correct diagnosis in diabetic family members and changed their type of treatment. Conclusions. Atypical, mild clinical course of diabetes in children and adolescents, without tendency to ketoacidosis, diabetes diagnosed before 6th month, family history for diabetes ought to suggest the monogenic diabetes. Pediatr. Endocrinol. 9/2010;3(32):65-74.

76

Praca kazuistyczna Endokrynol. Ped., 9/2010;3(32):87-92

77

Horodnicka-Józwa A. i inni: Cukrzyca nomogenowa MODY 2 – rozpoznanie po latach – opis przypadków

Wstęp

Cukrzyca obejmuje grupę schorzeń metabolicz-nych, których cechą wspólną jest hiperglikemia. Coraz większą uwagę badaczy, jak i lekarzy klini-cystów, przyciągają monogenowe postaci choroby, których diagnozowanie stało się możliwe dzięki po-stępowi, jaki dokonał się w dziedzinie badań mole-kularnych.

Najczęstszą formą cukrzycy monogenowej jest cukrzyca typu MODY (Maturity Onset Diabetes of Youth) [1]. Dotychczas w pełni scharakteryzowano sześć genów odpowiedzialnych za rozwój tego typu cukrzycy. Są to geny kodujące: hepatocytowy czyn-nik jądrowy -4 α, -1 α, -1 ß (HNF. -4 α, -1 α, -1 ß), glukokinazę (GCK), czynnik promotora insuliny (IPF. -1 α) oraz NEUROD 1 [2].

Cukrzyca typu MODY charakteryzuje się dzie-dziczeniem autosomalnie dominującym, co ozna-cza, że występuje w rodzinie w kilku kolejnych pokoleniach (kryterium trzech pokoleń), rów-nie często u obu płci, a potomstwu jest przekazy-wana zarówno przez mężczyzn, jak i kobiety [2]. Przebieg choroby jest łagodny, ujawnia się zwykle u osób młodych (przed 25 r.ż.), brak jest skłonności do ostrych powikłań (w tym kwasicy ketonowej), występuje u osób szczupłych, a co bardzo istotne dla pacjenta, możliwe jest leczenie za pomocą diety i leków doustnych [3, 4].

W cukrzycy MODY 2 przyczyną choroby są mutacje genu glukokinazy zlokalizowanego na ra-mieniu krótkim chromosomu 7 [5]. Glukokinaza jest jednym z kluczowych enzymów regulatoro-wych komórki ß trzustki, którego rolą jest kata-lizowanie reakcji fosforylacji glukozy do gluko-zo-6-fosforanu [2]. MODY 2 jest formą cukrzycy monogenowej, która klinicznie manifestuje się naj-częściej nieprawidłową glikemią na czczo (IFG, im-paired fasting glucose), natomiast w drugiej godzi-nie doustnego testu tolerancji glukozy glikemia jest niższa, niż można byłoby się spodziewać na podsta-wie hiperglikemii na czczo [6]. Ponadto ten typ cho-roby cechuje się powolną ewolucją (lub brakiem) powikłań naczyniowych [3]. U większości pacjen-tów udaje się uzyskać prawidłowe wyrównanie me-taboliczne przy zastosowaniu jedynie leczenia die-tetycznego.

Częstość występowania MODY (około 10% wszystkich cukrzyc) świadczy o tym, że nie jest to problem marginalny. Do niedawna w Polsce głów-nym typem cukrzycy rozpoznawanym u dzieci i młodzieży była cukrzyca typu 1. Narastająca

epidemia otyłości sprawia, że zwiększa się odse-tek pacjentów, u których rozpoznać można cukrzy-cę typu 2. Często niejednoznaczny przebieg cho-roby powoduje, że bez badań immunologicznych oraz oznaczenia stężenia C-peptydu trudno jest tyl-ko na podstawie objawów klinicznych zakwalifiko-wać pacjenta do określonego typu. Z uwagi na fakt, iż większość nosicieli mutacji w genie glukokinazy zachoruje do 20 r.ż., ten typ cukrzycy w populacji pediatrycznej powinien być diagnozowany znacz-nie częściej, niż czyni się to obecnie [2, 4]. Wyko-rzystanie technik biologii molekularnej umożliwia rozpoznanie cukrzycy monogenowej, w wielu przy-padkach może prowadzić do weryfikacji rozpoznań w całej rodzinie i zmiany sposobu leczenia.

Przedstawiono opis dwojga pacjentów, u któ-rych wysunięto podejrzenie cukrzycy typu MODY.

Pacjentka S.R.

Dziewczynka 17-letnia została przyjęta do Kli-niki z powodu nieprawidłowych wartości glikemii obserwowanych w warunkach ambulatoryjnych. W wywiadzie okresowo gorsze samopoczucie, senność, bez wzmożonego pragnienia, wielomo-czu, utraty masy ciała. W wykonanych ambulato-ryjnie pomiarach glikemii nieprawidłowe stężenie glukozy na czczo, natomiast w doustnym teście to-lerancji glukozy dane dla zaburzeń tolerancji glu-kozy (0’ – 123 mg/dl, w 120’ testu – 150 mg/dl).Pacjentka miesiączkuje regularnie od 11 r.ż. Wywiad rodzinny obciążony występowaniem cukrzycy, nadciśnienia tętniczego oraz choroby wieńcowej u ojca (w 49 r.ż. postawiono u niego roz-poznanie cukrzycy typu 2, HbA 1c w chwili roz-poznania 8,60%) i cukrzycy u siostry dziewczynki (rozpoznanie cukrzycy typu 1. w 17 r.ż., bez ob-jawów kwasicy ketonowej, glikemie w przedziale 91–205 mg/dl).

Opisywana pacjentka pochodzi z ciąży III, po-rodu III, urodzona w 41 Hbd drogami natury w sta-nie ogólnym dobrym z masą urodzeniową 3000 g, długością ciała 50 cm. Rozwój psychoruchowy w okresie niemowlęcym był prawidłowy. Szczepiona według kalendarza szczepień.

W badaniu przedmiotowym nie wykazano istot-nych odchyleń od stanu prawidłowego. Parametry rozwoju fizycznego: masa ciała 25c, wzrost 10–25c, BMI 18,3 kg/m2 (3–10c). Pełne cechy pokwita-nia. W badaniach biochemicznych obserwowa-no okresową hiperglikemię (max. 178 mg/dl), bez cukromoczu, acetonurii, kwasicy metabolicznej,

76


77


podwyższony odsetek hemoglobiny glikowanej (6,51%), podwyższone stężenie cholesterolu LDL (116 mg/dl). Stężenie insuliny endogennej (10,85 uIU/ml) oraz C-peptydu prawidłowe (tab. I). Mar-kery reakcji autoimmunologicznej, tj. przeciwciała przeciwko fosfatazie tyrozynowej oraz dekarboksy-lazie kwasu glutaminowego ujemne (tab. II). W ba-daniach obrazowych w USG jamy brzusznej, poza hyperechogenicznym obszarem o wymiarach 12 x 13 mm w segmencie IV wątroby, który może odpo-wiadać ogniskowemu stłuszczeniu wątroby, bez od-chyleń. Wartości ciśnienia tętniczego w granicach normy dla wieku. W konsultacji okulistycznej bez zmian na dnie oka.

W leczeniu zastosowano dietę z ograniczeniem cukrów prostych, uzyskując poprawę wartości gli-kemii, przeprowadzono szkolenie dietetyczne oraz dotyczące obsługi glukometru. Po upływie mie-siąca pacjentka została ponownie przyjęta do Kli-niki celem powtórnej oceny klinicznej i pogłębie-nia diagnostyki. Przy przyjęciu bez dolegliwości. W samokontroli podwyższone wartości glikemii na czczo oraz po posiłku. W badaniu przedmiotowym bez istotnych odchyleń. W wykonanych badaniach kontrolnych wartość glikemii na czczo 136 mg/dl, glikemia po posiłku max. 175 mg/dl, odsetek HbA 1c 6,54%. Z uwagi na brak typowych cech klinicz-nych cukrzycy typu 1 oraz występowanie cukrzy-cy w rodzinie wysunięto podejrzenie cukrzycy typu

MODY 2. Pobrano materiał na badania genetyczne od rodziców pacjentki oraz jej siostry.

Badanie genetyczne wykonano w Pracowni Im-munopatologii i Genetyki Kliniki Pediatrii, Onko-logii, Hematologii i Diabetologii I Katedry Pedia-trii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Wykazało ono, że pacjentka, jej siostra i ojciec są heterozygo-tami dla mutacji GAA /del GAA w genie glukoki-nazy. Ta mutacja powoduje substytucję reszty ami-nokwasowej F na del GAA w pozycji 150 łańcucha peptydowego glukokinazy. Wynik potwierdził roz-poznanie cukrzycy MODY typu 2. U pacjentki za-stosowano w leczeniu pochodną sulfonylomoczni-ka z dobrym efektem. Rodowód rodziny pacjentki przedstawiono na rycinie 1.

Pacjent P.P.

Chłopiec 5-letni przyjęty do Kliniki celem dia-gnostyki zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Przed przyjęciem nastąpił epizod gorączki do 40°C z towarzyszącą glikozurią i ketonurią. Ambulato-ryjnie wykonane pomiary glikemii na glukometrze ojca wykazały stężenia glukozy max. 170 mg/dl. Wywiad rodzinny obciążony występowaniem cu-krzycy typu 2 u ojca, u którego chorobę rozpoznano w 18 r.ż. Przez około 20 lat ojciec chłopca leczony był doustnymi lekami hipoglikemizującymi, od 5 lat w leczeniu zastosowano insulinoterapię. Ponadto

Tabela I. Charakterystyka kliniczna prezentowanych pacjentów w momencie ujawnienia chorobyTable I. Clinical characteristic of the presented patients at the onset of the disease

Pacjent/Patient

Płeć/Sex

Wiek/Age

BMI [kg/m2]

Glikemia na czczo/Fasting glucose [mg/dl]

Insulina na czczo/ Fasting insulin

[µIU/ml] (N: 2,6–24,9)

Glikemia poposiłkowa/ Postprandial

glucose [mg/dl]

C-peptyd na czczo/ Fasting

C-peptide [ng/ml]

(N: 1,1–4,4 )

HbA1c [%]

(N: 4,8–5,9)

S.R. K 17 18,3 138 10,85 178 1,56 6,51

P.P. M 5 15,9 113 4,92 171 1,09 6,27

Tabela II. Miana przeciwciał u prezentowanych pacjentów oznaczone przy rozpoznaniuTable II. Auto antibodies value of the presented patients at the time of diagnosis

Pacjent\Patient Płeć/Sex Anty GAD [N: 0–10 IU/ml]

IA2 [N: 0–20 IU/ml]

S.R. K 1,2 6,2

P.P. M 0,2 1,0

78


79


u babci ze strony ojca cukrzyca typu 2. U matki chłopca rozpoznano toczeń rumieniowaty układo-wy i zespół antyfosfolipidowy.

Opisywany pacjent pochodzi z ciąży IV poro-du I, ciąża powikłana SLE, zespołem antyfosfoli-pidowym, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą cię-żarnych (G 1) u matki. Urodzony przedwcześnie w 36 Hbd z powodu odklejenia łożyska, z wagą uro-dzeniową 3550 g, długością 56 cm, oceniony w ska-li Apgar na 2-3-3 punkty. Rozwój psychoruchowy w okresie niemowlęcym prawidłowy. Szczepiony według kalendarza szczepień. W wywiadzie częste zakażenia dróg oddechowych.

Przy przyjęciu stan ogólny dobry, bez istotnych odchyleń w badaniu przedmiotowym. Parametry rozwoju fizycznego: masa ciała i wzrost odpowia-dają 75c, BMI 15,9 kg/m2 (50–75c). Pokwitanie I według skali Tannera. W czasie hospitalizacji go-rączka utrzymywała się przez dobę, bez cukro-moczu, ketonurię obserwowano przez dwie doby. W badaniach biochemicznych: podwyższone pa-rametry stanu zapalnego, nieprawidłowe warto-ści glikemii, max. do 171 mg/dl, podwyższony od-setek hemoglobiny glikowanej (6,3%), obniżone stężenie insuliny endogennej (4,92 uIU/ml, nor-ma: 6–27 uIU/ml, tab. I). Nie obserwowano za-burzeń elektrolitowych i kwasicy metabolicznej. Miano przeciwciał przeciwko fosfatazie tyrozy-ny i dekarboksylazie kwasu glutaminowego niskie (tab. II). Przeprowadzono szkolenie żywieniowe z udziałem rodziców, zalecono dietę z ogranicze-niem cukrów prostych, kontrolę w Poradni Diabe-tologicznej.

Przez kolejne trzy lata pacjent pozostawał pod opieką Przyklinicznej Poradni Diabetologicznej. W tym okresie obserwacji odsetek hemoglobiny glikowanej w przedziale: 6,08–6,76%, Pięć mie-sięcy po hospitalizacji w leczeniu stosowano ana-log insuliny ludzkiej o przedłużonym czasie dzia-łania – glarginę w dawce 2 j. s.c. rano. Po miesiącujej stosowania w samokontroli wartości glikemii w przedziale 102–134 mg/dl.

W wieku 8,5 lat chłopiec ponownie hospitalizo-wany w Klinice celem oceny wyrównania metabo-licznego. Z relacji matki bez niepokojących obja-wów, wartości glikemii zadowalające. W leczeniu tylko 3 j. glarginy s.c rano. Przy przyjęciu w stanie ogólnym dobrym. Parametry rozwoju fizycznego: masa ciała i wzrost odpowiadająca 75–90c. Pokwi-tanie I według skali Tannera W badaniu przedmio-towym z odchyleń: wada postawy. W badaniach biochemicznych: okresowo zwyżki glikemii popo-siłkowej, nieprawidłowa glikemia na czczo (tab. II), bez ketonurii i glikozurii, prawidłowy profil li-pidowy, odsetek HbA1c – 6,27%, stężenie C-pepty-du 1,09 ng/ml. Do leczenia przed posiłkami włączo-no analog insuliny szybko działającej.

Z uwagi na nieduże zapotrzebowanie dobowe na insulinę w ciągu cztery lat od rozpoznania (ok. 0,2 j./kg/dobę) oraz wywiad rodzinny obciążony wy-stępowaniem cukrzycy pobrano materiał na bada-nia genetyczne w kierunku cukrzycy MODY 2. Badanie genetyczne potwierdziło rozpoznanie cu-krzycy MODY 2 u chłopca oraz jego ojca. Rodo-wód rodziny pacjenta przedstawiono na rycinie 2.

Omówienie

W ostatnich latach obserwujemy duży wzrost zachorowań na cukrzycę. Dotyczy to nie tylko populacji osób dorosłych, ale również dzieci. Do

Ryc. 1. Rodowód rodziny pacjentki S.R.Fig. 1. Family lineage of patient S.R.

Ryc. 2. Rodowód rodziny pacjenta P.P.Fig. 2. Family lineage of patient P.P.

78


79


niedawna w populacji wieku rozwojowego rozpo-znawana była głównie cukrzyca typu 1. Wraz z roz-wojem cywilizacji, zmianą trybu życia, postępem w wielu dziedzinach nauki, w tym w genetyce, coraz częściej rozpoznajemy inne typy choroby: cukrzycę typu 2 spowodowaną występowaniem otyłości i in-sulino oporności, czy cukrzyce monogenowe. Sza-cuje się, że dziedziczone autosomalnie dominująco postacie choroby mogą stanowić aż do 10% wszyst-kich form cukrzycy u dzieci [7]. Rozpoznanie cukrzycy typu 1 nie sprawia z reguły trudności dia-gnostycznych. Gwałtowny początek, typowe obja-wy: wzmożone pragnienie, wielomocz, utrata masy ciała, hiperglikemia, glikozuria i acetonuria z na-stępowym rozwojem kwasicy ketonowej, pozwa-lają na szybką klasyfikację typu choroby i rozpo-częcie insulinoterapii. Kliniczny obraz cukrzyc monogenowych: MODY, cukrzycy noworodkowej czy zespołów cukrzyc monogenowych nie jest już taki jednoznaczny. Większość pacjentów chorują-cych na jedną z form cukrzyc monogenowych po-czątkowo błędnie klasyfikowana jest jako cukrzy-ca typu 1 lub 2. Podobnie było w przedstawianych przez nas rodzinach. Podejrzenie monogenowego podłoża choroby bardzo często wynika z jej niety-powego przebiegu. Występowanie pełnoobjawowej cukrzycy u dziecka do 6 miesiąca życia, powtarza-jące się w wielu pokoleniach przypadki cukrzycy, stosunkowo łagodnie przebiegająca hiperglikemia czy występowanie zmian strukturalnych w obrę-bie trzustki powinny kierować myślenie diagno-styczne w stronę uwarunkowanych genetycznie form cukrzycy [8]. Postawienie właściwego roz-poznania umożliwia często modyfikację terapii [4]. W opisywanych przez nas przypadkach w wyni-ku rozpoznania cukrzycy MODY 2 u dzieci doszło do weryfikacji rozpoznań u rodziców i rodzeństwa. W pierwszym przypadku u ojca pacjentki pier-wotnie rozpoznano cukrzycę typu 2 (rozpoznanie w czasie hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego), u siostry pacjentki postawiono roz-poznanie cukrzycy typu 1 i rozpoczęto leczenie in-suliną. W rodzinie chłopca u jego ojca i babci ze strony ojca rozpoznano cukrzycę typu 2. Postawie-nie właściwej diagnozy w opisywanych przez nas przypadkach dało możliwość wycofania się z insu-linoterapii. Osoby dorosłe skierowane zostały do specjalistycznych ośrodków internistycznych ce-lem ewentualnej zmiany terapii.

Rodzinne występowanie choroby wskazujące na dominujący sposób dziedziczenia jest bardzo

ważnym elementem diagnostycznym. Mutacje w obrębie genu glukokinazy odpowiedzialne są za stosunkowo łagodny przebieg choroby, występowa-nie hiperglikemii głównie na czczo i wolny rozwój powikłań naczyniowych. W wielu przypadkach wy-starczające jest jedynie leczenie dietetyczne. Roz-poznanie cukrzycy monogenowej pozwala na ob-jęcie specjalistyczną opieką wszystkich członków rodziny. Regularna kontrola glikemii (u zdrowych osób w rodzinie obciążonej występowaniem cu-krzycy monogenowej) pozwala na wczesne roz-poznanie, a następnie wdrożenie leczenia w celu zapewnienia właściwej kontroli metabolicznej i za-pobiegania rozwojowi przewlekłych powikłań choroby. W rodzinie obciążonej występowaniem mutacji wprowadzane jest również poradnictwo ge-netyczne.

Co roku publikowane są wytyczne organizacji ISPAD (International Society of Pediatric and Ado-lescent Diabetes) dotyczące diagnostyki i leczenia cukrzyc wieku rozwojowego, zarówno tych o pod-łożu autoimmunologicznym, jak i monogenowym [9, 10]. Warto wspomnieć, że w bieżącym roku ukazał się algorytm postępowania diagnostyczno – terapeutycznego w cukrzycach monogenowych u dzieci, opracowany przez zespół Kliniki Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii Uniwersyte-tu Medycznego w Łodzi. Zastosowanie zawartych w nim zaleceń ułatwi rozpoznawanie rzadkich form cukrzyc monogenowych u dzieci [7].

Podsumowanie

Nietypowy, łagodny przebieg kliniczny cu-krzycy u dzieci i młodzieży, rozpoznanie cukrzy-cy przed 6. miesiącem życia, długotrwające objawy bez rozwoju kwasicy ketonowej, małe zapotrzebo-wanie na insulinę, obciążony występowaniem cu-krzycy wywiad rodzinny powinny nasuwać podej-rzenie cukrzycy monogenowej.

Wczesne rozpoznanie cukrzycy monogenowej pozwala na objęcie specjalistyczną opieką wszyst-kich członków rodziny. Pozwala to na weryfikację rozpoznania, zmianę sposobu leczenia osób cho-rych oraz wnikliwą obserwację dotychczas zdro-wych członków rodziny.

Pragniemy gorąco podziękować zespołowi Kliniki Pe-diatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii oraz Pracow-ni Immunopatologii i Genetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi za współpracę.

80


81


[1] Małecki M., Młynarski W.: Monogenic diabetes: implications for therapy of rare types of disease. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2008:10, 607-616.

[2] Małecki M., Klupa T.: Rzadkie formy cukrzycy u dzieci i młodzieży. Przeg. Lek., 2006:3, 20-28.[3] Klatka M., Kołłątaj W., Szewczyk L.: Cukrzyca typu MODY u matki i jej dwojga dzieci skutecznie leczonych glimepirydem. Endokr.

Pediatr., 2007:6(3), 87-90.[4] Borowiec M., Fendler W., Antosik K. et al.: Optimization of monogenic diabetes screening programme – initial report on recruitment

efficacy of the TEAM project. Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metabol., 2010:16, 73-76.[5] Małecki M.: Cukrzyca MODY: różnorodność obrazu klinicznego uwarunkowana genetycznie a praktyka kliniczna. Pol. Arch. Med.

Wewn., 2001:105, 351-355.[6] Małecki M., Klupa T., Skupień J.: Poradnictwo genetyczne w cukrzycy typu MODY i w utrwalonej cukrzycy noworodków. Diabetol.

Prakt., 2005:6(6), 319-325.[7] Borowiec M., Zmysłowska A., Młynarski W.: Algorytm postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w cukrzycach monogeno-

wych u dzieci. Standardy Medyczne, 2010:7, 399-406 .[8] Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2010. Diabetol. Prakt., 2010:11, 33-38 [9] Borowiec M., Zmysłowska A., Młynarski W.: Wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia cukrzyc monogenowych u dzieci – reko-

mendacje ISPAD 2009 a praktyka kliniczna. Przeg. Ped, 2009:39(4), 252-250[10] Hattersley A., Bruining J., Shield J. et al.: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents. Pe-

diatr. Diabetes, 2009:10, 33-42.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

endokrynologia pediatryczna pediatric endocrinologyglukokinaza jest jednym z kluczowych enzymów...

Documents