inhibitory enzymów
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Enzymologia-11. Inhibitory enzymów. Klasyfikacja inhibitorów enzymatycznych. S – substrat R – cząsteczka o powinowactwie do miejsca innego niż centrum katalityczne I sp – analog stanu przejściowego. Klasyfikacja inhibitorów enzymatycznych. E + S’ [ES’]. [EI r ] E-I r. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Inhibitory enzymów
Enzymologia-11
Typ
Determinuje wiązanie
Grupa reaktywna chemicznie
Mechanizm
Zasada
Analog substratu S brak E + S’ ES’] Podobieństwo strukturalne
Grupa I – inhibitory silnie wiążące się Analog stanu przejściowego Analog multisubstratowy Analog stanu podstawowego
Stan przejściowy S1 + S2 S + R
brak brak brak
E + Isp [EIsp] E + S1-S2 [ES1-S2] E + S’-R [ES’-R]
Silne wiązanie w stanie przejściowym Kilka miejsc wiązania
S – substratR – cząsteczka o powinowactwie do miejsca innego niż centrum katalityczneIsp – analog stanu przejściowego
Klasyfikacja inhibitorów enzymatycznych
Typ
Determinuje wiązanie
Grupa reaktywna chemicznie
Mechanizm
Zasada
Grupa II – inhibitory wykorzystujące mechanizm działania enzymu Inhibitory „samobójcze” Inhibitory „dead-end”
S S
latentna brak
Enzym „tworzy” grupę reaktywną S’ nie posiada elementu strukturalnego niezbędnego dla przekształcenia w produkt
Grupa III – znaczniki powinowactwa Klasyczne z.p. „Wyciszone” z.p.
S S
jest brak
E + Srx [ESrx] E-S’ + x
Grupa reaktywna tworzy wiązanie kowalencyjne Grupa jest reaktywna tylko wobec niektórych enzymów
E + S’ [ES’]
[EIr] E-Ir
E + S’ [ES’] E-S’
E + Sx [ESx]
E-S’ + x
Klasyfikacja inhibitorów enzymatycznych
S – substrat Isp – analog stanu przejściowego
Ir – reaktywny intermediat S’ – pseudosubstrat
Srx – reaktywny znacznik powinowactwa Sx – wyciszony znacznik
powinowactwa
Analogi substratów
Najbardziej efektywne – analogi izosteryczne i izoelektronowe
NH H
-O O
N
S
H H
O O
H2N
N
S
H H
O O
HN
N S
Kwas p-aminobenzoesowy(PABA)
Sulfanilamid Sulfametoksazol
Afera z Sulfanilamidem w 1937 r. w USA: rewolucja w walce z chorobami zakaźnymi jeszcze
przed erą antybiotyków; w Polsce lek ten w początkach swego istnienia był
znany jako Prontosil album firmy Bayer; firma farmaceutyczna S.E. Massengil and Co. wpadła
na pomysł podania leku nie tylko w formie tabletek, jak
to robiono w Europie, ale także w postaci eliksiru;
MALINOWY SYROP DLA DZIECI Z
GLIKOLEM ETYLENOWYM!!
N
N N
NN
H
NH
O
O-
OO O-
OH
H2N
Kwas foliowy - koenzym i substrat enzymatyczny
N
N N
NN
CH3
NH
O
O-
OO O-
NH2
H2N
Metotreksat - inhibitor reduktazy folianowej lek przeciwnowotworowy
Analogi substratów
Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE)
ACE – peptydaza zawierająca jon Zn(II) w centrum aktywnymZałożenie:Inhibitor powinien być peptydem posiadającym w swojej strukturze C-końcową prolinę lub jej analog, związany peptydowo z analogiem alaniny zawierającym fragment struktury zdolny do kompleksowaniajonu Zn(II).
O O
N
O
N O-
OH
Zn(II)Zn(II)
H
N O-
O
PN
O
HO O
N O-
O
Zn(II)
HS
O
Zn(II)
N O-
O
N
O
OSH
H
Captopril, IC = 20 nM50 50IC = 3,0 nM
50Enalapril, IC = 1,2 nMIC = 6,0 nM50
HO OH
O
NH2
O
HOP
OH
O
NH2
O
OH
Kwas glutaminowy -fosfonowy analog kwasu glutaminowego
Związek jest inhibitorem syntetazy glutaminy, ale nie hamuje aktywnościdehydrogenazy kwasu glutaminowego
OH
NH2
O
O OH
NH2
O
Izoleucyna Furanomycyna
Związek jest inhibitoremsyntetazy t-RNA-Ile
Analogi substratów
Analogi stanu przejściowego reakcji hydrolizy wiązania peptydowego
His
His
__
H+
O
HOHO
HO
HR
HOH
OP PO
HOHO
O
H
HOH
OH
SS
R
RHOHO
O
H
HOH
OH
OP
S
OO-
Glu
GluO
PO
HOHO
OH
-OO
H
H
HO
HOHO
OH
HOO
HH
OP
OPO3
HOHO
OH
HOOH
OPO3
HOHO
OH
O
-O
Stan przejściowy
Mechanizm reakcji katalizowanej przez izomerazę fosfoglukozową
Inhibitory izomerazy fosfoglukozowej Analogi stanu przejściowego
Analogi stanu przejściowego
Analogi multisubstratowe
N-fosfonoacetylo-L-asparaginian jako analog multisubstratowy w reakcjikatalizowanej przez karbamoilotransferazę asparaginianową
OH
NH2
OH
+
E
2_
O
+O
B
H
OH
N
OH
N
OH
CH3
OPOH +
NuNu
BH
O
OH
HN
O
N
OH
CH3
OPOH +
2_
-O
+O
OH
HN
O
OOH
CH3N
POH
2_
BH
Nu
+O
BH
OH
N
O
Nu
H
OOH
CH3N
2_
POO+
Mechanizm inaktywacji aminotransferazy kwasu -aminomasłowego przez -acetyleno GABA
Inhibitory samobójcze
O-
O
N
H3N
2_
ON
OH
CH3
OPOH +
H +O
CO2
N
H3N
2_
N
OH
CH3
OPOH
H +O
H2O
O-
O
NH3+
H3N
2_
ON
OH
CH3
OPOH +
O H
H2O
H3NNH3
+
+
+ +
+
Mechanizm działania dekarboksylazy ornitynowej
Inhibitory samobójcze
CO2
O-
O
NH3+
H3N
2_
ON
OH
CH3
OPOH +
O H
H2O
+
+ +O
-
O
N
H3N
H
2_
OH +
F-
B
O+
O+
B
+F
-
F2HC
+O
N
OH
CH3
OPO
HCF F
N
H3N
2_
N
OH
CH3
OPOH
H +O
F
H
N
H3N
2_
N
OH
CH3
OPOH
H +OH
Mechanizm inaktywacji dekarboksylazy ornitynowej przez DFMO
Inhibitory samobójcze
NH3+
O
O-FF
F
N
O
O-FF
F
N
OHO3PO
H
2-
H +
HF
+H
2-
N
O
O-
N
OHO3PO
F
F
E-PLP B
H+
H+
H
B
N
O
O-
N
OHO3PO
F
F
2-
H +
H2OF-
+H
2-
N
O
O-
N
OHO3PO
F
B
H
H2OHF, H+
B
N
O
O-
N
OHO3PO
O
H +
H +
2-
Trifluoroalanina jako inhibitor samobójczy cystationazy
Inhibitory samobójcze
NN
R
OH
H
+ HXH
HN
N
R
HO X
NH
R
HO XHHX+
HN
H
R
O
N BOH
R
OHH
+ HOHN B
OH
R
HO O
H+
Inhibitory samobójcze
Zasada działania inhibitorów samobójczych enzymów proteolitycznych
-O
O
NH3+
NH2
O HB
-O
O
NH3+
NH3+
O
S H
-O
O
NH3+
O
HS
H2O
-O
O
NH3+
O-
ONH4
+
-O
O
NH3+
CH
O
N N+
_
HB
-O
O
NH3+
C
O
N NH2
HS
S
H2
-O
O
NH3+
C
ON2
Mechanizm reakcji katalizowanej przez glutaminazę
Mechanizm inaktywacji glutaminazy przez 6-diazo-5-okso-L-norleucynę
Inhibitory samobójcze
-O
O
NH3+
O-
O ATP ADP
-O
O
NH3+
O
O
PO32-
-O
O
NH3+
OPO3
-O NH2
NH3
2-
2-
-O
O
NH3+
NH2
O HOPO3
-OS
O
NH3+
NH
O CH3 ADPATP-O
S
O
NH3+
N
O CH3
PO3
2-
Mechanizm reakcji katalizowanej przez syntetazę glutaminy
Sulfoksimina metioniny jako samobójczy inhibitor syntetazy glutaminy
Inhibitory samobójcze
Mechanizm działania samobójczego inhibitora oksydazy aminowej
Inhibitory samobójcze
-O N OH
O
NH3+
O
H
H2O
H2N OH
-O O-
O
NH3+
O
glutaminaza
H2O NH3
O
dehydrogenazaaldehydowa
SH
S OH
kopryna
Inhibitory samobójcze
O
OH
N
N
O
O
H-S
S
H
O
OH
N
N
O
O
HO
CH2 THF
CH2 THF
O
OH
N
N
O
O
HH
S
BHB
S
H
O
OH
N
N
O
O
CH2
O
OH
N
N
O
O
CH3H
S
HB
Inhibitory typu „dead-end”
Mechanizm reakcji katalizowanej przez syntazę tymidylanową
O
OH
N
N
O
O
FH
-S
S
H
O
OH
N
N
O
O
FO
CH2 THF
CH2 THF
O
OH
N
N
O
O
FH
S
B
Hamowanie syntazy tymidylanowejprzez 5-fluorourydynę
Inhibitory typu „dead-end”
Znaczniki powinowactwa
-O
O
NH3+
NH2
O
-O N
O
NH3+
CH2Br
O
H H-O N
O
NH3+
C
O
O
OCH3
H
HH
O
NH2
O
NH3+
O
N-OO
Znaczniki powinowactwa – analogi glutaminy
O
O
Phe ProN P
O
OO
HH
O
O
Ala Ala Pro
O
N P
O
OO
HN
R1
P
O
OR2
FZnaczniki powinowactwa – inhibitory proteaz serynowych
Inhibitor chymotrypsyny
Inhibitor elastazy
Znaczniki powinowactwa
O
OH
HOHO
NH
O
O O
O
OH
HONH
O
OO
O
OH
HONH
O
Inhibitor lizozymu – znacznik powinowactwa
Znaczniki powinowactwa
H
HH
H H
HN
N N
O
O NH
NH2
OH
HO
O
S
SH
NN N
O
O NH
NH2HO
O
O
E-64 – wyciszony znacznik powinowactwa – inhibitor proteaz cysteinylowych
Znaczniki powinowactwa
Reakcja katalizowana przez transpeptydazę bakteryjną
Penicylina G jest inhibitorem enzymatycznym
Penicylina G jest silnym inhibitorem transpeptydazy. Związek ten wykazujepodobieństwo strukturalne zarówno do substratu, jak i stanu przejściowegoreakcji, a ponadto zawiera reaktywne ugrupowanie.