emulation d’essais cliniques a partir de donn ees

Emulation d’essais cliniquesa partir de donnees observationnelles: promesses et

enjeux methodologiques

Clemence Leyrat1,2

Camille Maringe1, Sara Benitez Majano1, Matthew Smith1, Aimilia Exarchakou1,Bernard Rachet1, Aurelien Belot1

1Cancer Survival Group, London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK2Department of Medical Statistics, London School of Hygiene and Tropical Medicine, UK

Projet finance par Cancer Research UK (grant number C7923/A18525)

Emulation d’essais cliniques GDR Stats & Sante — 11 octobre 2019 1 41

Structure

ContexteContexte cliniqueChallengesEssais emules

Objectifs

MethodesDonneesClonage et censurePoidsModele d’analyse

ResultatsEquilibreSurvie a un an

Discussion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte clinique

Cancer du poumon non a petites cellules (NSCLC):

I Cancer du poumon le plus courant (≈85%)

I Premiere cause de deces par cancer au RU

Chirurgie: traitement recommande pour les NSCLCdiagnostiques a un stade precoce

Age moyen des patients au diagnostic ≈73 ans. MAIS:

I probabilite d’etre traite par chirurgie decroit avec l’age1

I les patients ages sont souvent exclus des essais cliniques

⇒ Pas d’evidence disponible quant au benefice de lachirurgie sur la survie des patients ages atteints de NSCLC

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte clinique

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte clinique

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte clinique

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais randomises

Essais randomises (RCTs): gold-standard en ce qui concernel’inference causale

Pas toujours realisables:

I Problemes ethiques

I Difficulte pour planifier des essais pragmatiques

I Couts

Comment peut-on estimer l’effet de la chirurgie sur la surviedes patients ages atteints d’un cancer du poumon?

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais randomises

I Couts

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais randomises

I Couts

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais randomises

I Couts

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Donnees observationnelles

Etudes observationnelles: contiennent de larges quantites dedonnees disponibles pour etablir des liens de cause a effet

Challenge 1: confusion

Challenge 2: biais de temps-immortel

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Biais de temps immortel

Solutions potentielles:

I Modeles statistiques incluant le traitement comme variabledependantes du temps

I Landmark analysis

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Biais de temps immortel

Solutions potentielles:

I Modeles statistiques incluant le traitement comme variabledependantes du temps

I Landmark analysis

Ces deux approches reposent sur des hypotheses fortes en ter-mes de modelisation

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais emules

Framework propose pour l’emulation d’essais cliniques apartir de donnees observationnelles2

Implique la definition d’un essai cible (target trial), i.e.l’essai ideal que l’on souhaiterait conduire

Une analyse causale de donnees observationnelles peut ensuiteetre vue comme une tentative d’emulation de cet essai cible

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais emules

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais emules

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Essais emules

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Emulation & temps immortel

Dans les etudes observationnelles, le biais de temps immortelapparait lorsque T0 et l’initiation du traitement necoıncident pas

Dans notre etude: temps median entre le diagnostic (T0) et lachirurgie= 29 jours [0;49]

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Avantages

Cette methode presente de nombreux avantages:

I tient compte de la presence de facteurs de confusion

I resout le probleme du temps immortel

I permet l’estimation de n’importe quelle mesure d’interetayant une interpretation causale

I est extremement transparente

I offre des methodes d’evaluation de la validite interne

I facilement comprehensible par les cliniciens

Hypotheses

Comme pour toute methode d’inference causale (e.g. scores depropension), cette approche repose sur 4 hypotheses:

I 1. absence de facteurs de confusion non mesures(conditional exchangeability): toutes les variables associees a lasurvie et a la deviation du protocole (i.e. traitement) sontmesurees

I 2. positivite: pour chaque patient, la probabilite de devier duprotocole est non nulle a tout temps t de la grace period pourles patients encore a risque au temps t

Hypotheses

I 3. consistence: le critere de jugement observe pour chaqueindividu selon le traitement recu (chirurgie ou non) est identiquea ce qui aurait ete observe si le traitement avait ete attribue aupatient.

I 4. Correcte modelisation: les modeles utilises pour estimer lespoids de censure sont correctement specifies (formefonctionnelle pour les variables continues, interactions.. )

Hypotheses

I 3. consistence: le critere de jugement observe pour chaqueindividu selon le traitement recu (chirurgie ou non) est identiquea ce qui aurait ete observe si le traitement avait ete attribue aupatient.

I 4. Correcte modelisation: les modeles utilises pour estimer lespoids de censure sont correctement specifies (formefonctionnelle pour les variables continues, interactions.. )

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Objectifs

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Objectives

Objectif: estimer l’effet causal de la chirurgie dans les 6mois apres le diagnostic sur la survie a 1 an des patients agesatteints d’un cancer du poumon, a l’aide d’un essai emule

Objectifs methodologiques:

I Comparer les performances de plusieurs methodes statistiquespour l’estimation des poids de censure

I Proposer une methode pour evaluer l’equilibre des groupesapres ponderation

I Comparer les estimations de survie obtenues aux resultats d’uneapproche naıve et de la g-computation a l’aide de modelesparametriques flexibles

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Objectives

Objectif: estimer l’effet causal de la chirurgie dans les 6mois apres le diagnostic sur la survie a 1 an des patients agesatteints d’un cancer du poumon, a l’aide d’un essai emule

Objectifs methodologiques:

I Comparer les performances de plusieurs methodes statistiquespour l’estimation des poids de censure

I Proposer une methode pour evaluer l’equilibre des groupesapres ponderation

I Comparer les estimations de survie obtenues aux resultats d’uneapproche naıve et de la g-computation a l’aide de modelesparametriques flexibles

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Methodes

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Donnees

Donnees: England Cancer registry (+Hospital Episode Statistics)

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Question

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Criteres d’inclusion

Ces criteres assurent la validite de l’hypothese de positivite

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Traitement et outcome

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Estimande

Note: le HR n’a pas d’interpretation causale directe

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Resume

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Analyse

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Analyse

Comme dans un essai, pas de desequilibre des caracteristiquesa l’inclusion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Censure

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Ponderation

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Clonage et censure

Trial arm 6= observed treatment

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Clonage et censure

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Clonage et censure

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Poids de censure

Modele 1: modele de poids

Poids estimes a chaque temps d’evenement incluant: age, sexe,defavorisation, stade, indice de capacites fonctionnelles, comorbidites,presentation en urgence

Comparaison de plusieurs methodes pour l’estimation des poids:

I Modele de Cox a risques proportionnels

I Modele de Cox flexible (GAM): smooth functions (penalizedsplines) pour les variables continues3

I Survival forest: (Machine learning) ensemble de survival treespour l’estimation non parametrique de la fonction de survie 4

Chaque modele est estime par bras en utilisant les donneespartitionnees a chaque temps d’evenement

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Poids de censure

Modele 1: modele de poids

Poids estimes a chaque temps d’evenement incluant: age, sexe,defavorisation, stade, indice de capacites fonctionnelles, comorbidites,presentation en urgence

Comparaison de plusieurs methodes pour l’estimation des poids:

I Modele de Cox a risques proportionnels

I Modele de Cox flexible (GAM): smooth functions (penalizedsplines) pour les variables continues3

I Survival forest: (Machine learning) ensemble de survival treespour l’estimation non parametrique de la fonction de survie 4

Chaque modele est estime par bras en utilisant les donneespartitionnees a chaque temps d’evenement

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Modele d’analyse

Modele 2: modele d’analyse

Comparaison des courbes de survie

Sur le jeu de donnees initial:

I Approche naıve: Kaplan-Meier (non-pondere)

I G-computation a partir d’un ”flexible hazard regression model”(B-splines)4

Sur le jeu de donnees clone:I Kaplan-Meier non pondere

I Kaplan-Meier pondere (avec les 3 types de poids)

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Modele d’analyse

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Modele d’analyse

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Resultats

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Caracteristiques individuelles

Caracteristiques des groupes de traitement (traitement observe)

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Equilibre a 6 mois

Standardised difference at 6 months (%)

−70 −50 −30 −10 10 30 50 70

Deprivation

Perf status=0

Perf status=1

Perf status=2

Comorbidities=0

Comorbidities=1

Comorbidities=2●

UnweightedCoxGAMRF

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Equilibre au cours du temps

●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●

Age at diagnosis

Time from diagnosis (months)

●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●

0 3 6 9 12

40 ●

UnweightedWeighted (GAM)

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Equilibre au cours du temps

●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●

Age at diagnosis

●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●

●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●●

0 3 6 9 12

40 ●

UnweightedWeighted (GAM)

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Survie a un an

0 3 6 9 12

NaiveG−computationEmulation

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Survie a un an

0 3 6 9 12

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Survie a un an

0 3 6 9 12

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Impact du type de poids

0 3 6 9 12

NaiveE_naiveE_CoxE_GAM

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

0 3 6 9 12

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

0 3 6 9 12

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

0 3 6 9 12

No surgery

Surgery

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Estimations

Method n Difference in1 year Survival (%)

Naıve (unadjusted) 2309 22.4 [18.1;26.9]G-computation* 2309 13.7 [10.2;18.0]Emulation** 4618

Unweighted 17.4 [14.6; 20.1]IPCW-Cox weights 10.9 [7.9; 15.3]IPCW-GAM weights 10.4 -IPCW-SF weights 10.7 ?

*Normal-based bootstrap confidence interval.

La difference de RMST est une autre mesure utile dans cecontexte

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Conclusions et perspectives

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Illustration de l’application d’un essai emule pour etablirl’effet causal de la chirurgie chez les patients ages

Resultats similaires attendus avec l’utilisation de lag-computation (traitement dependant du temps) mais:

I Cette approache rend le design et l’analyse plustransparents

I L’equilibre des groupes peut etre etudie au cours du tempsa l’aide de methodes graphiques

Equilibre des covariables meilleurs avec un modele flexible despoids ou une survival forest (inference?)

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

Futures recherches:

I Developpement de modeles ponderes flexibles

I Estimation de la variance des differentes mesures d’interet,tenant compte de l’incertitude dans l’estimation des poids et del’inflation de l’effectif (deces precoces)

I Etude des performances des survival forests dans ce contexte

I Covariate-balancing propensity score?

Contexte

Contexteclinique

Challenges

Essais emules

Objectifs

Methodes

Donnees

Clonage etcensure

Modeled’analyse

Resultats

Equilibre

Survie a un an

Discussion

References

1 Belot A et al. Association between age, deprivation and specific comorbidconditions and the receipt of major surgery in patients with non-small cell lungcancer in England: A population-based study. Epub ahead of print: 2018.doi:10.1136/ thoraxjnl-2017-211395

2 Hernan M and Robins J. Using Big Data to Emulate a Target Trial When aRandomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol. 2016 Apr 15; 183(8):758-764.

3 Wood S. Generalized Additive Models: An Introduction with R, SecondEdition. Chapman & Hall/CRC Texts in Statistical Science.

4 Charvat H et al. A multilevel excess hazard model to estimate net survival onhierarchical data allowing for non-linear and non-proportional effects ofcovariates. Stat Med 2016. doi: 10.1002/sim.6881

emulation d’essais cliniques a partir de donn ees

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