TRABAJOSORIGINALES

EMPLEO DE ERITROPOYETINA RECOMBINANTE HUMANAEN LA ANEMIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL CRONICA

Dres. Liliana Bisigniano, Pablo Rendo*, Azucena Díaz, Marina Costa, Marta Rubinstein, JulioSánchez Avalos**, Amalia Turconi

RESUMENLa anemia progresiva es una complicación frecuente de la in-suficiencia renal crónica (IRG) y reconoce como causa ma-yor, la deficiencia relativa de eritropoyetina (Epo). Muchasevidencias clínicas avalan la utilidad terapéutica de laeritropoyetina recombinante humana (rHuEpo) en este tipo deanemia. El objetivo del protocolo fue demostrar la eficacia yseguridad de la administración a largo plazo de la rHuEpo enlos niños, para corregir su anemia. Treinta y cuatro niños por-tadores de IRC fueron tratados con rHuEpo bajo protocoloprospectivo. Dieciocho de ellos estaban sometidos a hemo-diálisis crónica (HDC), nueve a diálisis peritoneal continuaambulatoria (DPCA) y siete se encontraban en etapa predia-lítica (EPD). El 97,3% de los pacientes analizados respondie-ron adecuadamente, superando la hemoglobina blanco (10g.%) preestablecida. Un solo paciente,en quien la biopsia demédula ósea mostró fibrosis severa (mielofibrosis) tuvo res-puesta parcial. Las dosis medias requeridas en el grupo HDCfueron mayores que en los grupos DPCA y PD. Se observa-ron algunos efectos adversos similares a los previamentedescriptos en adultos y niños. La exacerbación de la hiper-tensión arterial fue el más frecuente. En ningún caso debiósuspenderse la administración de rHuEpo. Conclusión: larHuEpo es efectiva y segura para corregir la anemia asocia-da a la IRC en los niños, evitando con su empleo las transfu-siones sanguíneas repetidas.

Palabras claves: Insuficiencia Renal Crónica; Anemia; Eritro-poyetina. .

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INTRODUCCION

La anemia es una manifestación clínica promi-nente de la IRC en Pediatría' y también lo es en lapoblación adulta, ya que el 25% de los pacientes

Servicio de NefrologíaHospital de Pediatría Juan P. Garrahan.Médico Hematólogo.. Servicio de Hematología - Hospital Escuela José de san MartínRecibido: 215/94 - Aceptado: 15/5/94Correspondencia: Dra. Amalia Turconi

Servicio de Nefrología -Hospital de Pediatría Juan P. GarrahanCombate de los Pozos 1881 (1245), Buenos Aires

190 Medicina Infantil Vol. I N° 4 Junio 1994

ABSTRACT

Progresive anemia is a common complication of chronic re-nal fai/ure (CRF). A relative deficiency of erythropoietin (epo)has been implicated as its major cause. There are severalreports concerninig thetherapeutic role of human recombinanterithropoietin (rHuEpo) in this disorder. The objetive of ourprotocol was to determine the efficacy and safety of the log-term administration of rHuEpo in chi/dren with CRFweretreated with chronic hemodialysis (CHO), nine with continuousperitoneal ambulatory dialysis (CPAO) and seven were in thepredialytic phase. Ninety sever percent of our patient has afavorable response, reaching higher values of hemoglobin thanthe previously defined target value (10 g/dI). One patient withbiopsy-proven myelofibrosis had a partial response. Meandose of rHuEpo has higher in the CHO than the resto Somepreviously described adverse effects, such as increment ofblood pressure were seen. In no case rHuEpo has been with-drawn because of toxicity. We conclude that rHuEpo is effec-tive and safe when used to treat anemia associated whit CRFin chi/dren. The use of this drug may decrease the number oftransfusions in these patients.

Key Words: Chronic renal fai/ure, Anemia, Erythropoietin.

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hemodializados requieren transfusiones periódicaspara mantener una calidad de vida aceptable2. Da-tos del registro pediátrico de la Asociación Europeade Diálisis y Trasplante (EDTA) muestran que losniños bajo HDC necesitan más transfusiones desangre que los adultos y que la corrección de laanemia, juega un rol importante en su rehabilita-ción3.

Esta anemia de tipo hipoproliferativo,normocíti-ca y normocrónica,reconocecomocausaprincipal,la deficiencia relativa de Ep04.5.Han sido señaladoscomofactoresagravantes,lasobrevidaacortadadel

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glóbulo roj06, la deficiencia de hierro, ácido fólico yvitamina B127,8,las pérdidas por atrapamiento en losfiltros de diálisis, la hemólisis por formaldehído o poranticuerpos contra el antígeno N de la membranadel eritrocit09, la osteítis fibrosa asociada al hiper-paratiroidismo'O,etc. El tratamiento se sustentó has-ta hace pocos años en la prevención y correcciónde las causas agravantes, en las transfusiones y ensu tratamiento específico: el transplante renal exi-tos011, posibilidad muchas veces impedida por lasensibilización que ocurre en los pacientes, aantígenos de histocompatibilidad, como consecuen-cia de transfusiones reiteradas. Estas transfusio-nes implican además,riesgo de transmisión de en-fermedades virales (hepatitis B, C, HIV, etc.) y desobrecarga tisular de hierr012. El uso de andrógenoscomo estimulantes eritropoyéticos en niños prepu-berales con IRC, está limitado por la potencial ace-leración de la maduración ósea. El advenimientode las técnicas de ADN recombinante permitió laproducción de rHuEpo en cantidades suficientespara el uso clínic013,14,15.Desde entonces, este fac-tor de crecimiento hematopoyético, ha sido utiliza-do en el tratamiento de la anemia de la IRC16,17.

Nosotros realizamos un ensayo terapéutico conrHuEpo, en niños con anemia asociada a IRC, paraevaluar la respuesta hematimétrica y la seguridaddel tratamiento luego de un año de seguimiento.

MATERIAL Y METODOSEl estudio fue prospectivo iniciándose en marzo

de 1991 y concluyendo en diciembre de 1992.Los padres de todos los pacientes expresaron su

consentimiento por escrito para la realización deltratamiento

Los criterios de inclusión en el estudio fueron :1) hematocrito (Hto) menor de 24% y hemoglobina(Hb) menor de 8 g/di; 2) buen funcionamiento de lafístula, sin antecedentes de obstrucctones previas,en el grupo HDC; 3) ausencia de otras causas agre-gadas de anemia; 4) ausencia de infecciones acti-vas o enfermedades neoplásicas

Se incorporaron 34 pacientes en 3 grupos :- Grupo HDC: 9 varones y 9 mujeres con una

edad promedio de 12.4 años (r: 7-17). El tiempopromedio de permanencia en HDC previo al iniciode rHuEpo fue de 21.2 meses (r: 1-48). Todos cum-plían 12 horas semanales de hemodiálisis, utilizan-do filtros de Cuphrofan de superficie variable segúnel peso de los niños.

- Grupo DPCA: 6 varones y 3 mujeres con unaedad promedio de 4.66 años (r: 0.58 - 18). El régi-men dialítico fue de cuatro intercambios diarios desolución Baxter para DPCA instilando volumen de50 ml/kg intraperitoneal, por baño. El tiempo prome-dio de tratamiento dialítico previo a la administra-ción de rHuEpo fue de 9.5 meses (r: 1-18).

- Grupo EPD: 3 varones y 4 mujeres bajo trata-

miento conservador. La edad promedio fue de 7.25años (r: 0.16 - 15).

Todos los niños del grupo HDC recibían previoal tratamiento transfusiones periódicas de glóbulosrojos sedimentados con un promedio de 10 ml/kg/mes. En el grupo DPCA las transfusiones fueronesporádicas en 5 pacientes y ningún paciente delgrupo EPD había sido transfundido previamente.

Se realizaron Hto, Hb, recuento de plaquetas yde reticulocitos quincenales; ferremia, transferrinay ferritina en forma mensual. El resultado del re-cuento de reticulocitos se expresó como índice deproducción reticulocitaria (IPR). IPR: porcentaje dereticulocitos x Hto hallado / Hto teórico x tiempo demaduración. El tiempo de maduración es 1: Hto45%; 1.5: Hto 35% ; 2: Hto 25%; 2.5: Hto 15%. Losresultados intermedios se obtuvieron por interpola-ción. Las determinaciones de urea, creatinina,ionograma, proteinograma, fósforo, calcio y hepa-tograma se realizaron al inicio del protocolo y lue-go en forma mensual. Se investigaron anticuerposanti-Epo en el noveno mes de tratamiento por elmétodo de Hunter & Greenwood modificado. En elgrupo HDC, en cada sesión de hemodiálisis, se rea-lizaron los controles habituales de presión arterial,frecuencia cardíaca y temperatura axilar así comotambién antes y después de la administración derHuEpo. En los grupos DPCA y EPD los controlesfueron realizados en el momento de las consultasen el hospital y por los padres de los niños, entre-nados a tal efecto, en sus domicilios. Se confeccio-nó una planilla de controles y efectos adversos quese completó durante los dos primeros meses enforma semanal y luego quincenal. Se registrarontambién las transfusiones consignando la cantidady el motivo de las mismas.

rHuEpo : se utilizó HEMAX (BioSIDUS S.A.) via-les de 4.000 U y 2.000 U, liofilizado para reconsti-tuir, en solvente de 2ml.

Esquema terapéutico : todos los pacientes ini-ciaron tratamiento con rHuEpo 25 U/kg./ dosis tresveces por semana durante los dos primeros meses.El grupo HDC la recibió por vía endovenosa al fi-nalizar la sesión de hemodiálisis y los grupos DPCAy EPD la recibieron por vía subcutánea. Pasadoeste tiempo, los que no alcanzaron los niveles deHb deseada (Hb blanco) que se fijó en 10g/dl, reci-bieron dosis crecientes en 25 U/kg 3 veces por se-mana (cada 4 semanas) hasta alcanzar la respuestaadecuada. Una vez logrado este objetivo se pasóa un esquema tentativo de mantenimiento de 40 U/kg/dosis, vía subcutánea 1 vez por semana, dosisque se modificó, según la respuesta de cada pa-ciente, para mantener valores de Hb entre 10 Y 12g/dI. Se consideraron resistentes a aquellos pacien-tes que no respondieron a la administración de 200U/kg/dosis tri-semanal.

Los pacientes cuyos valores iniciales de ferritina

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AnemiadelaIRC 191

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fueron de 50 a 150 ng/dl , recibieron sulfato ferrosopor vía oral (60 mg/día). Los que durante el trata-miento disminuyeron la ferritina a valores menoresde 50 ng/dl recibieron 160 mg de sulfato ferroso/díapor vía oral. Todos los pacientes recibieron 5 mg/día de ácido fólico por vía oral.

Análisis estadístico:El efecto tiempo en todas las variables analiza-

das, fue probado con un análisis de variancia a uncriterio, para mediciones repetidas mediante el pro-cedimiento de MGLH de SYSTAT18.Los niveles designificación fueron corregidos según GREEN-HOUSE y GEISSER19.Los valores declarados sig-nificativamente extremos fueron apartados y no seincluyeron en los promedios.

RESULTADOS

- Grupo HDC: El seguimiento promedio fue de369 días (r: 180-523). Se analizaron 17 de los 18pacientes ya que 1 paciente fue transplantado almes de haber iniciado el tratamiento. Cuatro pacien-tes no cumplieron 12 meses de seguimiento, unofalleció a los 6 meses y tres fueron transplantadosentre los 9 y los 10 meses. Los valores medios deHto, Hb e IPR de los pacientes al inicio y a los 3,6, 9 Y 12 meses de tratamiento se muestran en laTabla 1. Durante los 2 primeros meses los aumen-tos de los índices hematimétricos no fueron signifi-cativos. A partir del tercer mes de tratamiento, elaumento de la Hb, Hto e IPR fue progresivo y sig-

VARIACIONES HEMATOLOGICAS EN EL TRATAMIENTOCON RHUEPO DEL GRUPO HDC

BASAL 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES

n= 17

Hb g/dI 6,5Hto % 18,3IPR 0,32

177,5

21,90,63

179,2

28,40,88

15 139.6 10.6*

29,4 30.9*0,99 1.26*

Valores Medios *p < 0.05

Tabla 1

nificativo (p < 0.05). La dosis media necesaria parallegar a la Hb blanco en los pacientes de este gru-po fue de 101.5 + 37.7 U/kg/dosis (r: 50 - 200) tresveces por semana y el tiempo medio transcurridofue de 223.3 días (r: 175 - 375). Entre el sexto ynoveno mes se observó menor respuesta eritropo-yética por baja dosis de mantenimiento previamen-te planeada. Su corrección permitió mantener lue-go la Hb entre 10 Y 12 g/di hasta concluir el proto-colo. La dosis promedio de mantenimiento fue de67.5 + 19.1 U/kg/semana (r: 40 - 80) por vía sub-cutánea. Un solo paciente llegó a la dosis máximasin conseguir la respuesta (resistente). En este en-fermo se realizó una punción y biopsia de médulaósea que mostró extensa fibrosis medular (mielofi-

192 MedicinaInfantil Vol. I N° 4 Junio 1994

brosis). Hubo una correlación directa entre las do-sis necesarias de rHuEpo para alcanzar la Hb blan-co y los niveles basa les de fosfatasa alcalina. Losvalores de ferritina disminuyeron a lo largo del es-tudio; 9 niños tuvieron valores menores de 50 ng/di . El recuento de plaquetas no varió durante todo

el ensayo. Sólo se observó aumento significativo decalcio y fósforo (Tabla 2). El requerimiento transfu-sional disminuyó de 9.2 U/paciente/año a 3.5 U/paciente/año; cabe señalar que a partir del cuartomes de tratamiento los pacientes no requirieron mástransfusiones. Ningún paciente desarrolló anticuer-pos anti-rHuEpo.

Efectos adversos: los controles pre y post-diálisisy pre y post-administración de rHuEpo no mostra-ron modificaciones en la temperatura, frecuenciacardíaca y tensión arterial. Se observó aumentopaulatino de la tensión arterial en el 35% de lospacientes previamente hipertensos que pudo con-trolarse aumentando o modificando la medicaciónanti-hipertensiva. El 35% de los niños manifestarondolores musculares en la 1ra. semana de.adminis-tración que, desaparecieron posteriormente. No seobservó trombosis de los accesos vasculares, Unpaciente tuvo convulsiones que se relacionaron conel abandono de la medicación anti-convulsivanteque recibía por epilepsia. No fue necesario modifi-car la dosis de heparina utilizada en diálisis a nin-gún paciente (Tabla 3).

- Grupo DPCA: se analizaron 7 pacientes quecumplieron 12 meses de tratamiento. Los valores

EFECTOS ADVERSOS DEL GRUPO HDC

Prog.dela HTA Convulsiones

Obstr. dela Fístula

DoloresMusculares

6/17 (35%) 1/17(5.8%) 0/17 (0%) 6/16 (35%)

Tabla 3

LABORATORIO GENERAL DEL GRUPO HDC

BASAL 3 MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES

n= 17 17 17 15 13Calcio

mg/dl 9 9,7 9,4 10,2 10*Fósforo

mg/dl 5,2 6,3 6 7,5 7.8*Potasio

mEq/l 5,4 5,6 5,6 5,3 5.7 **Creatinina

mg/dl 8,6 9,1 7,2 8,8 8.6 **Plaquetas

xmm3 204000 208000 237000 243000 212000**Ferritina

n% 476 578 439 288 231*

Valores Medios *p<0.05; **: NS

Tabla 2

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medios de Hto, Hb e IPR durante el desarrollo delensayo se muestran en la Tabla 4. Se alcanzó rá-pidamente la Hb blanco luego del segundo mes alaumentar la dosis. La dosis media requerida paraalcanzarla fue de 56.2 + 18.7 U/ kg/dosis (r: 25 -75) 3 veces por semana y el tiempo medio trans-currido de 99.4 días (r: 14 - 251). También en estegrupo se observó una depresión dellPR en el sex-to mes debida a la baja dosis de mantenimientoplaneada, la que debió modificarse. La dosis me-dia de mantenimiento fue de 53.3 + 12.9 U/kg/se-mana (r: 40 - 80). El laboratorio general no mostrócambios significativos, tampoco lo hizo la ferritina(Tabla 5). Tres de ocho niños evaluados (37.5%),exacerbaron su hipertensión arterial, uno (12.5%)presentó dolores musculares iniciales y ningunotuvo convulsiones.

VARIACIONES HEMATOLOGICAS EN EL TRATAMIENTOCON RHUEPO DEL GRUPO DPCA

BASAL 3MESES 6 MESES 9 MESES 12 MESES

n= 9HbGr% 6,7Hto % 20,7IPR 0,32

710,6*32,2*

1,07*

711,2*32,2*1,03*

711.3*35.9*

1.36*

79,9*

28,4*0,74*

Valores Medios *p < 0.05

Tabla 4

- Grupo EPD: cumplió 12 meses un solo pacien-te; dos pasaron a DPCA en el día 53 y 99; dos aHDC en el día 123 y 198 respectivamente; un pa-ciente fue transplantado y uno se perdió de segui-miento. A los 113 días de iniciada la rHuEpo ha-bían alcanzado la Hb blanco 3 pacientes. Requirie-ron dosis de 50 U/kg. trisemanal para lograrlo y elúnico paciente que completó 1 año de tratamientonecesitó 40 U/kg/dosis bi-semanal para manteni-miento.

LABORA TORJO GENERAL DEL GRUPO DPCA

BASAL 12 MESES

Calcio mgldlFósforo mgldlCreatinina mgldlPotasio mEq/1Plaquetas xmmJFerretina n/di

9,75,14,15,5

381000210

10.2 *5.2 *3.9 *4.9 *

339000 *131*

*: NS

Tabla 5

DISCUSIONNuestros resultados muestran que la rHuEpo

mejora o corrige la anemia de los niños con IRCevitando las transfusiones sanguíneas. La dosis derHuEpo necesaria para alcanzar la Hb blanco en el

grupo HDC fue mayor que la requerida en adultos21aunque similar a la señalada por algunos autorescomo Ridgen y mayor que la señalada por otrospara pacientes pediátricos22.23.24.En el grupo DPCAtanto la dosis inicial como la de mantenimiento fue-

ron menores que la publicada por Salusky paraniños con IRC en diálisis peritoneal continua cícli-ca25. El tiempo transcurrido para alcanzar la Hbblanco fue mayor, hecho que se explica por la bajadosis inicial indicada .La correccion de ésta luegode dos meses de comenzado el tratamiento tuvo

respuesta positiva. Otros autores aumentan la do-sis cada 15 días si la elevación de la Hb no es la

esperada, estrategia que demu.estra mejor las dife-rencias de requerimientos de la rHuEpo en la po-blación pediátrica con respecto a los pacientes adul-tos, teniendo siempre en cuenta que dosis progre-sivas podrían evitar la aparición de hipertensiónarterial o la exacerbación abrupta de la misma.

La dosis media requerida en los pacientes delgrupo DPCA para alcanzar la Hb blanco fue sensi-blemente menor que la del grupo HDC: 56.2 + 18.7(r: 25 - 75) vs. 101.5 + 37.7 ( r: 50 - 200) U/kg/do-sis trisemanal . En este grupo no hubo pacientescuyos valores de fosfatasa alcalina sérica supera-ran 1.000 UI/I ; por otro lado, la DPCA obvia lascausas agravantes de la anemia vinculadas a la he-modiálisis y la vía de administración inicial para estegrupo fue subcutánea. Estas razones podrían ex-plicar la menor necesidad de rHuEpo para alcanzarrespuesta. Las dosis de mantenimiento para ambosgrupos fueron similares: 67.5 :t 19.1 (r: 40 - 80) vs.53.3 :t 12.9 (r: 40 - 80) U/kg/semana para sostenerla Hb entre 10 y 12 g/dI.

En el grupo HDC el requerimiento de rHuEpo secorrelacionó directamente con los niveles defosfatasa alcalina sérica. El aumento de la fosfatasa

alcalina indica mayor actividad de la parathormona,que a su vez interfiere la respuesta a la rHuEpo.Numerosos mecanismos han sido propuestos paraexplicar esta acción de la parathormona : 1) fibrosismedular; 2) inhibición de progenitores eritroides; 3)inhibición de la síntesis de Epo a nivel renal y ex-tra-renal; 4) alteración extra-intra celular del calcioy fósforo; 5) liberación de citoquinas por osteoclas-tos; 6) disminución de la respuesta de los progeni-tores eritroides a la Epo exógena. En el único pa-ciente que no alcanzó la Hb blanco a dosis máxi-ma de rHuEpo, se confirmó por biopsia de médulaósea mielofibrosis extensa. Distintos autores seña-

lan que la mielofibrosis es la principal causa de re-sistencia al tratamient026.27.28.

Ningún paciente previamente normotenso desa-rrolló hipertensión arterial a diferencia de los hallaz-gos de otros autores24; el 35% de los niños de losgrupos HDC y DPCA exacerbaron su hipertensiónarterial, hecho que pudo controlarse aumentando omodificando el tratamiento anti-hipertensivo.

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Anemia de la I R e 193

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Un paciente que tenía antecedentes de epilep-sia y había abandonado la medicación específica,presentó convulsiones no estando hipertenso en elmomento del episodio. Este mismo niño falleció ensu domicilio por causa desconocida; cabe señalarque cumplía irregularmente el régimen de hemodiá-lisis y tenía antecedentes de descompensacionesseveras hidroelectrolíticas por este motivo.

No hubo complicaciones trombóticas, arterialeso venosas ni obstrucción de los accesos vascularesatribuídos a aumentos bruscos y significativos delHto. Tampoco fue necesario aumentar la dosis deheparina durante las sesiones de hemodiálisis, he-cho relatado por otros autores24.

En el grupo HOC se observó aumento significa-tivo del calcio y del fósforo plasmáticos hecho quepodría estar relacionado con la relatada disminu-ción del clearance de fósforo del dializador en los

pacientes tratados con rHuEpo.Los niveles de ferritina descendieron significati-

vamente en el grupo HOC debiendo indicarsesulfato ferroso y no se modificaron con significaciónen el grupo OPCA que ya lo recibía desde el iniciodel tratamiento por tener niveles de ferritina no su-periores a 150 ng/dl.

En el grupo EPO 1 de 7 pacientes concretó unaño de tratamiento; la respuesta de los que fuerontratados con rHuEpo durante 3 meses, fue adecua-da y similar a la de los pacientes del grupo OPCA.

Concluimos:

- La rHuEpo es útil para el tratamiento de la ane-mia de la IRC, no produciendo efectos adversospeligrosos ya que el aumento de la tensión ar-terial pudo controlarse, los cambios significativosdel calcio en el grupo HOC no tuvieron implican-cias clínicas y los aumentos del fósforo plasmá-tico se corrigieron indicando mayor dosis dequelantes.

2 - Es necesario el manejo adecuado del hiperpa-ratiroidismo secundario.

3 - Es necesario el control del estado metabólico delhierro.

AGRADECIMIENTOSLos autores quieren agradecer a la Lic. Laura

Marangunich por los estudios estadísticos y a la Lic. Su-sana Puértolas por la realización del manuscrito.

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