URL: http://www.uni-jena.de/Forschungsmeldungen/FM180824_UKJ_brainfire.pdf

Why brain is on fire

Ein deutsch-spanisches Wissenschaftlerteam um den JenaerNeurologen Christian Geis konnte wesentliche molekulareMechanismen der Autoimmun-Hirnentzündung durch Antikörper gegenden AMPA-Rezeptor, einen Rezeptor für Neurotransmitter im zentralenNervensystem, aufklären.

Foto: Uta von der Gönna /UKJ

Prof. Dr. Christian Geis und Dr. Holger Haselmann (r.) vom Uniklinikum Jena konnten mit einemdeutsch-spanischen Wissenschaftlerteam die Mechanismen derAMPA-Rezeptor-Autoimmunenzephalitis aufklären.

Unter dem Titel "Feuer im Kopf" erschienen die Autobiografie der kanadischen JournalistinSusannah Cahalan und der darauf basierende Film in Deutschland, im Original "Brain on fire". Die

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Kritiker fanden den Film nicht überragend, aber er rückte eine erst seit einem guten Jahrzehntbekannte Krankheit in das Licht der Öffentlichkeit: eine seltene, autoimmun-bedingteGehirnentzündung. Ausgelöst durch bestimmte Tumore oder Virusinfektionen, werden Antikörpergegen Neurotransmitter-Rezeptoren im zentralen Nervensystem produziert. In Susannah CahalansFall gegen den NDMA-Rezeptor, was zu Verwirrtheit, Psychosen, Koma und Atemstörungen führt.Inzwischen kennt die Neurologie eine ganze Reihe verschiedener Unterformen dieserautoimmunen Gehirnentzündungen, bei denen das Immunsystem einen Rezeptor auf Nervenzellenattackiert.

Eine Forschergruppe aus Jena, Barcelona, Würzburg, und Leipzig konnte jetzt die Mechanismender Autoimmunerkrankung aufklären, bei der der AMPA-Rezeptor zur Zielscheibe wird. Er zählt wieder NDMA-Rezeptor zu den Glutamatrezeptoren und steuert die Übertragung von Nervenimpulsenim Gehirn, ist also unerlässlich für Lern- und Gedächtnisprozesse. "Die betroffenen Patientenleiden an Krampfanfällen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen und Wesensveränderung", beschreibtProf. Dr. Christian Geis, Neurologe am Universitätsklinikum Jena und Seniorautor der Arbeit, dieSymptome der Erkrankung.

Aus Patientenproben gewonnene Antikörper eingesetzt

Für ihre Untersuchungen setzten die Forschenden aus Patientenproben gewonnene Antikörperein, die hochspezifisch gegen eine Untereinheit des AMPA-Rezeptors gerichtet sind, die besondersfür die elektrischen Eigenschaften des Rezeptors von Bedeutung ist. Rezeptoren mit dieserUntereinheit sind vor allem in der Synapse, der Kontaktstelle zweier Nervenzellen, verbaut und fürdie schnelle Impulsweiterleitung zwischen den Nervenzellen unabdingbar.

Antikörper lösen Rezeptorumbau und nachfolgend Gedächtnisprobleme aus

Zunächst studierte das Wissenschaftsteam Nervenzellen in der Zellkultur. "Wir konnten Schritt fürSchritt nachweisen, wie die Antikörper den Rückzug der AMPA-Rezeptoren mit dieser Untereinheitin die Zelle auslösen und eine Kette von Kompensationsmechanismen in Gang bringen, in derenFolge AMPA-Rezeptoren ohne die Untereinheit die Erregungsweiterleitung in der Synapseübernehmen", so der Biologe Dr. Holger Haselmann. "Mit fatalen Folgen für die Funktion undErregbarkeit der Synapse." Im nächsten Schritt induzierten die Forscher die Krankheit imTiermodell und untersuchten die Nervenzellen im Gehirn von Mäusen, denen der Antikörperverabreicht wurde. Hier zeigten sich die gleichen Umorganisationsprozesse der AMPA-Rezeptorenwie in der Zellkultur.

Im Tiermodell wurden dann auch die Folgen dieser Umorganisation deutlich. Holger Haselmann:"In den erkrankten Mäusen war die Fähigkeit der Synapsen, sich an Aktivitätsanforderungenanzupassen, im Vergleich zu gesunden Mäusen verringert." Diese als synaptische Plastizitätbezeichnete Eigenschaft ist eine Voraussetzung für Vernetzungsprozesse im Gehirn. InVerhaltenstests schließlich offenbarten die Tiere mit der Krankheit Einschränkungen bei kognitivenund Gedächtnisleistungen. Zum Vergleich: Patienten mit AMPA-Rezeptor-Autoimmunenzephalitisleiden unter Verwirrtheit und Problemen mit dem Kurzzeitgedächtnis.

Pathophysiologie einer seltenen Autoimmunerkrankung aufgeklärt

Die Wissenschaftler sind in den von der Deutschen Forschungsgemeinschaft gefördertenSonderforschungsbereich ReceptorLight in Jena und Würzburg eingebunden, der die Funktion vonRezeptoren mittels High-End-Mikroskopie untersucht. So gelingt es mit höchstauflösender

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Fluoreszenzmikroskopie, die AMPA-Rezeptoren im Bereich der Synapse mit einer Auflösung von40 Nanometern darzustellen. "Diese hochmodernen Bildgebungstechniken erlauben es, klinischrelevante Fragen auf der Ebene der Moleküle zu bearbeiten und zu beantworten", betont ChristianGeis. "Hier konnten wir die zugrunde liegende Pathophysiologie einer seltenenAutoimmunerkrankung aufklären."

Damit können die Wissenschaftler zu einer schnelleren Diagnose derAutoimmun-Gehirnentzündungen beitragen, deren Symptome mitunter schwierig einzuordnen sindund gelegentlich missinterpretiert werden. Der Verdacht darauf lässt sich durch Immuntestsinzwischen schnell abklären. Und ist die Autoimmunerkrankung sicher erkannt, kann sie, wie auchim Fall von Susannah Callahan, zumeist erfolgreich behandelt werden.

Originalpublikation:Haselmann et al.: Human autoantibodies against the AMPA receptor subunit GluA2 inducereceptor reorganisation and memory dysfunction. Neuron, 23 Aug 2018, DOI:10.1016/j.neuron.2018.07.048

Kontakt:Prof. Dr. Christian GeisKlinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena07740 JenaTel.: 03641/9323413E-Mail: Christian.Geis@med.uni-jena.de

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