efecto pleiotrópico estatinas

Ral Rodrguez Rodrguez Teraputica mdica Pgina 1

EL EFECTO PLEIOTRPICO DE LAS ESTATINAS, ACCIONES MS

ALL DE LA REDUCCIN DE COLESTEROL.

Fue en 1976 cuando Akira Endo public por primera vez el descubrimiento de una sustancia a

la que llam mevastatina del hongo Penicillium citrinum1. Se converta as en la primera

estatina de la historia.

El mismo autor, adems de la identificacin de la nueva molcula consigui demostrar su

accin como potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa (3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA

reductasa).

A pesar de ser pionero en el descubrimiento de este grupo de molculas, la mevastatatina no

lleg a comercializarse por sus efectos secundarios en animales.

La primera estatina que lleg al mercado para humanos fue la lovastatina en 1978, tambin

extrada de un hongo, el Aspergillus terreus1.

Desde que sali al mercado la lovastatina, se han producido otras estatinas tanto de origen

natural como sinttico dando lugar a los 7 frmacos con los que contamos actualmente

(Simvastatina, Pravastatina, Lovastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Rosuvastatina y

Pitavastatina).

La Cerivastatina lleg al mercado pero fue retirada en 2001 por la AEMPS puesto que el uso

concomitante de cerivastatina y gemfibrozilo aumentaba el riesgo de rabdomiolisis, trastorno

cuya gravedad hace que el balance beneficio/riesgo del tratamiento con cerivastatina sea

desfavorable2.

Actualmente, el uso de estatinas ha llegado al punto de convertirse en el grupo de frmacos

que lideran el gasto farmacutico de nuestro pas, siendo la atorvastatina la que lidera el

mercado con una cuota del 31,04%3.

Por diversos estudios epidemiolgicos se ha demostrado que la base subyacente a la mayora

de dislipemias es el aumento de la ingesta diaria de grasas saturadas, es decir un exceso de

aporte por va exgena.

Por otra parte, existe una va interna de produccin de colesterol; sta es la va del

mevalonato. Cabe destacar que esta va endgena sera suficiente para cubrir las necesidades

totales de colesterol sin necesidad de fuentes exgenas del mismo.

Como base del tratamiento de las dislipemias es fundamental el control diettico y de los

factores de riesgo. No obstante, cuando no es suficiente con estas medidas, el tratamiento

farmacolgico juega un rol muy importante y en este grupo debemos incluir el papel

fundamental de las estatinas como inhibidoras reversibles de la HMG-CoA reductasa4.

Nos vamos a centrar por tanto en la importancia de la inhibicin de esta enzima.


La va endgena para la produccin de colesterol, comienza con 2 molculas de Acetil-CoA que

van a convertirse mediante la actuacin de la HMG-CoA reductasa en mevalonato, para sufrir

una serie de conversiones enzimticas que en un ltimo lugar darn una molcula de

colesterol (fig. 1)5.

Por tanto, la unin estatina con HMG-CoA reductasa resultar en una limitacin de esta va

endgena productora de colesterol.

Como dato importante destacar que la va del colesterol no se para aqu sino que a partir de

esta molcula se pueden sintetizar las hormonas esteroideas humanas. Esto incluye a los

mineralocorticoides, glucocorticoides y hormonas sexuales (fig.2)5.

Fig.1. La abreviacin PP (p.e.,

isopentyl-PP) quiere indicar

pirofosfato.

Fig.2.


La actuacin sobre esta va interna es verdaderamente importante puesto que ms de tres

cuartas partes del depsito total de colesterol es de origen endgeno y de l se producen en el

hgado dos tercios, a partir de la HMG-CoA6.

Mientras las estatinas actan, el organismo va a responder aumentando la expresin de los

genes de la HMG-CoA reductasa principalmente a nivel heptico. Esto va a dar lugar a que la

va endgena no quede totalmente paralizada sino solamente reducida su funcin.

Aunque se podra pensar que las estatinas fueran a comprometer la sntesis de compuestos

derivados de colesterol, como las hormonas esteroideas, no es as puesto que las estatinas

sufren un gran paso heptico en el que se extrae gran cantidad de las mismas y la cantidad que

llega al resto del organismo es mnima (tabla 1). Por eso, no se ha apreciado efecto alguno

sobre la esteroidognesis y la sntesis de las correspondientes hormonas.

Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas de las estatinas

Sustancia Simvastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina

Produccin Sinttica Natural Natural Sinttica Sinttica Sinttica Sinttica Profrmacos SI NO SI NO NO NO NO

Alimentos y absorcin

No influyen Disminuyen Aumentan Disminuyen Disminuyen No influyen -

Biodisponibilidad 5 18% 5% 24% 14% 20% >30%

Unin a protenas plasmticas

94% 50% >95% 98% 98% 88% -

Atraviesa barrera hematoenceflica

SI NO SI NO NO NO SI

Metabolismo CYP3A4 Sulfatacin CYP3A4 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C9 CYP2C9 ; CYP2C8

Excrecin biliar 60% 70% 83% 95% - 90% -

Excrecin urinaria

13% 20% 10% 5%


Es importante saber que las estatinas tardan en hacer un efecto estable de 4-6 semanas6, por

lo que ser a partir de ah cuando se podr establecer control analtico de los niveles de

lpidos.

Para terminar este apartado queremos sealar que la actividad a dosis equivalentes de las

estatinas no vara mucho y por ello hay autores que sealan que si no existe contraindicacin

clara para alguna ellas el factor determinante para la eleccin del frmaco debera ser el coste

del mismo.

A pesar de que el uso inicial de las estatinas se debi a su potencial en la prevencin de riesgo

cardiovascular por el efecto hipolipemiante, actualmente conocemos otros efectos

independientes de la reduccin de los niveles de lpidos: los efectos pleiotrpicos.

Adems del conocido efecto hipolipemiante y gracias a la inhibicin de la HMG-CoA reductasa,

las estatinas tambin inhiben la sntesis de parte de importantes intermediarios isoprenoides

como el farnesilpirofosfato (FPP) y el geranilgeranilpirofosfato (GGPP).

Estas molculas participan en la activacin por isoprenilacin de protenas pequeas de unin

a GTP como Rho A, Rac, Rac1 Rab, Ras y Cdc42.

Como consecuencia de esta inhibicin, el resultado final es una reduccin en la sntesis de

quemoquinas, citoquinas, enzimas proinflamatorias y molculas de adhesin (fig. 3)7 que van a

dar lugar a lo que conocemos como efectos pleiotrpicos.

Fig.3.


Actividad antiinflamatoria, inmunomoduladora, antioxidante, antitrombtica, preservadora de

la funcin endotelial y activacin de la vitamina D (fig. 4) son los principales efectos

pleiotrpicos que se atribuyen a las estatinas (tabla 2). Adems, existen otras propiedades en

fase de investigacin como posibles efectos anticancergenos.

Tabla 2. Efectos pleiotrpicos de las estatinas

Efectos antiinflamatorios e

inmunomoduladores

Efectos vasculares: efectos antitrombticos y

de preservacin de la funcin endotelial.

Efectos antioxidantes

Efectos sobre la inmunidad: vitamina D

La inhibicin de la va del mevalonato resulta en una disminucin de las seales intracelulares

activadoras de la inflamacin. Principalmente el factor de activacin nuclear kappa (NF-),

la protena quinasa mitgeno activada (MAPK) y la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K)7.

Adems las estatinas regulan la expresin de citoquinas, protenas de fase aguda (PCR),

quemoquinas, molculas de adhesin y enzimas8. Por esta accin sobre quemoquinas y

molculas de adhesin, las estatinas influyen sobre la actividad de leucocitos puesto que

producen una inhibicin directa del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (MHC II)9 y

Fig.4.

Propiedades anticancergenas?

Activacin de la vitamina D

Adaptado de: De Loecker I, Preiser J. Statins in the critically ill. Annals of Intensive Care 2012;2(1):19.


bloquean el antgeno asociado a la funcin linfocitaria (LFA-1)10-11 que juega un papel

fundamental en la adhesin y activacin linfocitaria. Al actuar disminuyendo los linfocitos T, se

explica la utilidad de estos frmacos postrasplante. Del mismo modo, disminuyen la expresin

del receptor Toll-like tipo 4 (TLR4)12-14.

Estos efectos antiinflamatorios son especialmente tiles en las placas de ateroma donde el

proceso inflamatorio contribuye a la progresin de la placa.

En comparacin con los corticoides, las estatinas tienen un mayor rango de accin

antiinflamatorio, el problema es el tiempo que tardan en hacer efecto ya que mientras los

corticoides tardan menos de 24 horas en hacer efecto, las estatinas necesitan de 7-14 das

(tabla 3)15,16.

Tabla 3. Comparacin corticoides vs estatinas

Efecto Estatinas Corticoides

Antiinflamatorio PCR, liberacin de quemoquinas (MCP-1, RANTES), citoquinas (IL-1, TNF , IL-6, IL-8), y molculas de adhesin (P-selectina, VLA 4, CD11a, CD11b, CD18)

PCR, liberacin de quemoquinas (MCP-1, RANTES), citoquinas (IL-1, TNF , IL-6, IL-8) y de IL-10 (antiinflamatoria, con efecto importante en placas de ateroma). De molculas de adhesin (ICAM-1, ELAM-1) y produccin de un subtipo de monocitos antiinflamatorios.

Inmunomodulador expresin y actividad de MCH II. Expresin de TLR-4. De la proliferacin de monocitos y macrfagos. Activacin de linfocitos T activados.

De la expresin de MCH II en monocitos y eosinfilos, de la expresin de CD 14 en monocitos, de la activacin del complemento, de la proliferacin de linfocitos, de la agregacin y efecto quimiotctico de neutrfilos, de la apoptosis de linfocitos T maduros, eosinfilos, clulas endoteliales y precursores de clulas dendrticas pero de la apoptosis de neutrfilos. de la fagocitosis de neutrfilos apoptticos.

Funcin endotelial Expresin iNOS (sintetasa xido ntrico inducible) y adhesin leucocitaria.

Expresin iNOS, adhesin leucocitaria, sntesis de COX-2, PGE-1 y prostaciclina, la produccin de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y la sensibilidad a -agonistas.

Antioxidante NADPH oxidasa Hemooxigenasa

NADPH oxidasa y la liberacin de radicales superxido por neutrfilos.

Antitrombtico Activacin plaquetaria, niveles de inhibidores del PAF, niveles tisulares de PAF y la expresin y actividad de trombomodulina.

activacin y agregacin plaquetaria

Adaptado de: De Loecker I, Preiser J. Statins in the critically ill. Annals of Intensive Care 2012;2(1):19.


Con el paso del tiempo, se ha visto que existe diminucin del riesgo cardiovascular

independientemente del nivel de lipemia por efecto de las estatinas a nivel vascular.

Este efecto se produce debido a que las estatinas modulan la coagulacin y tienen propiedades

antitrombticas incluyendo: disminucin en la actividad de las plaquetas, incremento del

factor activador del plasmingeno (PAF) y una mejora en la actividad de la trombomodulina,

un cofactor esencial para la activacin de la protena C (protena anticoagulante) 17. Por lo

tanto, al igual que los frmacos antiagregantes (p.e. AAS), las estatinas impiden la agregacin

plaquetaria y adems contribuyen a la fibrinolisis.

Por otra parte, las estatinas contribuyen disminuyendo las resistencias vasculares perifricas y

asegurando la estabilidad endotelial aumentando la expresin de la isoforma inducible de la

enzima xido ntrico sintetasa (iNOS). Gracias a esto, paliamos el efecto que producen los

productos de degradacin de las LDL a nivel endotelial; una disminucin de otra isoforma de

esta misma enzima, la xido ntrico sintetasa endotelial (eNOS).

Tambin, en modelos animales, se demostr que inhiben la proliferacin y migracin y

aumentan la apoptosis de clulas musculares lisas retrasando la hiperplasia e hipertrofia y la

proliferacin de la ntima4.

Es muy importante el efecto de las estatinas a nivel cardaco en caso de evento isqumico o en

personas con grado alto de factores de riesgo, ya que por los mecanismos antes mencionados,

se va a asegurar una mejora en la perfusin de los segmentos isqumicos as como una rpida

restauracin de la mecnica endotelial.

Un exceso de factores oxidantes (p.e. hipercolesterolemia) puede producir disfuncin celular y

dao tisular. Evitar este dao resulta esencial para prevenir eventos cardiovasculares.

El estrs oxidativo se define como el disbalance entre el aumento de produccin de especies

reactivas de oxgeno (ROS) y disminucin de mecanismos antioxidantes.

Las estatinas tienen papel antioxidante mediante la inhibicin de la NADPH oxidasa18. Esta

enzima puede prevenir el dao celular ante la hipoxia y reoxigenacin celular7.

A pesar de que todava no est claro cmo actan las estatinas sobre la vitamina D, stas

aumentan los niveles circulantes de 25-hidroxivitamina D [25(OH) D] que puede ayudar a

controlar las infecciones. Es debido a que las clulas del sistema inmune, tanto innato como

adaptativo, expresan receptores para la vitamina D y responden a la activacin con 1,25-

dihidroxivitamina D [1,25(OH) 2D].


Adems esta forma activa de vitamina D, mejora la expresin de una molcula llamada

catelicidina, un pptido antimicrobiano contra gran cantidad de microorganismos7.

Como hemos visto, los frmacos de nuestro estudio tienen gran variedad de efectos

beneficiosos pero no hay que olvidarse de los efectos secundarios y las contraindicaciones de

su uso. A continuacin nos proponemos a destacar los datos ms importantes

Las estatinas son los frmacos hipolipemiantes mejor tolerados, no obstante se pueden dar

efectos adversos con su ingesta.

Con respecto a su frecuencia de aparicin se pueden dividir en19:

Efectos comunes (afectan entre 1-10 y 1-100 personas) pueden incluir:

- Epixtasis

- Sntomas catarrales

- Cefalea

- Malestar general

- Problemas gastrointestinales: estreimiento, diarrea, dispepsia o flatulencia

- Dolor muscular y articular

- Insomnio

Efectos infrecuentes (afectan entre 1-100 y 1-1000 personas) incluyen:

- Anorexia

- Pesadillas

- Mareos

- Hepatitis (que puede manifestarse como sntomas gripales)

- Acfenos

- Visin borrosa

- Problemas dermatolgicos: acn, prurito, enrojecimiento o erupciones

exantemticas

- Poliuria

- Astenia o debilidad muscular

Efectos raros (afectan a menos de 1 persona entre 1000) incluyen:

- Molestias visuales

- Neuropata perifrica

- Hematomas con mayor facilidad

- Ictericia

- Problemas de memoria

Aquellas estatinas que no atraviesan la barrera hematoenceflica (Pravastatina, Fluvastatina,

atorvastatina y rosuvastatina) son las que menos reacciones adversas centrales producen4.

A estos efectos debemos aadir que en un metaanlisis que incluy 6 estudios con estatinas y

57593 pacientes revel un aumento del 13% de riesgo de diabetes de nueva aparicin. No


obstante solo se desarroll 1 nuevo caso de diabetes por 255 pacientes mientras que la toma

de estos frmacos previ 5,4 eventos cardiovasculares en esos mismos pacientes20. Por tanto

el beneficio supera al riesgo y actualmente el nico cambio en la prctica clnica sera el

control de glucemia o hemoglobina glicosilada en pacientes con mltiples factores para el

desarrollo de diabetes que toman estatinas.

A pesar de estos efectos, el efecto adverso ms grave es la afectacin muscular. Se produce

una miopata con mialgia, debilidad muscular y fatiga con aumento de creatinquinasa (CK)

superior a 1000 U. que puede llevar a fallo renal por la intensa rabdomiolisis.

No obstante la afectacin ms frecuente es la mialgia sin elevacin de la CK.

Para evitar la aparicin de hepatopatas o miopatas se recomienda determinar niveles de ALT

y CK antes de comenzar el tratamiento, 1-2 meses tras el inicio y 2-4 meses ms tarde. Si los

valores son normales, se repetir una determinacin a los 6-12 meses4.

Es importante aclarar que en un 1% las transaminasas aumentan por tres veces su valor,

momento en el que se debe suspender la terapia. No obstante con la eliminacin del frmaco

los niveles de transaminasas volvern a la normalidad en 2-3 meses.

Otro punto a tener en cuenta son los frmacos que pueden interactuar con las estatinas por

competencia en el metabolismo heptico. Se incluyen gran cantidad de frmacos que pueden

modificar los nieves en sangre tales como macrlidos, antifngicos, antidepresivos,

antagonistas del calcio, otros hipolipemiantes (gemfibrozilo y cido nicotnico aumentan el

riesgo de rabdomiolisis), inmunosupresores (ciclosporina)

A continuacin se muestran las condiciones que debemos tener en cuenta antes de establecer

un rgimen con estatinas.

Contraindicaciones relativas21:

- Funcin renal (Cr >180mol/l; CrCl 100iu/L) o aumento persistente de enzimas

hepticas sin causa conocida.

- Embarazo y lactancia

- Pacientes con abuso de etanol (ms de 50 unidades a la semana)


Es importante describir que la definicin actual para un accidente isqumico transitorio (AIT)

es aqul en el que los sntomas neurolgicos duran menos de 24 horas y accidente

cerebrovascular agudo (ACVA) cuando persisten ms de 24 horas.

A pesar de que la fase aguda se considera las 48 horas posteriores al evento isqumico, no

existe en la literatura actual suficiente informacin para evaluar la eficacia de instaurar el

tratamiento en este periodo de tiempo. Por ello tomaremos como fase aguda las 2 semanas

posteriores al evento.

Partiendo de los efectos pleiotrpicos anteriormente descritos, surgi la hiptesis de que las

estatinas podran ser tiles en la fase aguda de un evento cerebrovascular isqumico. Se

sugiri la idea de que las estatinas podran limitar el dao y mejorar la recuperacin22.

En una de las ltimas revisiones al respecto, que incluy 625 pacientes se describi que el

tratamiento con estatinas en los 14 das posteriores al evento daino no redujo la mortalidad

en comparacin con el placebo o ningn tratamiento22.

No obstante en esta misma revisin se resalta la necesidad de proseguir con el estudio puesto

que el nmero de pacientes analizados y la calidad metodolgica son bajos.

Otro punto contradictorio es la posible transformacin hemorrgica que se pudiera dar si se

instauran las estatinas rpidamente debido principalmente a su inhibicin del colesterol

(forma parte de las membranas celulares) y de la disminucin de la coagulacin.

Es importante destacar el papel que desarrollan las estatinas a largo plazo tanto en la

prevencin de eventos cardiovasculares ya sea por su efecto directo sobre la produccin de

colesterol o sobre la va de los isoprenoides (efectos pleiotrpicos).

Pero actualmente el uso en la fase aguda no queda claro por falta de evidencia. Por tanto, se

necesita de la realizacin de ms estudios para poder llegar a una conclusin vlida.

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