肝臓由来分泌タンパク質を標的とした 2型糖尿病等の治療 · 2016-05-10 ·...
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肝臓由来分泌タンパク質を標的とした
２型糖尿病等の治療
篁 俊成（TAKAMURA Toshinari）
金沢大学 医薬保健研究域 医学系 准教授
Tel 076-265-2233, Fax 076-234-4250
２００８年７月１５日（火） 金沢大学 新技術説明会
肥満比率の国際比較40
30
20
10
0
(%)
30.9
10.4 10.0 9.4
3.2
8.6
12.6 11.5
3.6
24.222.0 21.7
14.9
スウェーデン
オーストラリア
カナダ
スペイン
ドイツ
オランダ
フランス
イタリア
日本
韓国
米国
メキシコ
英国
－BMI 30 kg/m2 以上の人の割合－
Organisation for Economic Co-operation and Development (OECD) Health Data 2004
日本人では正常BMIから動脈硬化のリスクが増大する
0.6
0.2
18-1
8.99
Men Women20
-20.99
19-1
9.99
21-2
1.99
18-1
8.99
20-2
0.99
19-1
9.99
22-2
2.99
24-2
4.99
23-2
3.99
25-2
5.99
26-2
6.99
27-2
7.99
28-2
8.99
P = 0.0151.0
1.2
21-2
1.99
22-2
2.99
24-2
4.99
25-2
5.99
26-2
6.99
27-2
7.99
28-2
8.99
23-2
3.99
P = 0.039
BMI (kg/m2)Ota, Takamura, Kaneko. J Japan Soc Study Obesity 2005
0
2
4
6
8
10
12
14
10 20 30 40 50 60
Body Mass Index (kg/m2)
r=0.195p=0.171
イン
スリ
ン感
受性
指数
(mg・
kg-1・m
in-1
)
予想に反して、肥満とインスリン抵抗性の関連は弱い
DiabeticsNon-Diabetics
0
2
4
6
8
10
12
14
イン
スリ
ン感
受性
指数
(mg/
kg/m
in)
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225
ALT (IU/L)
r=-0.497p=0.0105
0
2
4
6
8
10
12
HO
MA
-R
0 25 50 75 100 125 150 175 200 225
ALT (IU/L)
r=0.540p=0.0006
DiabeticsNon-Diabetics
肝酵素ALT値のみがインスリン抵抗性と関連した
HOMA-IR (n=131)Coefficient t-statistic p-value
脂肪化
線維化
炎症
脂肪化*線維化*炎症*
1.810.91.37
1.420.330.67
4.593.153.51
3.41.031.51
< 0.0010.0020.001
< 0.0010.3070.134
All models are adjusted for age, sex, and BMI by multiple linear regression.*Three histological scores are included in the same model.
Sakurai, Takamura, et al. J Gastroenterol 42: 312-317, 2007
肝脂肪化は、BMIと独立して、インスリン抵抗性を予知する
高TG血症中心性肥満低HDL
血症
耐糖能異常高血圧
代謝異常の中心病態としての脂肪肝
インスリン抵抗性
腹部脂肪脂肪肝
Ota, Takamura, Kaneko. Gastroenterology 2007Matsuzawa, Takamura, Kaneko. Hepatology 2007
Sakurai, Takamura, Kaneko. J Gastroenterol 2007Nagata, Takamura, Kaneko. Metabolism, in press
パラダイムシフト！
脂肪組織
肝臓
消化管
骨格筋
動脈硬化
脳
酸化ストレス
過栄養
エネルギー代謝の恒常性を維持する臓器間ネットワーク
神経・液性因子
癌化腎不全
線維芽細胞
脂肪化
脂肪細胞
肝の脂肪化がインスリン抵抗性を作る可能性
発現遺伝子プロファイルの変化？
肥満・糖尿病の病態形成
肝細胞 筋原細胞
前脂肪細胞
糖尿病が肝臓発現遺伝子プロファイルに及ぼすインパクト
Down-regulated in diabetic liverUp-regulated in diabetic liver
Non-DM 8Non-DM 6Non-DM 7Non-DM 4Non-DM 3Non-DM 5Non-DM 2Non-DM 1Non-DM 9DM 12DM 4DM 2DM 6DM 7DM 8DM 11DM 10DM 9DM 5DM 3DM 1
Takamura T, et al. Diabetologia 47: 638, 2004DM, type 2 diabetic liver; Non-DM, non-diabetic liver
ヒト糖尿病
ヒト肥満 遺伝的肥満・糖尿病モデル動物
in vitro 脂肪肝システム 食餌性肥満・糖尿病モデル動物
絶食・再摂食モデル
ヒト・モデル動物の肝臓発現遺伝子解析
Diabetologia 2004Metabolism 2006
Diabetologia 2007
Metabolism 2007Eur J Pharmacol 2008
Obesity, in press
Gastroenterology 2007Eur J Pharmacol, 2008
Hepatology, in press
Gastroenterology 2007Hepatology 2007
Metabolism, in press
Metabolism 2007J Biol Chem, in revision
12
従来技術の問題点
脂肪細胞中心仮説では病態を説明しきれない
既知分子に着目したアプローチでは、画期的な創薬に限界？
モデル動物や細胞レベル実験から機能性ホルモンを同定しても、ヒトで発現変動しているとは限らない
肝臓は重要な臓器でありながら、ヒトからの生検が困難で有り、解析が遅れていた
ヒトの臨床サンプルでの検証が困難
提案する情報・システム
肝臓は代謝司令塔であり、最大のホルモン産生臓器
ヒトの病態で発現変動している新規ホルモン候補
ヒトから同定して、動物・細胞レベルで検証することで、臨床応用の実現性高い
世界最大級のヒト肝臓発現遺伝子情報を整備
臨床情報を伴った豊富な組織サンプル
Serial Analysis of Gene Expression(SAGE)
Misu, Takamura, et al. Diabetologia, 2007
肝臓は分泌タンパクの宝庫
SAGE情報
糖尿病肝 vs. 正常肝遺伝子A遺伝子B遺伝子C
・・・・・・
インスリン抵抗性 (HOMA)血糖コントロール(HbA1c)
etc.
病態と関連あり 候補遺伝子
糖尿
病肝
／正
常肝
発現
比
DNAチップ情報
ヘパトカイン候補遺伝子の絞り込み戦略
Yamashita, Kaneko. BBRC 2000Takamura, Kaneko. Diabetologia 2004
Takeshita, Takamura, Kaneko. Metabolism 2006Shimizu, Takamura, Kaneko. Metabolism 2006
Misu, Takamura, Kaneko. Diabetologia 2007Takeshita, Takamura, Kaneko. Eur J Pharmacol 2008
Takamura, Misu, Kaneko. Obesity, in press
BMI 肥満
HbA1c 血糖コントロール
HOMA-R, MCR インスリン抵抗性
「糖尿病の病態と関連して発現変動する遺伝子群」
（金沢大学、篁、金子、他、特願2005-125689）
と関連して
肝臓で発現変動する分泌タンパク候補遺伝子を同定した
Skeletal muscleSkeletal muscle
癌化
肥満 糖尿病インスリン抵抗性
臓器間ネットワーク
Hepatokine
酸化ストレス過栄養
腎不全
動脈硬化
肝臓由来生理活性物質が生活習慣病を形成する可能性
0.5 1.0 1.5 2.00.0
4.0
8.0
12.0
•
•
•
••• •
•
•
•
••
R2 = 0.43 (p =0.021)
イン
スリ
ン感
受性
指数
(mg/
kg/m
in)
0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
150
200
250
300
350
•• ••
••
•
•• ••
•
R2 = 0.33 (p =0.049)
gluc
ose
120
min
. (m
g/dL
)
肝遺伝子発現量がインスリン抵抗性、負荷後血糖値と正相関する
Selenoprotein P (SeP) を同定した
SeP肝遺伝子発現量 SeP肝遺伝子発現量
Misu, Takamura, et al., in revision
肝糖新生亢進
筋糖取り込み抑制
SeP
アディポネクチン産生抑制
autocrineparacrine
インスリン抵抗性・AMPK抑制
高血糖 Misu, Takamura, et al., in revision
インスリン抵抗性誘導・血管新生抑制作用を有する
糖尿病関連肝臓由来分泌蛋白
金沢大学、篁、金子、他
WO/2008/013324
Glucose tolerance test
＊＊
＊
Data are the means±S.E. (n=5-6), * p<0.05, ** p<0.01
Glu
cose
lev
el (m
g/dL
)
Serum insulin levels
Seru
m in
sulin
leve
l (ng
/mL)
0min 30min
Insulin sensitivity in Hepatokine X KO mice
p=0.013p=0.013
r=0.401r=0.401p=0.0021p=0.0021
r=0.483r=0.483
p=0.0013p=0.0013
r=r=--0.50.5
Serum levels of Hepatokine X in human
Human obesityHuman diabetes
High-fat diet-fed miceFasted-refed mice
Brain
Orphan GPCRexpressed in liver and brain
Novel peptide ligand
肝臓と脳をつなぐ新規GPCRリガンドの探索
22
想定されるマーケット
世界的に爆発的広がりを見せる肥満症・糖尿病患者
生活習慣病関連製薬会社
肥満症
糖尿病
高血圧症
脂質異常症
循環器疾患・動脈硬化症
臨床検査会社
糖尿病の病態理解
糖尿病の重症度・合併症
糖尿病の発症予知
想定される用途
ヒトの病態で変動している新規ホルモン候補
受容体アゴニスト・アンタゴニストを用いた新規の生活習慣病治療薬開発
患者の病態にあわせたテーラーメイド治療の実現
糖尿病予防に向けた生活習慣是正
23
実用化に向けた課題
臨床教室では、膨大な基礎実験には限界がある
多様なヘパトカインの機能
創薬にむけた
受容体同定
アゴニスト・アンタゴニストの開発
血中濃度アッセイ系の確立
臨床試験
企業への期待
遺伝子機能スクリーニング段階からの共同研究
多彩な観点からの
初期機能スクリーニング
企業の強みを生かしたコラボレーション
24
本技術に関する知的財産権本技術に関する知的財産権
発明の名称：糖尿病関連肝臓由来分泌タンパク質の２型糖尿病または血管障害の診断または治療への利用国際公開番号： WO/2008/013324出願人 ：国立大学法人金沢大学発明者 ：金子周一、篁俊成、御簾博文、高倉伸幸
お問い合わせ先お問い合わせ先（有）金沢大学ティ・エル・オー
ライセンシング・アソシエイト海野 徹
ＴＥＬ 076-264-6118ＦＡＸ 076-234-4018e-mail [email protected]