edinsel bağışıklık: İmmun yanıtın Özellikleri · ash tipleri yanıtlı hücre proteinlerin...

Edinsel Bağışıklık:

İmmun Yanıtın Özellikleri

Güher Saruhan- Direskeneli

İTF Fizyoloji AD

DOĞAL İMMUN SİSTEM ÖZGÜL İMMUN SİSTEM

İNFEKSİYÖZ

AJAN

FAGOSİTOZ

ENDOSİZTOZ

MAKROFAJ NÖTROFİL

EFEKTÖR T HÜCRE

B HÜCRELERİ ANTİKOR

SİTOKİNLER

KOMPLEMAN

ANTİJEN

SUNUMU

AKTİVE EDİCİ /DÜZENLEYİCİ

SİNYALLER

AKTİVE EDİCİ /DÜZENLEYİCİ

SİNYALLER

B HÜCRE

UYARISI

OPSONİZASYON

UYARI

ANTİKOR-ARACILI ETKİ MEKANİZMALARI

Downloaded from: StudentConsult (on 25 September 2011 11:01 AM)

© 2005 Elsevier

EDİNSEL İMMUNİTE DOĞAL İMMUNİTE

Yavaş yanıt (Gün-hafta)

Makrofaj

aktivasyonu ile

fagosite edilen

mikropların

yok edilmesi

İnfekte

hücrenin

öldürülmesi

infeksiyon

odağının yok

edilmesi

İnfeksiyonun

blokajı ve hücre

dışı mikropların

yok edilmesi

Hücre aracılı

immünite

Salgısal

immünite

Mikrop

Yanıtlı

hücre

Etki

mekanizması

(Efektör)

Aracı

İşlevler

CD4 CD8

CD19

CD3

Cluster of differentiation:

CD

Değişkendir

Yanıt sırasında gelişir ve bellek oluşturur

EDİNSEL İMMÜN YANITIN DÖNEMLERİ

Antijen

tanıma

Lenfosit

aktivasyonu

Antijenin

azaltılması

Homeostasis

Bellek

TANIMA MEKANİZMALARI

Doğal bağışıklık

• Hızlı yanıt (saatler)

• Sabit

• Sınırlı çeşidi tanıma

• Yanıt sırasında değişmez

Edinsel bağışıklık

• Yavaş yanıt (Gün-hafta)

• Değişken

• Çok sayıda çeşidi seçici

tanıma

• Yanıt sırasında gelişir

– Farklılaşır

– Bellek özelliği kazanılır

• Her hücreye özgül

reseptör (R) ile tanıma

LENFOSİT ALTGRUPLARI

SINIF İŞLEV ÖZGÜL R YÜZEY KAN İŞARETİ LENFOSİTLERİNDE

ORANI_____

B HÜMORAL YANIT BHR (Yüzey İg) CD20/19 %10-15 Antikor yapımı T HÜCRESEL YANIT CD3 Yardımcı T Sitokin üretimi THR CD4 %50-60 Th1/Th2/Th17 Düzenleyici rol Sitotoksik T Öldürme THR CD8 %20-25 Sitokin üretimi Regülatör T T Hücre baskılama THR ? %5 NK Virus, tümör öldürme CD16/56 %10

2 X 1012 lenfosit Karaciğer/beyin kütlesi

TİMUS

T lenfosit

Miyeloid öncülü Lenfoid öncülü

HEMAPOETİK KÖK HÜCRE

PLURİPOTENT

KÖK HÜCRE

Bazofil Eozinofil Nötrofil Monosit

B lenfosit

NK

Kemik iliği

Primer Lenfoid Organlar

Primer lenfoid

organlar

Periferik (Sekonder)

lenfoid organlar

Lenf

düğümü

Dalak

Deri ve

mukozal

lenfoid

doku

LENFOSİT OLGUNLAŞMASI VE DOLAŞIMI

Kan ve

lenf

Yeniden dolaşım

Yeniden dolaşım B lenfositleri

T lenfositleri

Ortak

lenfoid

öncül

Kemik iliği

Timus

İnfeksiyon

yeri

Torasik

kanal

Drene

olduğu

odak

Lenfoid

Organlar:

Primer ve

Sekonder

Lenf

düğümleri

Lenf

damarları

Lenf

düğümleri

Lenf

damarları

Dalak

Peyer

plakları

Lenf

düğümleri

Kemik

iliği

Appendiks

Tonsilla/

Adenoid

Timus

•LENF DÜĞÜMÜ Lenfatik

•DALAK Kan

•LOKAL LENFOİD DOKU Mukoza

•Waldeyer halkası

•GİS de Peyer plakları (GALT)

•Bronşlarla ilişkili (BALT)

•Ürogenital sistem vb. (MALT)

EDİNSEL İMMÜN YANITIN GELİŞİMİ?

Etkene özgül yanıt geliştirilmesi

• Efektör hücre gruplarının uyarılma mekanizmalarının farklı olması

(Antijen sunumu yapan hücre)

• Çok farklı yanıt verebilen, ancak düşük frekanslı hücre bulunması

• Düşük frekanslı hücrelerle mikroplerin karşılaşmasının zorluğu

B HÜCRE-T HÜCRE TANIMA MEKANİZMALARI

THR

T

HLA/MHC

ANTİKOR

PROTEİN T HÜCRESİ

ANTİJEN SUNUCU HÜCRE

B HÜCRESİ

TANIMA

T lenfositi Yardımcı T

Sitotoksik T

B lenfositi

ANTİJENLERİN SUNULMASI

•Dendritik hücre (Profesyonel)

•Makrofaj ,

•B hücresi vb. EFEKTÖR HÜCRE

•Yardımcı T hücresi

•Sitotoksik T hücresi

•Makrofaj vb.

•Granülositler:

•Nötrofil

•Eozinofil

EDİNSEL BAĞIŞIKLIK HÜCRELERİ

+

•Vücut hücreleri

“ADAPTİF” İMMUN YANITTA ANTİJEN TANIMA

B LENFOSİTLERİ

• B hücreleri ile hümoral

yanıt direkt gelişebilir.

• Antijen:

– Protein

– Polisakarit

– Lipit

– Nükleoik asit

T LENFOSİTLERİ • Yardımcı T hücreleri: CD4+

ve

• Sitotoksik T hücreleri:CD8+

Protein parçacıklarını konak

hücrelerinin özel “SUNMA

MOLEKÜLLERİ” ile gösterilirse

görebilmektedir.

T hücre-aracılı immün yanıt ancak

konak hücreleri ile ilişkili

gelişebilmektedir.

Downloaded from: StudentConsult (on 25 September 2011 11:01 AM)

© 2005 Elsevier

Lenfosit klonları

primer lenfoid

organlarda

antijen

varlığından

bağımsız gelişir

Çeşitli antijenlere

özgül olgun

lenfositler

sekonder lenfoid

dokuya gelir

Antijenle

karşılaşan o

antijene özgül

lenfositler

aktiflenir

Antijene özgül

yanıt oluşur

LENFOSİT UYARISI ile KLONAL YANIT

Naif B lenfositleri

Efektör B lenfositleri

Bağ dokusu

Kan dolaşımına

giren antijen

Epitel ve bağ dokusundan gelen

antijen lenf düğümündeki ASH

lerce yakalanır

Epitel

Kan yoluyla gelen

dalaktaki ASH lerce yakalanır

Mikropların Yakalanması ve

Antijen Sunucu Hücrelerce (ASH) Sunulması

AK. Abbas, AH. Lichtman, Temel İmmünoloji, 2002

Hackstein, 4, 2004

PROFESYONEL ASH:

DENDRİTİK HÜCRE

Kemik iliği

Antijen yutma

Göç ve

farklılaşma

Endozomda antijen işleme

Olgunlaşma

ve göç

Lenf sıvısının drene olduğu düğüm

Farklılaşma

IL-12

TNF

IL-10

LENFOSİT AKTİVASYONU

Lenf yoluyla

dokudan

antijenlerin

toplanması

Kan yoluyla

antijenlerin

toplanması

Lenfositlerin

aktivasyonu ve

edinsel yanıtın

başlangıcı

Efektör hücrelerin

göçü ve kan yoluyla

antikorların dokuya

iletilmesi

Lenf

düğümü

Periferik (Sekonder)

lenfoid organlar

Dalak

Efektör T

hücreleri ve

antikorlar

Naif B

Hücreleri

LENF DÜĞÜMÜ YAPISI

Efferent lenfatik

damar

Arter

Ven Kapsül

Sekonder lenfoid folikül

(Germinal merkezli)

Afferent lenfatik damar

Primer lenfoid folikül

(B hücre alanı)

Parakortikal T hücre

alanı

Afferent

lenfatik


Naif B

hücresi

Dendritik

hücre

B hücre

kemokini

T hücre ve

dendritik

hücre

kemokini

PRİMER YANIT UYARISI:

LENF DÜĞÜMÜ

• Antijen-T lenfosit karşılaşma yeri: LENF DÜĞÜMÜ (LD)

• Naif T hücreleri dolaşımı: Her hücre 1-2 kez / gün / LD

• Yakaladıkları antijeni taşıyan profesyonel ASH

• Naif T hücreleri

lenf düğümlerinde buluşur.

Mikrobik antijene karşı T hücre yanıtı bölgesel lenf

düğümünde 12-18 saat içinde başlar.

SEKONDER LENFOİD DOKU: LENF DÜĞÜMÜ

Afferent lenfatik

Efferent lenfatik

Afferent lenfatik

Efferent lenfatik

Antijen uyarısı öncesi Antijen uyarısı sonrası

Lenfoblast

Plazma hücresi

Sekonder lenfoid folikül

(Germinal merkezli)

Ven ve arter

LENFADENOPATİ

Antijen Sunumu


İTF Fizyoloji AD

B HÜCRE-T HÜCRE TANIMA MEKANİZMALARI

THR

T

HLA/MHC

ANTİKOR

PROTEİN T HÜCRESİ

ANTİJEN SUNUCU HÜCRE

B HÜCRESİ

ANTİJEN SUNUMU

• T hücresinin antijenle karşılaşması

• Antijen sunucu moleküllerin yapısı

• Antijen sunucu hücreler

• MHC’nin genetik özellikleri ve değişkenliği

• Bağladığı peptitlerle yüklenme ve sunma yolları

Antijen

yakalama

Antijen

sunma

DH göçü

DH

olgunlaşması

Olgun DH nin

naif T hücresine

antijen sunması

Dendritik Hücrenin İşlevi

Lenf düğümü

T hücre alanı

Epidermisdeki DH Afferent

lenfatik

Lenf düğümü epitel ve bağ

dokusundan gelen

antijeni yakalar

Kan kökenli antijenler

dalaktaki antijen

sunucu hücrelerce

yakalanır

Dolaşım ve dalağa

Lenf düğümü Lenf düğümü

Deri Gastrointestinal Solunum yolu

Dokuda serbest antijen

Lenfatik

damar

Antijen alımı

ya da sentezi

Antijen

işleme

T hücre efektör

işlevleri

MHC sınıf I yolu

MHC sınıf II yolu

CD4+ Yardımcı

T hücresi Sitokinler

CD8+ Sitotoksik

T hücresi

Antijeni bulunduran

hücrenin öldürülmesi

B hücre antikor

salgısı: Antikorun

antijene bağlanması

Makrofaj aktivasyonu:

Fagosite edilen

antijenin yok edilmesi

T Hücre Aktivasyonu

T HÜCRE RESEPTÖRÜ ve MAJÖR HİSTOKOMPATİBİLİTE KOMPLEKSİ

ETKİLEŞİMİ:

MHC SINIRLILIĞI (Bağımlılığı)

PEPTİT

MHC/HLA

T HÜCRE RESEPTÖRÜ

MHC

cebi

Peptidin MHC/HLA

ye tutunduğu

amino asit

Peptidin T

hücresine

tutunduğu

amino asit

MHC/HLA nin

değişken

amino asidi

T Hücre Reseptörü ve Antijen Sunucu Molekül

THR

PEPTİT

MHC I ANTİJEN SUNUCU HÜCRE

T HÜCRESİ

ANTİJEN

SUNUCU

MOLEKÜLLERİN

YAPISI

Peptit

MHC sınıf I

MHC sınıf II

mikroglobülin

Peptit bağlama oluğu

Peptit bağlama

oluğu

HLA-A

HLA-B

HLA-C

HLA-DR

HLA-DQ

HLA-DP CD4

bağlama

bölgesi

CD8

bağlama

bölgesi

MHC sınıf I

molekülü

MHC sınıf II

molekülü

Peptit

Peptit

MHC cepleri Tutunma

noktası

ANTİJEN SUNUCU HÜCRELER (ASH)

Antijenleri T lenfositlerinin tanıyabileceği şekilde işleyen ve gösteren

hücrelerdir.

1. Naif T hücreleri “profesyonel” ASH Dendritik hücre (DH)

2. Farklılaşmış efektör T hücreleri CD4+ DH

Makrofaj

B hücre

CD8+ + Vücut hücreleri

Antijen Sunucu Hücre Tipleri

– Dendritik hücreler yanıtın doğasını da etkiler.

• Naif CD4+ T hücre farklılaşmasını yönlendirir.

– Makrofaj mikropları fagosite eder.

• CD4+ efektör T hücrelerine gösterir.

– B hücreleri protein antijenleri yutar

• Antijene özgü CD4+ Yardımcı T hücrelerine

gösterir

SINIF II + ve SINIF I +

CD4+ ve CD8+ T

hücrelerine

SINIF I +

CD8+ T hücrelerine

•Tüm çekirdekli hücreler sitoplazmada

ortaya çıkan antijenleri CD 8+ sitotoksik T

hücresine sunabilir.

6.KROMOZOM MHC

SINIF II SINIF III SINIF I

DPB DPA DQB DQA DRB DRA

C4B CYP21 C4A Bf C2 TNF HSP

B C E A G F

GENOMİK DÜZEN

DPB1 DPA1 DMA DMB LMP2 TAP1 LMP7 TAP2 DQB1 DQA1 DRB1 DRA

Tapasin DNA DOB DRB3/4/5/6

MHC

Özellikleri Eş-Baskın

ekspresyon

Polimorfik

gen

MHC eksprese

eden hücre

tipleri

Sınıf II:

Profesyonel ASH,

makrofaj,

B hücresi

Sınıf I:

Tüm çekirdekli

hücreler

Özellik Önemi

Sunucu molekül

sayısı artar

Farklı kişilerde

farklı yanıt oluşur

CD4+ yardımcı T

hücrelerine sunar

CD8+ sitotoksik T

hücreleri tüm

hücreleri

öldürebilir

Dendritik hücre Makrofaj B hücre

T hücre

MHC

molekülü

Anne ve baba

kromozomu

(Majör Histokompatibilite Kompleksi)

DP

B C A

DQ DR

B A B A B A

B C A B A B A B A

HLA SINIF I HLA SINIF II

SINIF I SINIF II

ANNENİN 6.KROMOZOMU

BABANIN

6.KROMOZOMU

b2-Mikro

globulin

Margulies & McCluskey, 2002

MHC nin POLİMORFİK EKSPRESYONU

I

II

II

ANTİJEN SUNUM YOLLARI

SINIF I sunumu SINIF II sunumu

+ +

Enzim

+

CD4+ yardımcı T

TAP HLA I HLA II

Proteazom

Post-Golgi

Değişmez zincir

Eksojen protein

ER

Endojen protein

+

MHC sınıf I

MHC sınıf II

CD8+ sitotoksik T

ANTİJEN İŞLEME VE SUNMA

ASH

Proteinlerin İşlenme Yolakları

Hücredışı mikropların

endositozu

Endositik vesikül

Değişmez

zincir MHC sınıf II yolu

MHC sınıf I yolu

Sitosolik mikrop

Mikrobik

protein

Sitozoldeki

peptitler

MHC sınıf I

Antijen

alımı

Antijen

işleme

MHC

biyosentezi

Peptid-MHC

birleşmesi

HÜCRE DIŞINDAN ANTİJENİ YAKALAMA

HÜCREYE GİRİŞ:

1. RESEPTÖR ARACILI ENDOSİTOZ

– B hücre reseptörü (BHR) B

– Kompleman reseptörü (CR2) B, DH ve Mf

– Fc reseptörü DH ve Mf

2. FAGOSİTOZ

Mf ve dendritik hücreler ? (DH) yapar

3. MAKROPİNOSİTOZ

Dendritik hücreler yapar Makropinozom

HÜCREDE HÜCREDIŞI PROTEİNLER

Hücre İçine Alınan Proteinlerin Sınıf II MHC

Moleküllerine Hazırlanması

Hücre dışı proteinlerin

vesiküllere alınması

Endozomal vesiküllerde

proteinlerin işlenmesi

MHC sınıf II sentezi ve

endozomlara taşınması

Vesiküllerde MHC sınıf II molekülleriyle

işlenmiş peptitlerin birleşmesi

MHC-peptit kompleksinin

hücre yüzeyine çıkması

Endositik

vesikül

Endozom

Lizozom

CD4 Yardımcı T

hücresi

VESİKÜLLERE

ALINAN

PROTEİNLERİN MHC

SINIF II ile

SUNULMASI

Sitosolde protein üretimi

Sitosolik proteinlerin

proteolitik yıkımı

Peptidlerin sitosolden

ER ye taşınması

ER de MHC sınıf I peptid

Kompleksinin birleşmesi

MHC sınıf I-peptit kompleksinin

hücre yüzeyine çıkması

Virüs

Fagozom

“İşaretli” protein

MHC snıf I

Proteazom

Peptidler

Yıkılacak protein

SİTOSOLİK

PROTEİNLERİN

MHC SINIF I ile

SUNULMASI

ANTİJEN İŞLEME YOLLARININ ÖZELLİKLERİ

MHC sınıf II yolu MHC sınıf I yolu Özellik

Dayanıklı MHC-

peptid kompleksi

birleşimi

ASH tipleri

Yanıtlı hücre

Proteinlerin

kaynağı

Peptit hazırlayan

enzimler

MHC yükleme yeri

Eşlikçi/yardımcı

moleküller

Tüm çekirdekli

hücreler

Dendritik hücre, fagositler,

B hücre, endotel,

timik epitel

CD8+ sitotoksik T CD4+ yardımcı T

Endozomal proteinler Sitosolik proteinler

Sitosolik enzim kompleksi Endozomal proteazlar

Endoplazmik retikulum Endozomal vesikül

Değişmez zincir, DM TAP

T hücre yanıtı Antijen

yutma Çapraz sunum

Virüsle infekte

hücre

DH Yutulmuş

hücre

Virüse özgül

CD8+ STL

ÇAPRAZ SUNUM

Edinsel Yanıtta Antijen Tanıma ve

Lenfosit Gelişimi


İTF Fizyoloji AD

Antijen alımı

veya sentezi

Antijen

sunumu

T hücre

işlevleri

Makrofaj

aktivasyonu

B hücre antikor

sentezi

Antijeni bulunduran

hücrenin öldürülmesi

CD4+ Yardımcı

T hücresi

MHC sınıf II

Sitokinler

MHC sınıf I

CD8+

Sitotoksik

T hücresi

Mikropların Tanınmasında MHC nin Rolü

T LENFOSİTLERİ

• Periferik kandaki lenfositlerin %70 i kadardır

• Gelişimlerini timusda tamamlar

• Her olgun T hücresi yüzeyinde bir tip özgül antijen reseptörü taşır:

T Hücre Reseptörü (THR)

• Kan ve lenfoid dokular arasında sürekli dolaşır

• Uyarılma için antijen sunumuna gerek duyar (ASH)

• Morfolojik olarak B lenfositlerinden ayrılamaz

T HÜCRESİNİN ÖZELLİKLERİ

• T hücresi çeşitliliği: Yapısal ve işlevsel

• T hücre reseptör yapısı ve kodlanması:

Reseptör genleri ve düzenlenmesi

• T hücresi- ASH etkileşiminde diğer elemanlar:

İmmmunolojik sinaps

• T hücre aktivasyonu:

Naif vs. efektör T hücresi

• Efektör T hücre altgrupları:

Yardımcı, Sitotoksik, Regülatör

T Hücre Çeşitliliği

1. Yapısal çeşitlilik

• T hücre reseptör (THR) çeşitliliği: 2 x 107

• Reseptör alt tipleri

ab ya da gd

2. İşlevsel çeşitlilik

• Yardımcı T hücreci:CD4+

• Sitotoksik T hücresi: CD8+

ANTİJEN in B ve T LENFOSİT UYARISI ile

KLONAL YANIT (Çeşitlilik)

B1 B2 B3

B3 B3

T3

T1 T1 T1 T1

T1 T2 Farklı klonlar

Özgül yanıtlı çoğalan, aktif klonlar

Plazma hü

1x105-8 1x105-8

Naif B lenfositleri

Efektör B lenfositleri

Naif T lenfositleri

Efektör T lenfositleri

Bellek lenfositi Bellek T lenfositi

T

MHC sınıf II

Peptid

Yapışma, sinyal iletimi

Antijen tanıma

Sinyal iletimi

Yapışma

CD4+ T Hücresi Yüzey R MHC Sınıf II+ ASH

B7-1/B7-2

ICAM-1

T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps

Özgüllüğü Sağlayan Efektör Hücre Reseptörleri

• “Klonal” reseptör yapıları

– Yapısal çeşitlilik

– Gelişimsel çeşitlilik

1. T hücre reseptörü (THR)

2. İmmünoglobulin reseptörü (İg)= Antikor (BHR)

a/g b/d

T HÜCRE RESEPTÖRÜ (THR)

İmmünoglobulin (BHR)-THR-MHC nin Yapısal Benzerliği

HÜCRE MEMBRANI

T hücre reseptörü (THR)

Membran Ig

Antijen

Sinyal iletimi Sinyal iletimi

Antikor (BHR)

İmmunoglobulin

•Komplemana

bağlanma

•Fagosite

bağlanma

RESEPTÖR

SALGILANAN

ANTİKOR

THR

AK. Abbas, AH. Lichtman,

Temel İmmünoloji, 2002

1. BENZER

DEĞİŞKENLİK

2. KLONAL TANIMA

3. BENZER GENOMİK

DÜZEN

4. BENZER YANIT

YOLAKLARI

ANTİJENİ ÖZGÜL TANIMA RESEPTÖRLERİ

• MEMBRANDA

• ANTİJEN-MHC BAĞLANIR

• CD3 ve z İLE SİNYAL GEÇİŞİ

• MEMBRANDA

• ANTİJENE BAĞLANIR

• Iga ve Igb İLE SİNYAL GEÇİŞİ

• ÇÖZÜNMÜŞ (Salgılanan formu)

T Hücre Reseptörü (THR) ve B Hücre Reseptörü (BHR)

Yeniden Düzenlenmiş Yapısı

b zinciri

a zinciri

Sabit (C) kısım Değişken (V)

kısım

LENFOSİTLERDE GENETİK YENİDEN DÜZENLENME

(REKOMBİNASYON)

THR (a/b) GENLERİNİN YENİDEN DÜZENLENMİŞ YAPISI

•Tahmini matematiksel çeşitlilik: 1015 farklı THR

•Timik pozitif ve negatif seçimden sonra: 2 X 107 farklı THR

GENETİK YENİDEN DÜZENLENME

Somatik rekombinasyon (V-D-J), P ve N

nükleotitler ile BHR gelişimi

3 ayrı

B

hücrede

BHR

ekspresyonu

AK. Abbas, AH. Lichtman,

Temel İmmünoloji, 2002

Ağır

zincir

Mekanizma

Birleştirici (J) gen segmenti

Çeşitlilik (D) gen segmenti

Değişken (V) gen segmenti

T hücre reseptörü İmmünoglobulin

Kombinasyona

bağlı çeşitlilik:

Olası V-(D)-J sayısı

Eklenmeye bağlı çeşitlilik:

Birleşme çeşitliliği

olası sayısı

Nükleotidlerin

uzaklaştırılması

Nükleotidlerin

eklenmesi ( P ve N)

ALTERNATİF THR GEN

SAYILARI

ANTİJENE ÖZGÜL RESEPTÖRLERDE

GENETİK DÜZEN

THR

• 2

a(/g) ve b(/ d) zincirleri

• Her zincirde

1 Değişken (V)

1 Sabit bölge (C)

• 1 b ve 1 a zinciri (%95) ya da

1 g ve 1 d zinciri

• 3 Tamamlayıcılığı belirleyen

bölge (CDR 1-3)

• 10-5-10-7

BHR

İMMUNOGLOBULİN

• 3

Ağır zincir (H), l, k

• Her ağır zincirde

1 Değişken (V)

1-4 Sabit bölge (C)

• 2 ağır ve 2 hafif zincir

• 3 Tamamlayıcılığı belirleyen

bölge (CDR 1-3)

• 10-7-10-11 İmmün yanıtla artar

Gen bölgesi

Zincir yapısı

R yapısı

Değişken

antijen

bağlama

bölgesi

Afinite

THR DEĞİŞKENLİĞİ:

≈ 2 x 107 FARKLI RESEPTÖR/KLON

ANTİJENDEN BAĞIMSIZ

• ÇOK SAYIDA GEN PARÇASI: SOMATİK REKOMBİNASYON

Vx x (Dy) x Jz x Ca

• BİRLEŞME ÇEŞİTLİLİĞİ V-J (a), V-D (b), D-J (b) ARASI

N-NÜKLEOTİDLERİ (non-template encoded nucleotides)

P-NÜKLEOTİDLERİ

• ALELİK DIŞLAMA

ANTİJENE BAĞIMLI

• SOMATİK MUTASYON SIK DEĞİL (BHR)

EDİNSEL BAĞIŞIKLIKTA TANIMA

MEKANİZMALARI

• Yavaş yanıt (Gün-hafta)

• Değişken R

• Çok sayıda çeşidi seçici tanıma

• Yanıt sırasında gelişir: Bellek ve efektör işlevleri

• Gelişimsel seçim aşamaları

T HÜCRE SEÇİMİ


Kök

hücre

CD4-CD8-

(Pro-T)

Pre-T

CD4+CD8+

Pozitif

seçim

Pozitif

seçim

Pozitif

seçim

hatası

Negatif

seçim

MHC sınıf II-peptidi

zayıf tanıma

MHC sınıf I-peptidi

zayıf tanıma

MHC sınıf II ya da sınıf

I-peptidi güçlü tanıma

MHC sınıf I-peptidi

tanımama

Olgun CD4+

T hücresi

Olgun CD8+

T hücresi

Apoptoz

Hematopoetik

öncül

HLA II tanıma

Kortikal epitel hücresi

Yetersiz THR sinyali

Lenfoid

öncül

HLA I tanıma

Kortiko-medüler birleşme

Medüler epitel /dendritik hücre

Medüler epitel /dendritik hücre

Perifere göç

Negatif

seçim

Negatif

seçim Pozitif

seçim

TİMUSDA T HÜCRE GELİŞİMİ

Ölüm Ölüm

Pozitif

seçim

Pozitif

seçim

Pozitif

seçim

Kemik iliği

fetal karaciğer

Timus

Korteks Medulla

Periferik

doku

T Hücre Gelişiminde Timus

T HÜCRE GRUPLARI

(CD3+, CD2+)


ab gd

%95 <%5

CD8+ CD4+ CD4-CD8-

T HÜCRE RESEPTÖR KOMPLEKSİ

SİNYAL İLETEN KISIM

NAİV T HÜCRE AKTİVASYONUNDA YER ALAN ETKİLEŞİMLER:

İMMÜNOLOJİK SİNAPS

MOLEKÜL LİGAND HÜCRE

• THR ANTİJEN-MHC ASH

• CD3 SİNYAL

GEÇİŞİ

• CD28 B7-1/B7-2 ASH

• CD4/CD8 HLA II/HLA I ASH

• İNTEGRİN İNTEGRİN ASH

EDİNSEL YANITIN HÜCRESEL

MEKANİZMALARI

T LENFOSİTLERİ


İTF Fizyoloji AD

© 2005 Elsevier

Antijen tanıma Efektör İşlevler

B

lenfositleri

Yardımcı T

lenfositleri

Sitotoksik T

lenfositleri

Doğal öldürücü

hücreler (NK)

Mikrobun

nötralizasyonu

fagositoz,

kompleman

aktivasyonu

Makrofaj

aktivasyonu

İnflamasyon

T ve B

lenfositlerinin

aktivasyonu

(Çoğalma ve

farklılaşma)

İnfekte

hücrenin

öldürülmesi

İnfekte

hücrenin

öldürülmesi

Regülatör T

lenfositleri

İmmün yanıtın

baskılanması

LENFOSİT

ALT GRUPLARI

Çok farklı yanıtlı,

fakat düşük

frekanslı

hücrelerle

uyaranların

(mikrop)

karşılaşması??

T LENFOSİT ALT GRUPLARI

SINIF İŞLEV YÜZEY KANDA

İŞARETİ ORANI

T HÜCRESEL YANIT CD3+

Yardımcı B hücre gelişimi CD4+ %50-60

farklılaşması

Makrofaj aktivasyonu

Sitotoksik Virus, tümör, CD8+ %20-25

allograft lizisi

Makrofaj aktivasyonu

T HÜCRE GRUPLARI CD3+


ab gd

%95 <%5

CD8+ CD4+

Th1 Th2

CD4-CD8-

THR tipine göre

Yardımcı reseptörüne göre

SİTOTOKSİK YARDIMCI (Helper)

Sitokin salgısına göre

ANTİJENE ÖZGÜL

Th17

Naif T Hücreleri lenf

düğümlerini dolaşır ve

antijen bulur

Naif T hücreleri

lenf düğümünde

aktiflenir ve

efektör hücreler

gelişir

Efektör T hücreleri

infeksiyon

bölgesinde

aktiflenir; mikrop

etkisizleştirilir

LENFOSİT DOLAŞIMI

T Hücrede Aktivasyon Sinyali Oluşumu

MHC SINIF II MHC SINIF I

Antijen tanıma

Antijen tanıma

Sinyal iletimi Sinyal iletimi

CD8

Mikroplara

doğal immun

yanıt

Lenfosit

çoğalması ve

farklılaşması

Edinsel immun

yanıt

LENFOSİT AKTİVASYONU

MHC sınıf II

Peptid

Yapışma, sinyal iletimi

Antijen tanıma

Sinyal iletimi

Yapışma

CD4+ T Hücresi

Yüzey R MHC Sınıf II+ ASH

B7-1/B7-

2

ICAM-1

T Hücre Aktivasyonunun Başlangıcı: İmmünolojik Sinaps

Yardımcı T Hücresinin Yönelimi

Th2 ye yönlendirici faktör

Th1 ye yönlendirici faktör

Dendritik hücre

Th2 yönlendirici sinyal

Th1 yönlendirici sinyal

Naiv Th hücresi

İFNg

TNFb

İL-4 İL-5 İL-13

Antijen tanıma

Aktivasyon Klonal çoğalma Farklılaşma

Efektör işlevler

Makrofajlar, B hücreleri, diğer

İnfekte hedef hücre ölümü, makrofaj aktivasyonu

ASH

Naif CD4+ T hücresi


Sitokin: İL-2

Sitokin: İL-2

Efektör CD4+ T hücresi

Bellek CD4+ T hücresi

Bellek CD8+ T hücresi

Efektör CD8+ T hücresi

Lenfoid Organlar Periferik Doku

T Lenfosit Dolaşımı

Lenf düğümü Periferik doku

Arter Kan damarı

Aktif (efektör) T hücre Naif T hücresi

Özel endotel

hücre

Efferent lenfatik

damar


Yanıtın indüksiyonu

İL-12

Antijen tanıma

T hücre çoğalma ve farklılaşması

Efektör T hücre lerinin dolaşıma

geçişi

Efektör hücrelerin antijene doğru

göçü

Efektör hücrelerin periferde antijenle

karşılaşması

CD8+ T hücresi

CD4+ T hücresi

Efektör CD4+ T

hücresi (Th1)

CD8+ T hücresi

(STL)

Lenfoid Dokuda

Periferik Dokuda

Efektör T hücre aktivasyonu

T hücre Efektör işlevleri

Mikrop içeren hücre

İFN-g

Makrofaj aktivasyonu: Mikrobun öldürülmesi

İnfekte hücrenin STL ile yok edilmesi

Hücresel

İmmünitenin

İndüksiyonu ve

Efektör Aşaması

Efektör T Hücrelerinin Periferdeki Etkileşimleri

CD4+ hücreler

dokuda

antijeni tanır

Lökosit

aktivasyonu Yanıtın

söndürülmesi:

Ölüm ya da T

hücre

baskılanması

Lökosit çağrısı

(Kemotaksisi)

CD4+ T hücreler

ve makrofajlar

karşılıklı birbirini

aktifler

Naif T

Hücresinde

n Yardımcı

T Hücre

Gelişimi

Aktif T hücresi Aktif makrofaj, DH

Diğer hücreler

Th1

Efektör işlevler:

•Makrofaj

aktivasyonu

•Bazı antikor

izotiplerinin

üretimi

İL-12

İFN-g

İFN-g

İFN-g

Kompleman

bağlanması ve

opsonizan IgG

antikorları

Makrofaj

aktivasyonu

(Mikrop

öldürmenin

güçlenmesi)

Th1 İşlevleri


Antikor desteği ile

fagositozun artışı

B hücre

Makrofajların Aktivasyonu

Efektör CD4+ T

hücresi (Th1)

Mikrop içeren hücre

CD40L-CD40

İFN-g

Makrofaj aktivasyonu Makrofaj yanıtı

Fagosite edilmiş mikrobun öldürülmesi

MHC ve eş-R artışı Antijen sunumu artışı

Sitokin salgısı: TNF, İL-1, İL-12, İL-23, kemokin

Makrofaj- Yardımcı T Hücre (CD4+) Etkileşimi

Naif CD4+ T

hücresi

Efektör

CD4+ T

hücresi (Th1)

İFN-g

İL-12

Antijen olarak mikrobu sunan makrofaj

Makrofaj aktivasyonu: Mikrobun öldürülmesi


Th2

İL-4

İL-4

İL-4

Efektör işlevler:

•İgE üretimi

•Eozinofil aktivasyonu

•Mukozal salgılar

Th2 İşlevleri

Mast hücre

degranülasyo

nu

Eozinofil

aktivasyonu

Helmintler veya

protein antijenler

Çoğalma ve farklılaşma


Makrofaj

aktivasyonu

(Fibrozis ve

onarım)

Barsak mukus

salgısı ve barsak

hareketleri

Antikor

üretimi

Th17

Efektör işlevler:

•İnflamasyon

•Bariyer işlevleri (Epitel)

İL-6

İL-1 TGF-b


Th17 İşlevleri

İnflamasyon

Nötrofil yanıtı

Bariyer

işlev

artışı

Anti-mikrobik

peptit

Sitokin salgısı

İnflamasyon Mikrobun öldürülmesi

İnfekte hücrenin yok edilmesi

Makrofaj aktivasyonu Hücreiçi öldürme

CD4+ efektör T hücresi (Th1)

CD8+ T hücresi (STL)

Veziküle alınmış mikroplu fagosit Sitoplazmasında mikroplu hücre

CD4+ efektör T hücresi (Th17)

HÜCRE İÇİ MİKROBA YANIT

İmza Immün Konak Hastalıkta

Yanıtı Koruması Rolü

Makrofaj

aktivasyonu

İgG üretimi

Mast hücre ve

eozinofil

aktivasyonu

İgE üretimi

Makrofaj

onarım uyarısı

Monosit ve

nötrofil ağırlıklı

inflamasyon

Organa özgül

otoımmunite

Otoimmun

hastalıklar

Kronik

infeksiyonda

doku hasarı

Allerjik

hastalıklar

Yardımcı T Hücre İşlevleri

Yardımcı T Hücre Alt Grupları (2014)

edinsel bağışıklık: İmmun yanıtın Özellikleri · ash tipleri yanıtlı hücre proteinlerin...

Documents