dr. tiraje celkan 25.03.2012 ankara - tphd.org.tr · febril nötropenide etken spektrumunda...
TRANSCRIPT
Dr. Tiraje Celkan
25.03.2012
Ankara
Febril nötropenide risk
profilaksi tedavi
modifikasyon
Febril Nötropeni
Kanserli hastalarda en önemli morbidite ve mortalite nedeni
Yoğun kemoterapi alan hastaların % 80’inde nötropeni sırasında ateş
erken tanınmalı, hızla, uygun tedavi edilmeli
ateş
enfeksiyonun
Çoğu zaman ilk
Genellikle tek bulgusu
Yetersiz enfeksiyon belirtileri
nötrofil sayısı düşük
tanı oldukça zor
FN’ de %50-60’ında ateşin mikrobiyolojik nedeni saptanmıyor
%75’i geniş spektrumlu antibiyotik tedavisine cevap veriyor............
ateşin nedeni gizli bakteremi
Enf ajan saptanması
ateşlerin çok büyük bir oranı enfeksiyon kaynaklı
Ancak febril nöropenik atakların sadece %30-40’ında etken gösterilebiliyor
İlk enfeksiyonlar genellikle bakteriyel
daha sonra oluşanlar ise genellikle mantar, antibiyotiklere dirençli bakteri ya da viral
İnfeksiyonun ana odakları
Gİ sistem
hasarlı mukoza ,
invazif işlemlerle hasarlanmış deri
Etkenler
Olguların 1/3’ünde ilk ateş sırasında patojen saptanır
%20-30’unda etken daha sonra saptanabilir
eğer etken 5 günden daha geç gösteriliyorsa %30-40 olasılıkla mantardır
Anaeroplar
Febril nötropenik hastalarda anaeroplar yüksek bir oran oluşturmaz(%1-4).
Ağız ve sindirim sisteminin normal florası olmaları nedeniyle her zaman potansiyel bir patojen olarak genellikle polimikrobiyal infeksiyon yapabilirler
İnfeksiyöz etkenler
Gram-pozitif bakteriler: %50-70 Sıklıkla daha sessiz infeksiyon bulguları (çoğu
türler)
Tedavinin birkaç gün gecikmesi : “fatal” değil
S.aureus, viridans streptokoklar, S.pneumoniae: hızla “fatal”
Gram-negatif bakteriler E. coli, Klebsiella:ESBL
P. aeruginosa:Çoğul direnç, panrezistans
Mantarlar: Candida, Aspergillus
Virusler: Nadir
Kanserli febril nötropenik
hastalarda etyoloji
0
5
10
15
20
25
30
35
Bakteriler Mantarlar Virüsler
Klinik olarak dökümante % 21
Kaynağı Belirisiz % 35
Mikrobiyolojik dökümante %39
İnfeksiyon dışı Kaynak % 5
%
Kolay hatırlama
%20 bakteremi
%20 mikrobiolojik dökümante
%20 klinik
%40 bilinmeyen …….. Tedavi yanıtı iyi
Febril Nötropenik Hastalarda bakteremi oranı %10-%40
Bakteremi ile ilişkili kaba mortalite oranları %18-42
Sık İzole Edilen Etkenler İçin Kaba Mortalite Oranları
Candida spp %45,
P.aeruginosa %36, E.coli %35,
VRE %34
KoNS %33,
MRSA % 17.6, MSSA %22.8,
Polimikrobiyal %38
İnvaziv fungal enfeksiyon (İFE) Riski
OTOKHN ve Akut lösemi % 5-8
ALLOKHN %7-20
Mortalite> %80
Destek tedavisinin artması ile
beklenildiği gibi enfeksiyonların azalması ile paralel gitmedi
hekimlerin daha yoğun tedavi vermelerine neden oldu
enfeksiyonlar azalacağına
tip değiştirdi ya da daha ağır olarak karşımıza çıktı
Gram pozitif bakteremilerın artışı
Sitozin arabinozid kullanılmasına bağlı oral mukozit, derin ve uzun süreli nötropeni
Uzun süre kalıcı damar içi kateterler KNS bakteremilerinde artış
Florokinolon ve kotrimoksazol profilaksisi Kinolon profilaksisi gram negatif çomak
bakteremilerini azaltıyor, gram pozitif bakteremileri önleyemiyor
Antiasit ve H2 blokerlerin kullanılması
Febril nötropenide etken spektrumunda değişiklikler
30-40 yıl önce etkenlerin 2/3 Gram- negatif çomaklar, 1/3 Gram –pozitif koklar
Gram negatif çomak oranı azalmış Wisplinghoff H et al. CID 2003; 36:1103–10
Gram pozitiflerin sıklığı artmış (%50-70) Mutad etkenlerde antimikrobik
maddelere karşı çoklu ilaç direnci önem kazanmış Ramphal R. Clin Infect Dis 2004(Suppl 1);39:S25-3.
2000 sonrası
Tekrar gram negatifler öne çıkıyor
ESBL
Karbapenemaz
Çoklu dirençli gram negatifler
Sıklık Mortalite riski
İlk ateşlenme
Stafilokok 3+ 1+
Streptokokkus viridans 1+ 2+
Gram(-) basil 1+ 3+
Respiratuar virüsler 1+ 3+
Daha sonraki
ateşlenmelerde
Antibiyotik dirençli
bakteri
2+
Gram(+) kok 1+
Gram(-) basil 2-3+
Mantar 2-3+ 3-4+
Respiratuar virüsler 1+ 3+
RİSK?
Karşı karşıya kalınan durumun hasar görme ya da kayıp ile sonuçlanma
şansı
NEYİN RİSKİ?
İnfeksiyon gelişme riski?
Gelişen infeksiyonun kötü sonuçlanması riski?
Eğer tedavinizde değişikliğe yol açmıyorsa risk değerlendirmesi anlamsız
0
10
20
30
40
50
60
>1000 1000 500-1000 100-500 0-100
Nötropeni düzeyi (/mm3)
NÖTROPENİ DERİNLİĞİ İLE İNFEKSİYON RİSKİ İLİŞKİSİ
NÖTROPENİ SÜRESİ İLE İNFEKSİYON RİSKİ İLİŞKİSİ
0
20
40
60
80
100
120
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Nötropeni Süresi (gün)
MASCC’a MASCC = Multinational Association for Supportive Care in
Cancer
göre ciddi tıbbi komplikasyonlar
Hipotansiyon Solunum
yetmezliği Yoğun bakıma
alınma DIC Renal yetmezlik Kalp yetmezliği
• konfüzyon/mental durumda
bozulma
• Transfüzyon gerektiren
kanama
• Tedavi gerektiren Aritmi
/EKG değişiklikleri
• Araştırıcının belirlediği diğer
faktörler
FEBRİL NÖTROPENİDE RİSK KRİTERLERİ
DÜŞÜK RİSK (MASCC kriterleri) Semptomlar : Yok / Hafif / Orta Hipotansiyon : Yok Kronik Obs Akciğer Hastalığı : Yok Solid tümör Hematolojik maliynite (önceden fungal enf yok) Poliklinik hastası Dehidratasyon : Yok 60 yaştan küçük POS. PREDİKTİVİTE : %91, SPESİVİTE : %68, SENS : %71
» Pizzo 2006
Çocukta risk
Risk sınıflarken
• Randomised comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotics in neutropenic febrile patients. Lancet 1992 May 2;339(8801):1092-6
• Self-administered antibiotic therapy for chemotherapy- induced, low-risk febrile neutropenia in patients with nonhematologic neoplasms. Clin Infect Dis 1994 Sep;19(3):522-7
• Feasibility of outpatient management of fever in cancer patients with low-risk neutropenia: results of a
prospective randomized trial. Am J Med. 1995 Mar; 98(3):221-3.
MALİK : şartların zorlaması
Düşük risk faktörleri
1. Nötrofil sayısı ≥ 100/mm3 2. Monosit sayısı ≥ 100/mm3 3. Normal Akciğer grafisi 4. Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının normal olması 5. Nötropeni süresi < 7 gün 6. Beklenen nötropeniden çıkış süresi < 10 gün 7. İntravenoz kateter giriş yeri infeksiyon bulgusu olmayışı 8. Kİ düzelmesinin erken bulgusu 9. Remisyonda malinite 10. Zirve ateş değeri < 39.0 0C 11. Nörolojik ve mental değişiklik yok 12. Hasta görünümü yok 13. Karın ağrısı yok 14. Komorbidite komplikasyonları yok
Empirik tedavi 1
ateş saptanır saptanmaz geniş spektrumlu antibiyotiklerle empirik tedavi
Antibiyotik olarak önerilen sabit bir tip yada kombinasyon yok
Rehberler (IDSA, Japon, Alman, Türk FEN Grubu) hasta risk faktörleri, infeksiyon tipi, antibiyotik duyarlılık paternleri, nötropeni süresi vb dikkate alarak hazırlanmıştır
Antibiyotik seçiminde :
1. En sık olması muhtemel ajan,
2.Enfeksiyon bölgesi,
3.İzole edilen ajanın antibiyotik duyarlılık ve dirençleri,
4.Geniş spektrumlu olan ( gram (-) özellikle P.aeruginosa ve enterobakter gram (+) özellikle S. aureus, enterokok ve S. viridansa etkili olan
5.Daha önce var olan organ bozukluğu ve varsa daha önceki üremeler dikkate alınmalı
İlk antibiyotik dozu
Febril nötropenik hastalarda tedavi başarısının ateşin ilk saptanması ve ilk antibiyotik verilme süresi ne kadar kısa ise o denli iyi olduğu unutulmamalı
Kültür almayı veya antibiyotik gelmesini bekleme
İlk dozun yapıldığını görmeden hastanın yanından ayrılmayın
Empirik tedavi 2
Bu tedaviye rağmen ateş devamı yada stabil olmayan durumda …modifikasyon
glikopeptid eklemek ve gram (-) açık kalanları kapamak
Hastanın stabil olduğu durumda ikincil tedaviye 96 saatten önce sadece ateş devam ediyor diye geçilmesi önerilmiyor
Empirik Glikopeptid Kullanım
İndikasyonları • Kesin endikasyonlar
– Klinik olarak tanı konulmuş kateter infeksiyonu
• MRSA ile kolonizasyon
• Kan kültüründe henüz tanımlanmamış Gram (+) bakteri
• Başlangıçta hipotansiyon veya septik şok
• Relatif endikasyonlar – Ağır mukozal hasara yol açan kemoterapi
– Kinolon profilaksisi
– Ani başlangıçlı yüksek ateş (> 400C) Viridans streptokok sepsisi olasılığı varsa
Glikopeptit kullanımı endikasyonlarla kısıtlanmalı
1. Aşırı GP kullanılması VRE için risk faktörü
2. Gram pozitif bakteri infeksiyonları sıklıkla “gürültülü” değil
3. Sefepim, piperasilin tazobaktam, karbapenemlerin Gram pozitif etkinliği iyi
Seftazidimin Gram pozitif etkinliği yetersiz
Gram (+) etkinlik
Gram (+) enfeksiyonların çok azı hızlı gidişli
Nadiren fatal EORTC empirik vankomisin kullanımı…
ateş süresinde azalma saptamış ancak sürviye etkisi yok, karaciğer ve böbrek toksisitesini
arttırmış giderek artan VRE tehlikesi
Önerilmiyor
Gram (+) leri de çok hafife alma !!!
koagulaz negatif stafilokokların neden olduğu bakteriyemilerde mortaliteyi %13,6;
VRE nedenli olanlarda ise %37,1
Streptokokkus viridansa bağlı bakteriyemi
oranını % 15-25 ve %10’u toksik şok sendromu benzer bir tablo ile kaybedilmekte Alfa strep send
Empirik glikopeptid
tedavi başlandıktan sonra 3-4 gün içinde dirençli bir suş üremediği durumda tedaviyi sonlandır
linezolidin kemik iliği toksisitesi,
synercidin ise kas-iskelet sistemine yönelik yan etkileri
Pulmoner infiltrasyon varsa
standard tedaviye ek olarak IV amp B verilmesi düşünülmeli
mikrobiolojik dökümentasyon yapılmadan makrolid,gansiklovir,TMP-SMX başlanılmasının getirisi yok
Yakın takip, solunum yetersizliği tablosu oturmadan CPAP uygulaması yararlı
Empirik tedavi 5
GİS yada perianal enf varsa
Tedavi spekturumu anaerob ve enterokokları içermeli ( Karbapenem , piperasilin/ tazobaktam)
C. Difficile kolit bulguları varsa ( < %5 insidans) oral –IV metronidazol tercih
Oral glikopeptid VRE açısından tercih etme
Empirik tedavi 6
kateter enf varsa
S. aureus, candida yada atipik mycobak. kesin çekilmesi öneriliyor
Empirik tedavi 7
Değerlendirme
1. 72-96 saatte birincil cevap
2. tedavi kesiminden sonra
3. tedavi kesiminden 5-7 gün sonra
Empirik tedavi 8
Tedavi devamı 72-96 saatlerde cevap varsa Tedaviye 7 ardı sıra gün ateşsiz dönem elde
edinceye kadar devam( en az 4 g ateşsiz) Eğer nötrofil sayısı >500- 1000 ise 2 ek
ateşsiz gün devam etmek yeterli Tedavi kesildikten sonra 5 gün, dökümante
enfeksiyon varlığında ise 7 gün hasta yakın izlenmeli
Ann Hematol 2003 ( AGIHO, DGHO)
Başlamak kolay ne zaman keseyim
Antibiyotik tedavisinin süresi
1. Nötrofil sayının düzelmesi
2. antibiyotik tedavisine verdiği cevaba
3. Enfeksiyon bölgesi ve izole edilen ajana
4. Hastanın ek immünosupresyon ( kortikosteroid) tedavi ihtiyacına bağlı
Tedavi süresi
komplike olmamış deri ve gastrointestinal sistem enfeksiyonları 5-7 gün
bakteremiler için ise 1-2 hafta
fungemilerde tedavi süresi daha uzun olmalı
Bakteriyel sinüs yada akciğer enfeksiyonlarında ise 3-4 hafta
Ps. aeruginosa yada küf enfeksiyonlarında süre daha uzun tutulmalı
antibiyotik tedavisine cevap vermeyen hasta
takibi ve tedavisi çok sorunlu
1.dirençli enfeksiyon
2.yetersiz antibiyotik düzeyi
3.kateter enfeksiyonu varlığı
4.apse varlığı
5.ikinci bir enfeksiyon varlığı
6.yavaş klinik cevap
Ateş düzelmesinde gecikme
Nötropenik hastalarda sık MD Anderson kanser merkezinde yapılan
bir çalışmada ateşin düzelmesi 5-7 gün %40’dan daha az hasta 5 günden daha kısa
ateşli Gram (-) bakteremide ateş 6.6-8.2 gün Gram (+) bakteremide 6.6-12.4 gün (KNS) enfeksiyon lokalizasyon ve izole edilen ajan
önemli
Modifikasyon
Klinik olarak stabil ancak ateşli olgu tedavisi değiştirilmeden sıkı takip edilebilir.
Ancak çoğu hematolog antibiyoterapiye rağmen >4-6 günden uzun süren ateşli durumlarda modifikasyon yapıyor
En sık empirik olarak amfoterisin B
Modifikasyon
7-10. Günde ateş Yok
A) nötropenide düzelmiş ...İlaçları güvenli şekilde kes
B)Nötropenisi düzelmemiş hasta ....7. Günde AB kesince %41’inde tekrar
C)stabil ama nötropeni 14. Gün hala devam ediyor......ab versen de vermesen de 1/3 tekrar ateşleniyor
İkincil enfeksiyonlar
Empirik tedaviden sonra gelişen Tedavi kesiminden 1 hafta içinde olan
enfeksiyonlar %50’sinde S.epidermidis, %10’nunda gram(-) basil %40’ında mantar enfeksiyonları Gram(-) basil ve mantar
enfeksiyonlarında tanı geç ve tedaviye direnç nedeniyle mortalitenin yüksek
İkincil enfeksiyonlar
1971 atak, 1720 hasta 836 hastada (%49) inisiyal empirik tedaviye
yanıt 129/836 hastada % 15 sekonder enfeksiyon 40/ 129 dokümante % 31 14/40 bakteremi % 35 ( Akova CID 2005)
İkincil enfeksiyonlar
Ortalama 10. Günde gelişir
Çok azı 5 günden önce
Gram(-) bakteriler
virülansı en fazla ajanlar
en yüksek morbidite ve mortalite
En sık Escheichia coli, Klebsiella spp. ve P. aeruginosa
Geniş spektrumlu Sefolosporin ve karbapenem kullanılması……….
β Laktamaz direnci olan Enterobakterler ve Stenotrophomonas türevlerinde artış
Nötropenik ateş
Düşük risk Yüksek risk
Oral İV GP gereksiz GP gerekli
Siprofloksasin/
levofloksasin
+
Amoksisilin
klavulanat
Monoterapi
Sefepim
Seftazidim
Piperasillin
/Tazobaktam*
Karbapenem
İkili antibiyotik
Aminoglikozit
+
Antipsöudomon
al
penisilin(APP)
Sefepim
Seftazidime
veya
Karbapenem
GP
+
Sefepim
Seftazidim
APP
Karbapenem
+
Aminoglikozi
t
Monoterapi Tek ve ikili kombinasyon tedavisi arasında fark
yok
Başarılı antibiyotikler: Seftazidim, Sefepim, Karbapenemler
Piperasilin-tazobaktam
Kinolonlar : yeterli kanıt yok, tercih edilmez
Aminoglikozit tek başına kullanımı: yeterince uygun değil
Monoterapi, kombinasyon karşılaştırması(BL, BL+AG)
Meta analiz Tüm nedenlere bağlı ölüm açısından fark yok
(RR 0.85, 95% CI 0.72-1.02)
Monoterapi heterojen olarak daha başarılı Her iki kolda farklı ß -laktamların kıyaslandığı
çalışmalarda Kanıtlanmış infeksiyonu veya hematolojik kanseri olanlarda
Aynı ß-laktamın kıyaslandığı çalışmalarda fark yok
Paul M, et al. BMJ 2003;1111
Meta analiz(2)
Superinfeksiyon sıklığı aynı
Kombinasyon rejimi kullanlarda yan etki daha fazla
Monoterapi grubunda kullanılan ß -laktamlar “yeni” antibiyotikler Karbapenem, pip-tazo, sefepim, seftazidim
Kombinasyon grubundakiler “eski” Üreidopenisilin veya sefalosporin
Paul M, et al. BMJ 2003;1111
Meta analiz
4795 febril atak,1029 bakteremik epizod
Monoterapi, AGli kombinasyonlar kadar etkili
Furno P et al. Lancet Infect Dis 2002;2:231
Metanaliz sonuçları
Monoterapi etkinlik ve yan etki açısından üstün
Aminoglikozitlerin avantajları ??? Sinerjistik etki Direnç gelişimini önleme
Metanalizler kombinasyon tedavisini desteklemiyor…..ECİL 4 ?????
Tedavi kararı risk durumu, bölgesel epidemiyoloji, direnç durumu,uzun süreli tedavide direnç gelişimi dikkate alınarak düzenlenmeli
Başlangıç tedavisine risk faktörlerinin etkisi
Sefepim+Amikasin çalışması Monoterapi: Üç günde alınan cevap oranı nötrofil < 500
olanlarda 500-1000’e göre daha az etkili(%27.6, %52.6, P:.038)
İkili tedavi:nötrofil ≥500 ve < 500 fark yok(%45-%50, P:0.729)
Nötrofil <100 ve nötropeniden çıkış 5 günden kısa olanlarda ikili tedavi monoterapiden etkili(%88.1- %70.9,P:0.022) İkili tedavi, nötrofil < 500 olanlarda(özellikle < 100 ise)
önerilir
Okyashiki K. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 1):S56-8
Başlangıç tedavisine risk faktörlerinin etkisi
Nötropeni ≥6 gün sürenlerde tekli/ikili tedavi farkı yok (%55-%57.1,P:0.852))
Sürekli ciddi nötropeni tedavi yetersizliği (ikili antibiyotikle bile) için önemli risk faktörü
Lösemik olanlarda monoterapi ile 3 ve 7 günde alınan cevap oranları daha düşük; bu hastalarda ikili tedavi tercih edilir
Okyashiki K. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 1):S56-8
İkili tedavi
Olumlu yanlar 1. Gram negatif bakterilere karşı potansiyel
sinerjistik etki 2.Direnç gelişimine karşı etki? Olumsuzluklar 1. Gram pozitiflere karşı etki azlığı 2.Nefrotoksisite, ototoksisite, hipokalemi 3.AG serum düzeyi izlenmesi gerekli?
İlk haftada takip
Antibiyotik başlanmasından sonraki 3-5 gün içinde etkinlik değerlendirilmelidir
Kanserli febril nötropenik hastalarda ateşin düşme zamanı : 2-7 gün (ortalama 5 gün)
Antibiyotik değiştirme endikasyonları 1. Başlangıçtan sonra 5 gün devam eden ateş 2. Klinik kötüleşme 3. Kültürde yeni üreme
Tedavinin 3-5 günü içinde ateşi düşen olgular
Etken belirlenmedi Etken belirlendi
Düşük risk Yüksek risk Uygun tedavi
belirlenir
Ardışık oral
antibiyotik
Taburcu
Aynı antibiyotikler
Devam edilir
Etken belirlenen ve 3-5 günde ateşi düşen olgular
Uygun rejim En düşük fiyat, en az toksisite,” geniş spektrum”
Tedavi süresi 1.En az 7 gün veya kültür negatif olana kadar veya
infeksiyonun semptom ve bulguları ortadan kalkana kadar ve 2. nötrofil ≥ 500/mm3
Uzamış nötropenili(nötrofil < 500/mm3) hastalarda antibiyotiklerin erken kesilmesi klinik duruma göre belirlenir
1. Yakın gözlem altında dikkatle izlenen hastalar 2. Sağlam deri ve mukoza 3. Yakın dönemde invazif işlemler ve kemoterapi yok
İnfeksiyon odağı olmayan 3-5 günde ateşi düşen olgular
Düşük riskli hastalar: İV
antibiyotikden 2 gün sonra ardışık
oral antibiyotik tedavisi
Yüksek riskli hastalar : Aynı
antibiyotiklerle devam edilir
Persistan ateş(3-5 gün): etyoloji ?
3-5 günde yeniden değerlendirme
Başlangıç
antibiyotiklerini
devam et
Antibiyotikleri
değiştir
Antifungal eklenmesi
Hastanın durumu
değişmemiş
(GP verilmişse kes
I -Hastalık ilerleyici ise
-GP verme kriterleri varsa
Ateş 5-7 gün devam
eden
Nötropeni rezolüsyonu
beklenmeyen olgular
İnfeksiyon odağı yok, ateşi 3 günden fazla devam eden
olgular 1. Bakteriyel olmayan infeksiyon 2. Kullanılan antibiyotiklere dirençli bakteri
infeksiyonu 3. Antibiyotiklere yavaş cevap 4. İkinci bir infeksiyon gelişmesi 5. Antibiyotiklerin yetersiz serum ve doku
düzeyi 6. İlaç ateşi 7. L formu (hücre duvarsız) bakteri 8. Abse, kateter infeksiyonu
Yeniden değerlendirme
1. Önceki kültür sonuçlarını gözden geçir
2. Çok dikkatli fizik muayene
3. Radyoloji Akciğer grafisi/HRCT, Karın BT(tiflit),
paranazal sinus BT
4. Kateterlerin muayenesi
5. Kan kültürlerinin yenilenmesi
6. Şüpheli organ/sistemlerin radyolojisi
7. Antibiyotik serum düzeyleri (AG, GP)
İnfeksiyon odağı olmayan, ateşi 5 gün persiste eden olgular
1. Başlangıç antibiyotiklerine devam et
2. Antibiyotik değişimi/ eklenmesi
3. Antifungal eklenmesi
4. Bütün antibiyotiklerin kesilmesi? Genel olarak önerilmez
Başlangıç antibiyotiklerini devam etme endikasyonu
1. Hastanın durumunda farkedilir değişiklik yok (ateşli, ama stabil )
2. Yeniden değerlendirmede yeni bulgu/bilgi yok
3. Nötropeni 5 gün içinde düzelecekse karar daha güçlü
Antibiyotik tedavi süresi
: 3-5 günde ateşsiz
Nötrofil ≥ 500/mm3
(ardışık 2 gün)
Nötrofil < 500/mm3
7 güne kadar
Ateşsiz ve nötrofil ≥
500/mm3
olduktan 48 -72saat sonra
antibiyotikleri kes
Başlangıç
düşük risk
Klinik olarak
iyi
Başlangıçta risk yüksek
Nötrofil< 100/mm3
Mukozit,enterokolit
Değişken bulgular
5-7 gün süreyle ateşssiz
olunca ab’ler kesilir AB’lere devam et
Tedavi kesme kararında en önemli belirteç nötrofil sayısıdır
Antibiyotik kullanım süresi:Persistan
ateş
Nötrofil ≥ 500/mm3 Nötrofil < 500/mm3
4-5 gün sonra kes
Nötrofil ≥
500/mm3
2 hafta devam et
Yeniden
değerlendir
Yeniden
değerlendir
Hastalık yok,
durum stabilse kes
* Yeniden değerlendirme:Özellikle mantar infeksiyonu?
Tamura K. Clin Infect Dis 2004; 39(Suppl 2):S59-64
İlaç yan etkileri
Direnç gelişmesi
ECİL 4 benzer öneri !!!!!
Kan ürünleri ve ateş
Kan ve kan ürünleri infüzyon sonrasında ilk 6 saat içinde ateş olabilir.
Kan ürün ihtiyacı olan hastalar çoğunlukla nötropenik
Ateşi FNP mi yoksa kan ürününe mi bağlayalım……
Kan transfüzyonu alan hastaların %5’inde simültane enfeksiyon vardır.
Acaba hangi hastalar bu %5 içinde ??????
Mukoza hasarı????
Mukozit gelişimi engellenmeli
Sitrulline: İnce bağırsak enterosit kitlesi göstermede biokimyasal ajan
azalması KT ye bağlı mukoza hasarını gösteriyor BMT 2004
Nötropeni ve profilaksi
Nötropeni (+) ateş (-)
İmipenem tedavisi
Maliyet
Toksisite
Getirisi fazla değil
Rev Esp Quimioter 2002 İspanya
Rubnitz AML de
Survi X2
+ profil - profil
ateş 86 100
Gram
(-)
8 25
pnömoni 2 13
Septik
şok
0 3
eks 0 3,6
Nötropeni kısalırsa enfeksiyon azalacakmı ?????
Nötropeni süresini kısaltma
GF kullanımı enfeksiyona etkisi ????
Çok kısa süreli nötropenik kalmak ve mukozit varlığı erken enfeksiyon için yeterli
Büyüme faktörü
ancak nötrofil sayısında hızlı yükseliş nötropeni ilişkili enfeksiyonların azalmasına yada yaşam süresinde uzamaya neden olmamakta
ASCO Büyüme faktör kullanımını sınırlamış
G-CSF/ GM-CSF
FNP rutin G-CSF/ GM-CSF kullanılması önerilmemekte
Ancak yoğun kemoterapi alan olgularda ( Nüks ve yüksek riskli ALL ve B hücreli NHL ve primer tedavi sonrası ağır febril nötropeni atağı geçiren yoğun kemoterapi alan ileri evre solid tümörlü olgularda
Febril nötropeni atağı sırasında başlanılması çok faydalı değil
Ancak ağır ve uzun nötropeni beklenildiğinde doz 5 yerine 10 μ gr/ kg
Granülosit Transfüzyonu
yeterli hücre sayısı sağlanmalı
akut transfüzyon reaksiyonlarına neden alloimmünizasyon riskini arttırıyor
CMV enfeksiyon bulaştırma riski
dirençli fungal enfeksiyonu olanlarda öneriliyor
IVIG
Gösterilmiş IG düzey düşüklüğü yoksa yararı yok
SUT sepsisde geri ödeme veriyor
FNde Mantar ve problemler
§Mantar enfeksiyonları artıyor
§Spektrum değişiyor
§Mantar direnci giderek artıyor
§Çapraz direnç artıyor
§Epidemiyolojik veriler yetersiz
Mantar enfeksiyonları artış nedeni
• Tanı daha kolay • Daha geniş spektumlu antibiyotikler • Daha yaşlı ve çocuklara kemoterapi veriliyor • Daha kompleks tedaviler - transplantasyon • Daha ağır immünosüpresifler • Diğer nedenlerden hasta kaybı azalıyor • Yüksek riskli hastalar artıyor
Mantar enf
Hematolojik malin hastalık ve transplant hastasında İMİ % 10-15 olguda
Enfazla risk allogeneik transplant hastası
GVHD
Kord HSCT
T-hücre azaltılmış HSCT
Tüm FN ataklarının <%10 İMİ
Profilaksi alanlarda kandidalar elimine olduğundan bu oran %1lere düşmeli
FN %40-50 antifungal başlanıyor
% 30-40 hasta gereksiz yere antifungal ilaç alıyor
Antifungaller antipiretik değildir ikincil enfeksiyon riskleri ???? hangi grupta empirik antifungal daha
başarılı olacak??? Nucci, Feld, ve Akova‘ nın çalışmalarında
ikincil enfeksiyonların %48-67’sinin mantar enfeksiyonları
empirik antifungal tedaviye rağmen 4.gün devam eden ateşin ikincil enfeksiyonlar için ( mantar dahil ) risk faktörü olmadığı
sebat eden ateşin empirik antifungal başlanması için yeterli bir neden olmadığını
Akova, M., Paesmans, M., Calandra, T. & Viscoli, C. (2005) A European organization for research
and treatment of cancer-international antimicrobial therapy group study of secondary infections in febrile, neutropenic patients with cancer. Clinical Infectious Diseases, 40, 239–245.
* Profilaksi
* Empirik
* Preemptif
* Tedavi
ANTIFUNGAL tedavi seçenekleri
Risk
Antifungal Antifungal Uygulama StratejileriUygulama Stratejileri
Asemptomatik
Fungal Fungal infeksiyoninfeksiyon
Özgül tedavi
Profilaksi>15%
0%
Uzamış febrilnötropeni
Radyoloji, kültür,seroloji
EmpirikPre-emptif
Non-spesifikİnfiltratlar, kültür
E. Annaise, 2005
neden EMPIRIK / PRE- EMPTIF tedavi yapıyoruz
Yüksek riskli hastalarda sebat eden veya tekrarlayan ateş saptandığında invazif mantar enfeksiyon olasılığı
% 20-40
mantar enfeksiyonu ile ilişkili ölüm çok yüksek % 40-80
Tanı araçlarının duyarlılık ve özgüllüğü az
Mantar Tanısı
İnfeksiyon Hastalıkları Uzmanı
Klinisyen Mikrobiolog
İlâç Endüstrisi
Patolog
i.v. Antigungal harcamaları Fransa, Italya, Almanya, İspanya, UK (2001-2004)
€ 62 million
€ 23 million
€ 0
€ 10,000
€ 20,000
€ 30,000
€ 40,000
€ 50,000
€ 60,000
€ 70,000
Quarter
(000) €
1970 Klinik olarak tanı ancak otopsilerde %68 Young, Medicine 1970; 49: 147-173
1996 Otopsi ile kanıtlı IA %68 ‘i tedavi almamış Groll, J. Infect 1996; 33: 23-32
AYNI yerde mi sayıyoruz????
invazif aspergillus tanısında güçlük
klinik bulgu spesifik değil
Konvansiyonel tanı testleri geç positiflik veriyor
invazif testlerin yapılmasında sorun
( trombositopeni, BAL vb)
Niye ilerliyemiyoruz
Yeni tanı yaklaşımları
Kültür olmayan
•Radyoloji
•Seroloji
•Nükleik asid amplifikasyonu
Mantar tanısında seroloji
Hücre
duvarı
Sitoplazmik
antijen
Metabolit
Genomik DNA
Candida Aspergillus Tanı
Mannan
1,3- -D-glucan
Kitin
Enolase
HSP-90
arabinitol
C-14 lanosterol
demethylase
Kitin sentaz
Aktin
Aspartat proteinaz
Ribosomal RNA
genes
Galactomannan
1,3- -D-glucan
kitin
D-mannitol
C-14-lanosterol
demethylase
Alkaline protease
Mitochondrial DNA
HSP-90
Ribosomal RNA
genes
LA
ELISA
RIA
Amebosit lizat
assay
Spektrofotometre
PCR
GLC
Mass spectroscopy
ELISA
Immunoblot
İMİ TANISINDA
Balgam:küf anlamlı, Candida kontaminasyon
Kan Kültürü: İA %5, kandida %50
BAL : duyarlılık %50,
Düz ac .grafisi.%10, BT.%50-60
HRCT
Halo bulgusu Air crescent bulgusu
Kuhlman 1987 Chest 92: 95-99 Caillot 2001 J Clin Oncol 19: 253-9
IA BT BULGULARININ SEYRİ erken çekilmeyen BT yararı yok
0.gün 3.gün 7.gün 14.gün
halo
%100 %68 %22 %19
Spesifik-olmayan bulgular
- %31 %50 %18
hilal
- %8 %28 %63
Calliot et al. J Clin Oncol 2001;19
Hedefimiz
*risk belirlemek *PCR ve serolojik testler *CT ve diğer testleri birlikte kullanmak •En etkin ilaç, en iyi doz, yeterli süre •En az toksisite, en az ilaç etkileşimi •En az maliyet
“Amphotericin B-” temel taşı
Toksisite kısıtlayıcı Proflaksi & kronik
tedavide sınırlı olanaklar
Patojenlerin dağılımı sınırlı
Kombinasyon tedavisi sıklıkla zor
Maliyet
Antifungal Tedavide Eski Dönem ve Yeni Dönem
Çeşitli tedavi olanakları
Oral formülasyonlarda tolerasyon ve bulunurluk artışı
Patojenlerin dağılımında artış
Kombinasyon tedavisi bakımda standart?
Maliyet !!!
Eski Dönem Yeni Dönem
ECİL4 : Gazi Tıp !!!!!!!
Mortalite
Düşük risk OTOKHN Çocukluk ALL Lymphoma
Orta – düşük –
risk
nötropeni 0.1-0.5 x 109/l < 3 hafta Lenfosit < 0.5 x 109/l + antibiotikler yaşlı Santral venöz katater
Orta – yüksek –
risk
Kolonizasyon> 1 bölge veya 1 bölgede ağır Nötropeni < 0.5 to > 0.1 G/l >3 hafta <5 hafta AML TBI Allojeneik tam uyumlu kardeş donor KHN
Yüksek risk
Nötrofil <0.1 x 109/l > 3 hafta <0.5 x 109/l > 5 hafta Kolonizasyon ( Candida tropicalis ) Unrelated or mismatched donor KHN GVHH Kortikosteroid:>1mg/kg & nötrofile<0.1 x 109/l >1 haf Kortikosteroid: > 2mg/kg > 2 hafta High-dose cytarabine Fludarabine?
İFE Risk Faktörleri
Prentice HG, BJH 2000; 110: 273
profilaksi
Antifungal profilaksi
Sekonder profilaksi
IDSA 2008 -Ampirik Tedavi
Antibakteriyel tedaviye yanıt vermeyen uzamış ateşte ampirik olarak kullanılabilecek ilaçlar Vorikonazol (AI) İtrakonazol (AI) Lip AmB (AI) Caspofungin (AI)
Nötropeni süresi 10 günden kısa süren hastada
invaziv fungal infeksiyon bulgusu yoksa, ampirik antifungal tedavi önerilmez (BIII)
Empirik tedavi
ECİL 4: İA
1. basamak Vorikonazol (AI) Lip AmB (BI) Combinasyon (CIII) SSS + ………… vori BY + oral vori….IV form içinde citrodextrin
toksik
2. basamak
Caspofungin AII
L-AmB BI
Combinasyon CII
Candidemi
1. basamak Caspofungin BII Flukonazol BII Vorikonazol (BII) Lip AmB (BII) Combinasyon (CIII)
Mukor
L -AmB BII
Poso CIII
Combinasyon CIII
Cerrahi…… %92 başarı eldesi ECİL 4
Sonuç 1
standard enfeksiyon kontrol tedbirleri
Nötropeniyi önle Mukoziti önle Hastane şartlarını ve florayı iyi tanı Hastayı iyi takip et Stabil hastada devam eden ateşten
korkma Modifikasyon için acele etme
Sonuç 2 Etken ve direnç profili düzenli olarak izle
Antibiyotik seçiminde konak özellikleri(risk durumu), birimin etken spektrumu ve direnç durumu dikkate alınmalı
Direnç gelişimi, toksisite ve farmakoekonomi açısından antimikrobikleri kesmeyi sıkca düşün
SONUÇ
Bugün fn li hasta ve fungal enfeksiyon tedavi yaklaşımı tümüyle bir risk yönetimidir
Bu konuda ustalaşmak zaman alacaktır
Dileğim en az zararla bu dönemi kapatmanız …………..