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DR. MEDINA
SISTEMA CALICREINA-CININAS
SISTEMA DE CALICREINA-CININAS
El sistema de cininas esta constituido por moléculas peptidicas generadas a partir de proteínas plasmáticas denominados cininogenos, mediante la participación de serin-proteasas especificas denominadas calicreinas.
SISTEMA CALICREINA-CININAS
Las calicreinas se clasifican de acuerdo con su origen plasmático o tisular y se diferencian en el peso molecular, la especificidad de sustrato, las características inmunológicas y el tipo de cininas que generan
1. Calicreina tisular; una glucoproteina de 29 KD, que pertenece a la familia de las serin proteasas,presente en el riñón, el pancreas,las glándulas salivales, el cerebro, el tejido cardiovascular, el musculo esquelético, el leucocito y actúa sobre el cininogeno de bajo peso molecular , generando el decapeptido calidina o lys-bradicinina
2. La calicreina plasmática(36KD)genera el nonapeptido bradicinina
SISTEMA DE CALICREINAS-CININAS
La precalicreina esta presente en el plasma como un precursor inactivo de la enzima proteolítica calicreina.
El sustrato es el cininógeno ( una alfa globulina plasmática)
La precalicreina se puede convertir en la enzima activa de diversas formas
Formas de cininógeno:
1. Cininógeno de alto peso molecular (110,000)
2. Cininógeno de bajo peso molecular (70,000)
SISTEMA DE CALICREINA-CININAS
La cascada se inicia por la activación del factor XII de la vía intrínseca de la coagulación( factor de Hageman)
Se produce un fragmento del factor XII(Factor XIIa o activador de precalicreina)
El factor XIIa convierte la precalicreina plasmática en forma proteolítica activa , la calicreina
Esta enzima fragmenta una glicoproteína plasmática precursora , el cininógeno de alto peso molecular produciendo bradicinina
RECEPTORES DE LAS CININAS
B1, inducibles( inician respuestas inflamatorias y dolorosas);
Ausentes en la mayoría de los tejidos normales
Inducibles en pocas horas en condiciones de inflamación y lesión tisular
Las citoquinas como la IL-1 son las responsables de esta inducción
Responden al metabolito de la bradicina;des-Arg-bradicinina
Funciones en la inflamación y la hiperalgesia
B2 , constitutivos;
Están presentes de forma constitutiva en la mayoría de las células y los tejidos normales y son activados por bradicinina y calidina, pero no por el metabolito de la bradicinina
So responsables de la mayoría de las acciones; vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, transporte electro génico, estimulación de terminaciones sensoriales
ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS
A. SISTEMA CARDIOVASCULARB. RIÑONC. INFLAMACIOND. DOLOR
SISTEMA CARDIOVASCULAR
1. Son vasodilatadoras , con una potencia 10 veces superior a la histamina
2. La vasodilatación arteriolar es mediada por receptores B2 en la circulación muscular esquelética, renal,cutanea,esplacnica, coronaria y cerebral
3. En las grandes arterias de conducción y en las grandes venas , las cininas producen contracción mediada por receptores B1
4. Estimulan la liberación de histamina de los mastocitos
5. Incrementan la permeabilidad vascular, inducir vasodilatación y estimulan la liberación de No prostanoides
RIÑON
Mediante la activación preferente de los receptores B2, incrementan el flujo renal y el transporte electrogénico de cloruro en el túbulo colector
INFLAMACION
Desempeñan un papel muy importante en la inflamación, ya que inducen todos los signos de la respuesta inflamatoria: dolor,vasodilatacion,aumento de la permeabilidad vascular y espasmo del musculo liso,la migración leucocitaria
DOLOR
La bradicinina es uno de los pocos mediadores de la inflamación que estimulan directamente las terminaciones sensoriales a través de receptores B2, en especial en procesos inflamatorios de tipo agudo, en los procesos crónicos la participación de los receptores B1 tienen mas trascendencia
E n el SNC se han identificado todos los componentes del sistema calicreina-cininogeno-cinina, y los receptores B1 se han involucrado en numerosos estados neuropatologicos
INACTIVACION DE LA CININAS
Las cininas tienen una semivida muy corta ( 15-30 seg)debido a la eficiencia del sistema degradativo de las cininasas
2 tipos de cininapeptidasas :
1. Las cininasas de tipo I
2. Las cininasas de tipo II
LAS CININASAS DE TIPO I
Son carboxipeptidasas N (plasmatica,CPN) y la carboxipeptidasa M (unida a membrana,CPM), ambas enzimas retiran la Arg terminal de las moléculas de cininas, originando derivados des-Arg-cininas(des-Arg-bradicinina y des -Arg-calidina, los cuales son agonistas de los receptores B1
LAS CININASAS DE TIPO II
Comprenden la endopeptidasa neutra(EPN) y la enzima convertidora de la angiotensina(ECA), que liberan el dipeptido C- terminal Phe-Arg de la bradicinina o el correspondiente de la calidina
La ECA también escinde el dipeptido Ser-Pro del residuo terminal
También degradan otros péptidos neurotransmisores, como las encefalina, sustancia P, y la neurotensina.
Otras cinasas son las aminopeptidasas M y P , escinden la lys de la calidina y el enlace Arg-Pro de las cininas
La bradicinina es destruida en un 80-90% en un solo paso por el pulmón