DR. GÜZİN GÖNÜLLÜ DEMİRAĞ

ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI

Faz III çalışmalar

Evre Tedavi Hasta Yanıt(%)

PFI PFS(ay)

p OS(ay)

p

GOG 218(n:1873)

İlk tedavi

III-IV

Evre IV

CPCP-BV

CP-BV+BV

CPCP-BV

CP-BV+BV

625625625

7.68.8

14.3ESGO 2013

10.311.214.1 <0.001

39.338.739.7

32.832.9 40.6

ESGO 2013

0.45

ICON7(n:1528)

İlk tedavi

I-IV

Yüksek riskli(Subop III -IV)

Modifiyeyüksek riskli

CP-CP-BV+BV(12 siklüs)

764764

4867

<0.001

17.319.8

10.516

ESGO2013

0.004

0.001

58.658

30.339.7

p:0.03

ESMO 2013

0.85

0.0072

Faz III çalışmalar

Evre Tedavi Hasta Yanıt(%)

P PFS(ay)

p OS(ay)

p

OCEANS

Nüks

Platin sent. CG-CG-BV

242242

57.478.5

<0.0001 8.412.4

<0.0001 35.233.3

-

AURELIA

Nüks

Platin dirençli

Asit (+)

KTKT-BV

KTKT-BV

182179

12.630.9

0.001 3.46.7

5.6 2.5.

ESMO 2013

<0.001 13.316.6

(ESMO 2013)

0.174

P<0.001

Tedavi Hasta Yanıtoranı(%)

Parasenteztekrar (gün)

Pfs OS Yan etki

Gotlieb(2012)Faz II

AfliberseptPlasebo

2926

55.123.3

p:0.0019

12.916

p:0.93

Halsizlik,asteni

Moroney(2009)Faz II

Aflibersept(4 mg/kg)

Aflibersept(2 mg/kg

215 7.8

3.8

13.3

13

49.3

55.4

Halsizlik, asteni, dispne

Coleman(2011)Faz I

Dosetaksel+ Aflibersept

46 54 6.4 ay 26.6

Grade 3/4 Plasebo Pazopanib

Hipertansiyon 26 (%6) 147 (%31)

KÇ toksisite 3 (%1<) 45 (%9)

Nötropeni 7 (%2) 47 (%10)

Diyare 5 (%1) 39 (%8)

Asteni,halsizlik 1 (%1<) 13 (%3)

Trombositopeni 3 (%1<) 12 (%3)

El ayak sendromu 1 (%1<) 9 (%2)

Başağrısı 3 (%1<) 8 (%2)

Karın ağrısı 2 (%1<) 6 (%1)

Proteinüri 2 (%1<) 6 (%1)

Atralji 3 (%1<) 5 (%1)

PFS PK+N PK+P

(911) (455)

Medyan(ay) 17.3 16.6 HR(95%CI) 0.84 (0.72-0.98)

p:0.0239

Düşük risk grup ( Evre III Rez<1 cm,II)

Medyan(ay) 27.1. 20.8 HR(95%CI) 0.75 (0.61-0.92)

p:0.005

Plasebo (450) Nintedanib (902) Fark

Trombositopeni 29(%6) 160 (%18) %11

Anemi 31(%7) 122 (%14) %7

Nötropeni;FBN 162(%36), 10(%2) 380 (%42), 28(%3) % 6,%1

Lökopeni 25(%6) 81(%9) % 3

Diyare 9(%2) 195(%22) % 20

Halsizlik 13 (%3) 65(%7) % 4

Abd. rahatsızlık 13 (%3) 50 (%6) % 3

Hipertansiyon 17 (%3.4) 146(%17) % 12

KC Toksisite 12 (%3) 143(%16) % 13

Platine sensitif nüks over456 hasta

KT

( 6 kür pk,gs,platin)KT+sediranib 20 mg gün

KT+sediranib 20 mg gün

idame Sediranib 20 mg

(18 ay)

KT KT+S HR(95%CI) p

PFSMedyan(ay)

9.4 12.5 0.57 (0.45-0.74) 0.024

OSMedyan(ay) 17.6 20.3 0.70 (0.51-0.99) 0.0042

Ajan Hedef Çalışma Kısmi yanıt

Stabil hastalık

PFS

Sorafenib(400 mg bıd)n:73

Ras/Raf/Mek/ERK ,VEGFR-

2-3,PDGFR

Matei ve ark(2011)

2 hasta 20 hasta %16( 6 aylık)

Paklitaksel+karboplatinPaklitaksel+karboplatin+sorefenib

Ras/Raf/Mek/ERK ,VEGFR-

2-3,PDGFR

Thompson DS (ASCO 2013)

%39%40

P>0.05

Sunitinib(37.5-50 mg/gün)n:30

VEGFR-2-3,PDGFR

Biagi JJ(2010)

1 hasta 16 hasta 4.1 ay

GOG 218…………1.seçim Bevasizumab

ICON 7….. ………1.seçim Bevasizumab

AGO-OVAR 12 ….1.seçim Nintedanib

AGO-OVAR 6…... İdame Pazopanib

AURELIA……….. Platin direnç.Bevasizumab

OCEANS………... Platin sent. Bevasizumab

ICON6……….. …. Platin sent. Sediranib

Paklitaksel Paklitaksel+trebananib

Ödem 12(%5) 51 (%23)

Plevral efüzyon 17(%7) 61(%26)

Asit 52 (%23) 91 (%39)

Hipertansiyon 16 (%7) 28 (%13)

Proteinüri 13(%5) 15(%7)

Venöz tromboemboli 13(%5) 18(%8)

Arterial tromboemboli 3(<%1) 3(<%1)

Doz Klinik fayda PFS Toksisite

Fong (2009)Faz I

60 hasta( 21 over kanseri )(16 hastaBRCAm)

MTD:400 mg ORR:%63 - Halsizlik, gis

Fong (2010)FazI

BRCA m(50 Over,tuba,periton

hasta)

Platin sensitifPlatin dirençli

Platine refrakter

40mg-600 mg bid

ORR:%46

ORR:%69ORR:%46ORR:%23(p:0.038)

-Lenfopeni,anemi,

gis,halsizlik

AudehFaz II

BRCAm57 Nüks over kanseri

400 mg bıd100 mg bıd

OR:%33,SD:%36OR:%13,SD:%29

5.8 ay1.9 ay

Bulantı,kusma,halsizlik,anemi

GelmonFaz II

64 over kanseri (17 hasta BRCAm)

Platin sensitif

Platin dirençli

400 mg bıd

ORR: %41 (n:17)(BRCAm)

ORR: %24(n:46)(BRCAw)

ORR: %60 (BRCAm) ORR: %24(BRCAw)

ORR: %33(BRCAm) ORR: %4(BRCAw)

221 gün

192 gün

Lederman j(NEJM 2012)Faz II

Platine sensitifnüks over kanseri

n:265

Olaparib(400 mg bıd)

Pasebo

8.4 ay4.8 ay

p<0.001

Bulantı, halsizlik,Diyare,anemi

Presented by: Jonathan Ledermann

0

Time from randomization (months)

0

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts

pro

gre

ss

ion

-fre

e

3 6 9 12 15

Olaparib BRCAm

Olaparib BRCAwt

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118)

Olaparib Placebo Olaparib Placebo

Events: total

pts (%)

26:74

(35.1)

46:62

(74.2)

32:57

(56.1)

44:61

(72.1)

Median PFS,

months

11.2 4.3 5.6 5.5

HR=0.18

95% CI (0.11, 0.31);

P<0.00001

HR=0.53

95% CI (0.33, 0.84);

P=0.007

Placebo BRCAm

Placebo BRCAwt

Number at risk

Olaparib BRCAm

Olaparib BRCAwt

Placebo BRCAm

Placebo BRCAwt

74 59 33 14 4 0

57 44 17 9 2 0

62 35 13 2 0 0

61 35 10 4 1 0

BRCAwt, wild type (includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance)

Presented by: Jonathan Ledermann

0

Time from randomization (months)

0

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts r

ec

eiv

ing

stu

dy t

rea

tme

nt

or

firs

t

su

bs

eq

ue

nt

the

rap

y

10 20 30 40 50

Olaparib BRCAm

Olaparib BRCAwt

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

Placebo BRCAm

Placebo BRCAwt

Number at risk

Olaparib BRCAm

Olaparib BRCAwt

Placebo BRCAm

Placebo BRCAwt

74

57

62

61

5 15 25 35 45

70

56

60

58

65

48

46

48

50

34

31

28

38

20

21

18

33

16

18

8

30

14

11

6

23

11

9

4

9

3

2

2

0

0

0

1

0

0

0

0

BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118)

Olaparib Placebo Olaparib Placebo

Events: total pts (%) 42:74 (56.8) 49:62 (79.0) 42:57 (73.7) 55:61 (90.2)

Median PFS, months 23.8 15.3 17.1 14.7

HR=0.46

95% CI (0.30, 0.70);

P<0.0003

HR=0.64

95% CI (0.42, 0.96);

P=0.032

BRCAwt, wild type (includes patients with no known BRCAm or a mutation of unknown significance)

Presented by: Jonathan Ledermann

0

Time from randomization (months)

048

1.0

Pro

po

rtio

n o

f p

ati

en

ts a

live

3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

Number at risk

62 62 58 52 50 46 39 36 33 29 29 27 21 12 4Placebo BRCAm

74 71 69 67 65 62 57 54 50 48 39 36 26 12 7Olaparib BRCAm

Randomized treatment

Placebo BRCAm

Olaparib BCRAm

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

BRCAm (n=136)

Olaparib Placebo

Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8)

Median OS, months 34.9 31.9

HR=0.74

95% CI (0.46, 1.19)

P=0.208

BRCAwt hastada genel sağkalım: HR=0.98; 95% CI, 0.62–1.55; P=0.946

Median OS: olaparib, 24.5 ay; placebo, 26.2 ay

Olaparib P

BRCAm PFS HR=0.21;95%CI 0.08-0.55 0.0015

BRCAm PFS2 (sonraki tedaviye geçme zamanı)

HR=0.35;95%CI 0.13-0.88 0.0258

Genel İnterim OS HR=1.37;95%CI 0.82-2.27 0.2238

Nüks over kanseri

N:162

PLD(50 mg/m2) IV

PLD(50 mg/m2) IV

ve

Vintafolid 2.5 mg (Haftada 3 gün)

İlaç Antikor Hedef Hasta Klinik

CatumaxomabHeissMM,2010

Chekerov R(ESMO 2013)

Trifonksiyonelbifazik antikor

IgG2EpCAM

Faz II/III

Faz III

Malign asit

129 hasta

Malign asitPlaitnli KT

sonrası109 hasta

Parasentez ihti.yacında azalma

Parasentezihtiyacında azalmaGenel sağkalımda

uzama

Abagovomab(Sabbatini P,2013))

Anti-idiopatikaşı

IgG1k CA-125 Faz IIIEvre III/IV

Over kanseri888 hasta

PFS ve OS fark yok

Oregovomab(Sakaguchi

S,,2004)

IgG1k CA-125Faz III

Evre III/IVOver kanseri

375 hastaFayda yok

Biyolojik yol Hedef molekül Terapötik ajan

Anjiogenesis VEGFVEGFR-1,2,PDGFR,c-kitVEGFR-1,2,PDGFR,c-kit

VEGFR-1,2,FGFR

BevasizumabSunitinib

PazopanibBrivanib

EGF ANGPT-1,2EGFR-TK

AMG 386Gefitinib,Erlotinib

mTOR/PI3K/Akt mTOR Temsirolimus

DNA onarım PARP VeliparibOlaparib

Apoptosis TRAIL-R1 Mapatumumab

http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00803062

Rekürren/ persistan/

metastatik

servikal kanser

N=452

•Histolojik olarak tanımlanmış

serviks karsinomu

•Daha önce Altuzan’ı da içeren

anti-VEGF tedavisi almamış

•GOG performans durumu 0-1

Bevasizumab(15mg/kg) + paklitaksel (135–175mg/m2)/cisplatin (50mg/m2) q3w

Paklitaksel (135–175mg/m2)/cisplatin (50mg/m2) q3wR

A

N

D

O

M

I

Z

A

S

Y

O

N

Bevasizumab (15mg/kg) + paklitaksel (175mg/m2)/topotekan (0.75mg/m2) D1-3 q3w

Paklitaksel (175mg/m2)/topotekan (0.75mg/m2) D1-3 q3w

Hastalık

progresyonu,

kabul edilemez

toksisite veya

tam yanıt

• Faz III,

• Primer sonlanım: OS (Tedaviye bevacizumab eklenmesi/ nonplatin tedavi), tolerabilite

• İkincil sonlanım: PFS, ORR, QoL

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Sağ k

ala

n o

ran

Ay

0 12 24 36

Kemoterapi(n=225)

Kemoterapi + BEV (n=227)

Olay, n (%) 184 (82) 183 (81)

Median PFS, ay 5.9 8.2

HR=0.67 (95% CI: 0.54–0.82)2-sided P =0.0002

RR, % 36 (CR, n=14) 48 (CR, n=28)

2-sided p=0.00807

Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3)

8,25,9

Tewari, et al. ASCO 2013 (abstract 3)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Sağ k

ala

n o

ran

Ay

0 12 24 36

Kemoterapi(n=225)

Kemoterapi + BEV(n=227)

Olay, n (%) 140 (62) 131 (58)

Median OS, ay 13.3 17.0

HR=0.71 (97% CI: 0.54–0.94)p=0.0035

1713,3

OS Yanıt oranı PFS G3-4

Monk(2010)

7478

Pazopanib(800 mg/gün)Lapatinib(1500 mg/gün)

12.4 ay

11 ay

%9

%5

18 hafta

17 hafta

p.0.013

DiyareAbdominal ağrıAnoreksi

Mackay(2010)

19 Sunitinib %0 3.5 ay GİS fistülHalsizlik,DiyareHipertansiyonEl-ayak sendromu

Çalışma Hasta Tedavi Stabilhastalık

Kısmi yanıt

Tamyanıt

0S

Schilder ve ark.

28 Nüks Erlotinib %16 0 4.96 ay

Ferreira ve ark.

37 IIB+III Er+Sis+RT %8.7 %91.3 -

Nogueirave ark

15 IIB+III Er+Sis+RT %8.3 %91.7

Goncalvesve ark

30 Nüks Gefitinib %20 0 3.57 ay

Santinve ark

35 nüks Setüksimab 31.4 0 0 6.7

Hertleinve ark

5 nüks Setüksimab 20 0 0 8.6

Farley ve ark.

69 nüks Setük.+Sis 11.59 8.77

Hasta Yaş Yanıt PFS 0S Yan etki

Bevasizumab

Wright(2007)

Retro 11 57 (38-70) PY:%18.1SH:%27.2

5.4 ay - Nötropeni,trombositopeni

Aghajanian(2011)

Prospec. 52 62 (32-84) TY: %1.9PY: %11.5

4.2 ay 10.5 HT,Gis,Hemoroji

mTOR inhibitörleri

Temsirolimus(Oza AM 2011)Kt yok

Kt var

29

25

PY%14 SH:%69PY:%4SH:%48

Halsizlik,Piruritis,Rash,mukozit

Everolimus(Slomovitz 2010) 35

SH%43( 4.5 ay)

Halsizlik, bulantı,Mukozit,

Ridaforolimus(Colombo N 2013)

45 PY:%11SH:%18

Diyare, anemi,hiperglisemi

Metastatik nüks vulva kanseri Faz II*(40 hasta)

* Horowitz NS ,Gynecol Oncol 2012

Erlotinib 150 mg/günKısmi yanıt % 27.5 (11)Stabil hastalık % 40 (16)Progresif hastalık %17.5 (7)

Yan Etki: Diyare, Halsizlik, Cilt Değişikleri