Dr. Alejandro Guerrero De León

Ansiolíticos e hipnosedantes

Psicofármacos

• PSICOLEPTICOS O DEPRESORES SIQUICOS:

• Ansiolíticos o tranquilizantes menores.

• Neurolépticos, tranquilizantes mayores o antisicóticos.

• Antidepresivos o timolépticos.

• Hipnóticos

• PSICANALEPTICOS O ESTIMULANTES PSIQUICOS

• PSICODISLEPTICOS O PERTURBADORES SIQUICOS (drogas alucinógenas)

Clasificación de los hipnóticos.Barbitúricos (Hipnóticos de primera Generación):•Secobarbital •Amobarbital •Pentobarbital

Benzodiacepinas (Hipnóticos de segunda generación): •Triazolam •Flunitrazepam •Nitrazepam •Midazolam

Hipnóticos de nueva generación (Hipnóticos de tercera generación):•Zolpidem •Zopiclona •Zaleplon

Otros medicamentos con efectos sedantes y usados como hipnóticos:•Entidepresivos sedantes: Trazodone, Doxepina, Mianserina,Nefazodone, Trimepramina, Mirtazapina. •Neurolépticos sedantes: Levomepromazina, Ciamemazina

Medicamentos moduladores del sueño:•Melatonina •Delta sleep inducing peptide (DSIP) •Ritanserine •S-adenosyl-homocysteine (SAH) •Triptófano

•Hipnóticos de mostrador (OTC): Mezclas de antihistamínicos, antipiréticos y analgésicos. •Antihistamínicos: Hidroxina, Prometazina, Difenhidramina •Fitoterapéuticos: Valeriana

El hipnótico ideal• Preserva la arquitectura del sueño • Induce rápidamente y de forma segura el sueño • Mantiene el sueño y previene los despertares repetidos por un

período de 7 a 8 horas • No induce efectos residuales la mañana después de la toma del

medicamento • Tiene pocas interacciones con otras drogas • No produce tolerancia ni abstinencia • No produce dependencia • No produce insomnio de rebote • Es seguro en caso de sobredosis • Respeta el estado de alerta durante la jornada diurna • Tiene bajo costo

Dosis y vida media de algunos hipnóticos

• Acción corta• Vida media (horas)• Dosis hipnótica• Midazolam1,2-2,57.5 mg• Triazolam2,1-6,00.25 mg• Brotizolam3,1-6,10.25 mg• Zopiclona3,5-6,07.5 mg• Zolpidem1,5-2,410 mg• Zaleplon 1,0 10 mg

• Acción intermedia• Vida media (horas)• Dosis hipnótica• Flunitrazepam 9,0-31,0 • Lormetazepam 9,9 • Temazepam 10,0-20,0 •  Acción larga • Vida media (horas)• Dosis hipnótica• Flurazepam40,0-150,0 • Quazepam47,0-100,0  

Benzodiazepinas y Barbitúricos

• Benzodiazepinas usadas en la clínica : efectos similares, importantes diferencias cuantitativas en sus espectros farmacodinámicos y sus propiedades farmacocinéticas han llevado a patrones variables de aplicación terapéutica.

• Varios mecanismos de acción contribuyen en grado variable a los efectos sedantes-hipnóticos, de relajación muscular, ansiolíticos y anticonvulsivantes de las benzodiazepinas.

Química.

• El término benzodiazepina: se refiere a la porción de la estructura compuesta por un anillo de benceno (A) fusionado a un anillo de diazepina de 7 miembros (B).

• Sin embargo, dado que todas las benzodiazepinas importantes contienen un sustituyente 5-arilo (en el anillo C) y un anillo 1,4- diazepina, el vocablo significa en realidad benzodiazepina 5-arilo-1,4.

Propiedades Farmacocinéticas

• Absorción y Distribución:

Para tratar los transtornos de ansiedad o el insomnio, se administran por vía oral.• La tasa de absorción depende de varios factores como la liposolubilidad del fármaco. Por

ejemplo el Triazolam y el Diazepam se abasorben rápidamente, mientras que el Oxazepam, el Lorazepam o el Temazepam se absorben mas lentamente.

• La biodisponibilidad de las benzodiazepinas por vía intramuscular es errática. Los Barbitúricos se absorben usualmente muy rápido después de su administración por vía oral.

• Los tiobarbitúricos (como el Tiopental) son muy liposolubles y por esta razón se absorben rápidamente, entran al sistema nervioso central y ejercen sus efectos.

Todos los hipnosedantes cruzan la barrera placentaria durante el embarazo y de igual forma se • pueden encontrar en la leche materna, por lo que producen depresión del SNC de los lactantes.

Las benzodiazepinas y los otros hipnosedantes tienen una alta unión a proteínas. La unión a • proteinas de las Benzodiazepinas va del 60 al 95%; aunque esta unión en términos generales no

interfieres con la vida media de otros meciamentos que también tiene alta unión a proteínas

• Biotransformación

1. Benzodiazepinas:

El metabolismo es hepático ,tiene dos fases:

• 1ra: la mayoría de estos fármacos sufren oxidación microsomal, y

• 2ª: estos metabolitos son conjugados por glucorosiltransferasas que generan compuestos glucorónidos que son excretados en la orina.

Muchos de los compuestos generados en la primera fase son también compuestos activos, que pueden tener vidas medias incluso mayores que la droga original.

• Por ejemplo el desmetildiazepam que tiene una vida media de 40 horas, es un metabolito activo de: Clordiazepóxido, Diazepam y Prazepam.

• Las benzodiazepinas que se utilizan para inducir hipnosis tienen estas características.

• Por otra parte la triazolobenzodiazepinas (alprazolam y triazolam) sufren alfa hidroxilación y estos compuestos rápidamente se conjugan para forma glucoronidos inactivos de tal forma que sus efectos farmacológicos son cortos.

• 2. Barbitúricos:

• Excepto fenobarbital, solo pequeñas cantidades de los barbitúricos se excretan sin cambios.

• La principal ruta metabólica : la oxidación por enzimas hepáticas de los grupos químicos que se encuentran en el carbono 5 de los diferentes barbitúricos.

• Los metabolitos de los barbitúricos, con muy pocas excepciones, carecen de actividad farmacológica.

• La tasa de eliminación de los barbitúricos es lenta, con excepción de los tiobarbitúricos (como tiopental).

• Excreción:

Los metabolitos hidrosolubles de las benzodiazepinas y otros hipnosedantes es principalmente por el riñón.

• El fenobarbital se excreta en la orina sin mayores cambios y la alcalinización de la orina puede favorecer su eliminación.

• Solo pequeñas trazas de benzodizepinas sin modificar se encuentran en la orinas.

• Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de los hipnosedantes puede estar influenciada por varios factores, particularmente por alteraciones en la función hepática causadas por enfermedades, el envejecimiento, otros fármacos o disminución en la actividad de las enzimas microsomales.

Mecanismo de acción de los hipnóticos.

•

Estructura del receptor GABA

Benzodiazepinas y Barbitúricos Farmacodinamia

• Los sitios exactos y el mecanismo de acción de las benzodiazepinas no se han dilucidado completamente, sin embargo parece que su acción está mediada a través del neurotransmisor inhibitorio: acido gama-aminobutírico (GABA).

Parecen actuar a nivel límbico, talámico e hipotalámico del sistema nervioso central produciendo efectos ansiolíticos, sedativos, hipnóticos, relajantes musculares y anticonvulsivantes.

• Modelo del complejo receptor GABA/BDZ/ canal de Cl- en la membrana celular de neuronas.

• Los sitios de reconocimiento para BDZ (receptor BDZ) se hallan ubicados en la subunidad a, mientras que aquellas para el neurotransmisor GABA en la subunidad ß.

• Las benzodiazepinas son capaces de producir todos los niveles de depresión del SNC que van desde una sedación leve hasta el coma.

• Se han detectado sitios específicos de unión con alta afinidad por las benzodiazepinas en el Sistema Nervioso Central y la afinidad de estos sitios para estos fármacos se aumenta por el GABA y el cloro.

Sitios de acción de las Benzodiazepinas en el SNC

• Involucrado un complejo macromolecular (posiblemente un terámero) compuesto por:

• Receptores GABA• receptores benzodiazepínicos con alta afinidad y canales de cloro;

aunque la interacción entre estos componentes no es del todo clara.

• Las interacciones sinérgicas entre los receptores benzodiazepínicos centrales con los receptores de GABA y la consiguiente apertura de canales de cloro parece ser responsable de los efectos a nivel del SNC que poseen estos fármacos.

• Existen algunas evidencias de que los sitios donde se encuentran los receptores benzodiazepínicos son heterogéneos y que existen al menos dos subtipos de receptores: tipo 1 [BZ1] y tipo 2 [BZ2], aunque la importancia clínica no se ha establecido.

• Existen técnicas de clonación molecular que han mostrado que receptor GABA tiene una estructura pentamérica compuesta de múltiples subunidades (alfa, beta, gamma, etc). La combinación de estas tres principales subunidades es esencial para el funcionamiento fisiológico de la macromolécula.

Los receptores GABA de las diferentes áreas del sistema nervioso central contienen una combinación diferentes de subunidades lo que les confiere distintas propiedades farmacológicas.

• La reconstitución de los canales con varias combinaciones de subunidades indica que el GABA se une a las subunidades alfa y beta, y que esta interacción inicia la apertura del canal de cloro.

• La sensibilidad del complejo a las benzodiazepinas requiere de una subunidad gamma2, lo cual sugiere que el receptor de las benzodiazepinas se encuentra cerca de esta unidad.

• La apertura del canal de cloro y la resultante hiperpolariazción de la célula es responsable la inhibición del SNC.

• Los barbitúricos también inhiben los receptores inhibitorios GABA e inhiben un subtipo de receptor excitatorio de glutamato llamado AMPA.

• Estos fármacos interactúan con el receptor GABA de una manera distinta a como la hacen las benzodiazepinas, ya que no requieren de la subunidad gamma para ejercer sus acciones.

• Es importante recordar que debido a que produce inhibición del sistema nervioso central por dos vías, esta puede ser muy profunda si se administran altas dosis.

Efectos en los distintos órganos:

• 1. Sistema Nervioso Central:

A. Sedación: La sedación se puede definir como una supresión de la respuesta a un nivel constante de estimulación, con una ideación y acrividad expontánea disminuidas. Estos cambios comportamentales ocurren con las dosis mas bajas efectivas utilizadas de los hipnosedantes mas comumente usados.

B. Hipnosis: Por definición todos los fármacos hipnosedantes producirán sueño si se administran dósis suficientemente altas. Los efectos hipnóticos de los hipnosedantes en el sueño se han estudiado ampliamente sobre todo en pacientes sanos.

Estos fármacos disminuyen la latencia del sueño (el tiempo que tarda la persona en dormirse), aumentan la duración de la fase 2 del sueño No REM, dismnuyen la duración del sueño REM y finalmente disminuyen la etapa de ondas delta lentas.

Efectos en los distintos órganos:

C. Anestesia: Algunos hipnosedantes barbitúricos como el Tiopental tienen una

alta liposolubilidad y penetran el tejido cerebral muy rápido después de su administración intravenosa; y por esta razón son útiles en la práctica anestésica.

Algunas Benzodiazepinas incluyendo el Diazepam y el Midazolam se usan en anestesia por vía intravenosa aunque no son útiles por sí mismos; de hecho pueden producir depresión respiratoria postanestésica

Efectos en los distintos órganos:

•D. Efectos Anticonvulsivantes: La mayoría de los hipnosedantes son capaces de inmhibir el desarrollo y la propagación de actividad epileptiforme en el sistema nervioso central.

• Varias benzodiazepinas incluyendo Clonazepam, Nitrazepam, Lorazepam y Diazepam tienen acciones selectivas y se usan para tratar algunos estados convulsivos.

• El fenobarbital de los barbitúricos se usa para tratar convulsiones tónico - clónicas generalizadas.

E. Relajación Muscular: Algunos Hipnosedantes, particularmente los benzodiazepínicos, pueden producir relajación muscular a través de la inhibición de la unión neuromuscular y de los reflejos polisinápticos internunciales.

Efectos en los distintos órganos:

F. Efectos respiratorios y cardiovasculares:• Los efectos de los hipnosedantes sobre la respiración

son equivalentes a los del sueño, en individuos normales; sin embargo en pacientes con enfermedades pulmonares pueden producir una depresión respiratoria, inclusive a dosis terapéuticas.

• Este efecto depresión del centro respiratorio en el bulbo y es la causa de muerte por sobredosis de hipnosedantes.

•En pacientes sanos no se observan efectos cardiovasculares inclusive administrando dosis hipnóticas; sin embargo en pacientes en estados hipovolémicos, con insuficiencia cardíaca congestiva y otras enfermedades cardiovasculares, dosis normales de hipnosedantes pueden empeorar el estado cardiovascular.

Antagonistas de las Benzodiazepinas: Flumazenil

• El Flumazenil es un derivado de las benzodiazepinas que tienen una alta afinidad por el receptor benzodiazepínico y que actúa como un antagonista competitivo.

• Este fármaco es el único antagonista del receptor benzodiazepínico que se encuentra disponible para uso clínico en este momento.

• El Flumazenil bloquea varias acciones de las Benzodiazepinas pero no antagoniza los efectos de otros hipnosedantes, el alcohol, los opioides y anestésicos generales a nivel del Sistema Nervioso Central.

• El Flumazenil se utiliza para revertir los efecto depresores en el SNC que se producen después de una sobredosis de Benzodiazepinas. El efecto sedativo es contrarrestado por esta fármaco sin embargo la depresión respiratoria no es revertida tan fácilmente.

• Debido a que la vida media de las Benzodiazepinas es mayor que la del Flumazenil, es necesario administrar dosis repetidas del antagonista.

• Los efectos advesos del Flumazenil incluyen agitación, confusión, mareo y nauseas. El Flumazenil puede desencadenar un severa sindrome de abstinencia en pacientes con una dependencia fisiológica a las Benzodiazepinas.

Nuevos fármacos para el tratamiento de la Ansiedad

• Aunque las Benzodiazepinas continúan siendo los agentes de elección para el tratamiento de la mayoría de trastornos de ansiedad y algunos problemas de insomnio, los efectos secundarios como sedación y somnolencia, la potenciación de otros fármacos depresores del SNC y la posibilidad de desarrollar dependencia fisiológica y psicológica, hacen que no sean los medicamentos ideales .

•Se han investigado nuevas drogas ansiolíticas que actúan a través de sistemas no GABAérgicos y por lo tanto reducen la posibilidad de que se presenten estos efectos secundarios.

• La buspirona y ciertas imidazopirinas como el zolpidem tienen estas características de ser mas selectivas aunque también parecen actuar en los receptores benzodiazepínicos.

Buspirona

• La buspirona alivia la ansiedad sin causar efectos sedativos o eufóricos marcados, pero a diferencia de las Benzodiazepinas no tiene efectos hipnóticos, anticonvulsivantes o relajantes musculares.

• Este fármaco parece que ejerce su acción a través de agonismo parcial en receptores serotoninérgicos cerebrales.

• La Buspirona tienen mínimas posibilidades de abuso.

• En contraste con las Benzodiazepinas, el efecto ansiolítico de la Buspirona puede tomar más de una semana en aparecer y por esta razón no es útil en los estados agudos de ansiedad sino en trastornos de ansiedad generalizada.

• Causa menos incapacidad psicomotora y no efecta la capacidad para conducir vehículos; así mismo no potencia los efectos de otros fármacos o sustancias depresoras del SNC

Zolpidem

• El Zolpidem es un derivado imidazopiridínico con una estructura química disitinta a de las Benzodiazepinas, que tiene acciones hipnóticas.

• Este fármaco se une selectivamente al receptor benzodiazepínico BZ1 y facilita la inhibición neuronal mediada por GABA.

• El Zolpidem también es antagonizado por el Flumazenil, pero a diferencia de las benzodiazepinas, no tiene efectos de relajación muscular ni anticonvulsivantes.

• Se puede usar para el tratamiento a corto plazo del insomnio, ya que tiene tasas de efectividad similares a las de las Benzodiazepinas.

• El riesgo de desarrollar tolerancia y dependencia con el Zolpidem es menor que con las Benzodiazepinas hipnóticas.

Zopiclona

• Derivado de la ciclopirrolona.

• Usado como hipnótico,posee propiedades ansiolíticas,anticonvulsivantes y miorrelajantes.

• Actúa uniéndose al complejo receptor GABA,en un sitio diferente al BZD.

• Metabolismo hepático,excreci´´on renal