VIII Jornada de Enfermedades Emergentes Barcelona, 13 de Junio, 2018
Raúl Ortiz de Lejarazu Leonardo
NEJM 378;1 January 4, 2018http://www.euro.who.int/en/media-centre/sections/press-releases/2018/who-europeecdc-joint-statement-low-uptake-of-seasonal-influenza-vaccination-in-
europe-may-jeopardise-capacity-to-protect-people-in-next-pandemic
• No sabemos cuando ni donde aparecerá la próxima pandemia
• El nivel de preocupación que tengamos no influirá ni en su gravedad, ni en su aparición
• La población humana podría dividirse entre los que tengan buena o mala suerte
3
Viboud C. Science 2016. T. Francis Jr. et al., Trans. Assoc. Am. Physicians 66, 231 (1953).
1940 1970 2000
1943 VACUNA
BIVALENTE
DE GRIPE
Dos cepas de Gripe
A H1N1 componían
la vacuna
VACUNA
TRIVALENTEA/H1N1,
A/H3N2 y una
cepa B
VACUNA
TETRAVALENTEA/H1N1, A/H3N2 y
2 linajes B (Yamagata
y Victoria)
La formulacion virica ha cambiado~40 veces al menos para una cepa de
la vacuna trivalente
1947 se describe la
deriva y el salto
antigénico de la gripe
1977 20111945
1968-70’s
BIVALENTES
• inactivadas / atenuadas
• sin / con adyuvante
� i.m. / s.c. / intradérmicas
� trivalentes / tetravalentesOrtiz de Lejarazu R. Enf Infecc Microbiol Clin 2015;
Variación antigénica de los virus de la Gripe en relación
con las vacunas
1. Deriva temporal (de un año a otro, presión inmune de los humanos)
2. Discordancia respecto a la inclusión en la vacuna (ej USA 2014-15)
3. Deriva durante la fabricación de la vacuna (ej USA 2016-17)
15µg de cada hemaglutinina viral (45µg por dosis vacunal TIV)
~700 millones de dosis/año en 6-8 meses de tiempo Un huevo, una dosis TIV
8
� Los virus cultivados en huevo varían por cambios en la glicosilación
� Los cambios en el dominio del receptor de unión H3 están próximos a los epitoposneutralizantes
� La elaboración en huevo posibilita la selección de variantes antigénicas
Williams SP, Robertson JS. Analysis of the restriction to the growth of nonegg-adapted human influenza virus in eggs. Virology 1993 Oct; 196(2):660-5, Treanor J. NEJM; 2004:350:3, Knowssow M, Skehel J. Immunol 2006; 199:1-9
Evolución y Divergencia del virus de la Gripe B
� 2 grandes linajes (clades) de virus de la Gripe B circulan desde mediados de los 70.
� A partir del 2000 la divergencia plantea problemas en el diseño de vacunas.
Gripe B ancestral
B/Florida/12/2017 Feb ORGB/South Dakota/19/2016 Dec ORG LR
B/California/82/2016 Nov LR ORGB/Montana/16/2016 Nov LR
B/Florida/13/2017 Feb ORGB/Minnesota/11/2017 Mar ORGcnic B/Yunnan-Zhaoyang/11210/2016 Dec wF
B/Pennsylvania/19/2016 Mar # FB/Pennsylvania/19/2016 Mar F
B/Wisconsin/16/2017 Mar ORGB/Delaware/14/2017 Feb ORG
B/Louisiana/12/2017 Feb ORGB/Utah/10/2017 Mar ORG
B/Illinois/20/2016 Dec ORG LRniid B/Yokohama/109/2016 Sep
B/Ohio/05/2017 Feb FATALB/Tennessee/04/2017 Feb
B/Delaware/10/2017 Feb ORGB/Illinois/14/2017 Mar ORG
B/Indiana/06/2017 Feb ORGB/Wisconsin/14/2017 Mar ORG
B/St Petersburg/293/2016 Apr # FB/St Petersburg/293/2016 Apr F
B/Indiana/25/2015 Apr FB/Texas/164/2016 Dec LR
B/Florida/78/2015 Nov # F B/Florida/78/2015 Nov F
B/Indiana/25/2015 Apr # FB/Texas/02/2013 Jan # F wF
B/Florida/33/2014 Sep F wFB/Texas/02/2013 Jan F wF
B/Brisbane/60/2008 Aug # F wFB/Brisbane/60/2008 Aug F wF
0.001
Current Northern Hemisphere Vaccine Strain
LR- Low Reactor to B/Brisbane/60/2008
(≥ 8 fold)
# - Egg IsolateVNR – Virus Not Recovered
ORG-Original Clinical Specimen
December 2016January 2017February 2017
March 2017
V1A
N129D
I117V
V146I
I146V
V87AI175V
N126DN163S
B/Alabama/02/2017 Jan LRB/South Carolina/05/2017 Feb ORG LR
B/Ohio/03/2017 Jan LRusafsam B/NorthCarolina/1546/2017 Jan
B/Georgia/02/2017 Jan LRB/Indiana/07/2017 Feb ORG LRB/Illinois/22/2016 Dec LR
B/Maryland/15/2016 Dec # FB/Maryland/15/2016 Dec LR F
B/Dominican Republic/9929/2016 Aug ORG VNRB/Dominican Republic/9932/2016 Aug ORG VNR
B/Indiana/03/2017 Jan ORGB/Nebraska/04/2017 Feb ORG
B/Michigan/20/2017 Feb ORGB/South Dakota/08/2017 Feb ORG
B/Massachusetts/07/2017 FebB/Utah/11/2017 Mar ORG
B/New Jersey/04/2017 FebB/Mississippi/02/2017 Jan LR
B/Louisiana/10/2017 Feb ORG LRB/New York/52/2016 Oct LRB/Iowa/06/2017 Feb ORG LR
usafsam B/Georgia/1119/2016 DecB/Colorado/06/2017 Feb ORG
D129G
I180VR498K
H116N
K162DeletionN163Deletion
“deletion subgroup”
B/Norway
SVGE 12 Abril 2018
SVGE 2017-2018
B/Phuket linaje
Yamagata dominante
linaje Victoria (8%
nuevo B/Norway)
Vacuna
5.689 casos hospitalizados con Gripe confirmada927 defunciones:562 (61%) asociadas a virus B365 (39%) a virus A (194 A sin subtipar, 117 A(H3N2) y 54 A(H1N1)pdm09).
NO
NO
NO
A/H3
A/H1
B
Subrayados en rojo los virus de las vacunas Trivalentes
It is recommended that quadrivalent vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season contain the following:
A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like virus
A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like virus
B/Colorado/06/2017-like virus (B/Victoria/2/87 lineage)
B/Phuket/3073/2013-like virus (B/Yamagata/16/88 lineage).
It is recommended that the influenza B virus component of trivalent vaccines for use in the 2018-2019 northern hemisphere influenza season be a B/Colorado/06/2017-like virus of the B/Victoria/2/87-lineage.
OMS 22 Febrero 2018
Soluciones adoptadas y futuras para minimizar el
mismatch gripal
• Producción en cultivos celulares
• Producción mediante baculovirus
• Nuevas vacunas Tetravalentes
• Futuras multivalentes?
• Mejora de la predicción
• Vacunas NGIV (Next Generation Influenza
Vaccines)
Hemaglutinina de Gripe obtenida en plantas y
presentada en forma de VLPs
The QVLP vaccine was produced in
Nicotiana benthamiana using the
Agrobacterium infiltration-based transient
expression plateform
Transient plant-based expression system
Inmunitarios:
• Potenciar la intensidad y amplitud de la respuesta inmunitaria homóloga y heteróloga (de tipo y de subtipo)
• Ampliar el tipo de Respuesta Inmune (celular + humoral)
• Prolongar la duración y efectividad de la vacuna
Técnicos y estratégicos:
•Mejorar los métodos de producción
•Acortar el plazo de disponibilidad
•Simplificar su administración
Reducir la frecuencia de vacunación.
Aumentar la capacidad de respuesta ante situaciones de demanda aumentada
Ortiz de Lejarazu R y Tamames S. Vacunación antigripal. Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro. Enf Infecc Microbiol Clin 2015;
• Aspectos regulatorios complejos
• Endpoints clínicos distintos
– Enfermedad/enfermedad grave
• Otros correlatos de proteccion
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Objetivo para 2022 Objetivo para 2027
Neuraminidasa
Hemaglutinina
ARN monocatenariosegmentado
Proteína M2(20-50 moléculas por virión, distinta en A y B)
Proteína M1
Proteína NS2
PB1 PB2 PA NPHA NA M NS
PA
PB2
PB1
NP ARN
5'3'
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Complejo RNA polimerasa(PB1,PB2,PA)
Ortiz de Lejarazu. Gripe. Farreras 2017
Acidificación interiorUniones M1/RNP alteradasUniones HA/M1 alteradasCambio conformacional de HAFusión de la HA
H+H+ H+
H+
H+ H+
H+H+ H+
H+H+ H+
H+
H+ H+
23 aa en M2e
21 variantes de M2e han aparecido en cepas recientes de gripe A con mutaciones en la
región media del dominio M2e. Los virus de la Gripe B tienen un canal iónico distinto.
Wayne R, Ben-Yedidia T, Human Vaccines 2011; 7:1, 10-11
19 aa en M2tm
54 aa en M2ct
• Producción de antígenos de virus de la Gripe
• Construcción de partículas similares a virus (VLPs) que incorporan dicho Ag o Ags. ( core de M1 gripal o de Gag de VIH), Ag HBc
• Posibilidad de incluir moléculas de adyuvantes u otros antígenos
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VLPVLP
Modificado de Kang SM et al. Expert Rev Vaccines. 2012
20El Hefnawi et al. Virology Journal 2011, Kang SM et al. Expert Rev Vaccines. 2012
Débil inmunogenicidadNecesidad de unirlos a
carriers o adyuvantes HBVcore, HPV proteína L,
fagoQβ, hemocianina de
lapa, liposomas
flagelina
Poca accesibilidad del SI
Dominios conservados
Distintas aproximaciones con la tecnología de la VLPs
Glicoproteínas externas
HA2, péptido de fusión, M2e
Proteínas internas
Virus quimera
Adyuvantes
21El Hefnawi et al. Virology Journal 2011, Kang SM et al. Expert Rev Vaccines. 2012
Kramer & Palese 2013, Curr Opin Virol
Mayor producción de Acs frente al tallo de la HA en infecciones por cepas del mismo subtipo con cabezas muy distintas entre sí.
H1N1 pre pandémico
H1N1 pre pandémico
H1N1 pandémico
24
Kramer & Palese 2013,
1ª inyección 2ª inyección 3ª inyección
Kramer & Palese 2013, Curr Opin Virol
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• Cribado de 105 c. plasmáticas de 8 donantes vacunados o infectados.
• Búsqueda de un Ac que se una a HA del grupo1 (H1 y H5) y del 2 (H7)
• Cuatro células de uno de los donantes produjo el Ac FI6 que reconocía los 16 subtipos de HA y protegió hurones y ratones de la infección letal
• FI6 está dirigido al tallo de las HAs, uniéndose a una amplia región conservada , evitando las desviaciones periféricas.
Corti D et al. Science 2011;333:850-6. Russell CJ. NEJM 2011; 365:1541-2
• Antígenos conservados+ Adjuvantes
• Antígenos conservados+ Vehiculización (virosomas, biopolímeros, nanopartículas)
• Antígenos conservados en VPLs+ Virus completo
• Antígenos en vectores biológicos+ Vía de administración
– Nasal
– Intradérmica
– Parches
• Virus quimera de la gripe atenuados (modificación de proteínas internas)
– Mejores resultados en niños que en adultos (USA)
PloS one 2013
ALAVA
ASTURIAS
AVILA
BURGOS
CANTABRIALA
CORUÑA
HUESCA
LEON
LUGO
NAVARRA
ORENSE PALENCIA
LA
RIOJA
SALAMANCA
SEGOVIA
SORIA
TERUEL
VALLADOLID
ZAMORA
ZARAGOZA
PONTEVEDRA
ALMERIA
CADIZ
CORDOBA
GRANADA
HUELVA
JAÉN
MALAGA
SEVILLA
CACERES
BADAJOZ
ALBACETECIUDAD
REAL
CUENCA
GUADALAJARA
TOLEDO
MURCIA
CASTELLON
ALICANTE
VALENCIA
BARCELONA
GERONALÉRIDA
TARRAGONA
MADRID
BILBAOS. SEBAS
CASTELLON
Valladolid NIC Castilla y León