Dr. Ilmay Bilge
Çocuk Nefroloji “2016 Güncelleme” Toplantısı
8 Nisan 2016, İstanbul
Vesiko Ureteral Reflu( 2016 güncelleme)
idrar yolu enfeksiyonu (İYE)
İYE tedavisi akut enfeksiyonun başarılı tedavisi ile tamamlanamaz !…
İYE olan “bazı” cocuklarda görüntüleme gereklidir..
Ne arıyoruz ? Vesikoureteral reflu
Skar
Ek anomali
Aradıgımızı bulamaz isek maliyet ve risk nedir?
Doğru ve güncel yaklaşım nasıl olmalıdır?
görüntüleme
İdrar yolu enfeksiyonu
Vesikoüreteral reflu (VUR)
TEDAVİ ve PROGNOZ ?
(2016)
Anatomik bir bulgudur (1898)
EtiyolojiEpidemiyolojiPatofizyolojiKlinik sonuçlar
1960, VUR hakkında 7882 (4942’ u tedavi)1971, VUR prognozu hakkında 900 makale
morbidite ve mortalite
reflu
böbrekler
normal valvmesane
üreterler
normal
idrar
akımı
valv defekti
Mesaneden böbreklere retrograd idrar akımıdır.
Vesikoüreteral reflu (VUR)
Üriner traktusu en sık etkileyen anatomik bozukluktur ;
Prevalans : %1.3 –18.5IYE (+) çocuklarda: %30 İYE (-) çocuklarda: %17
(Ransley 1978, Kolerman 1974, Sargent, 2000)
Neden VUR ?
• Obstruksiyon (Sekonder VUR)– Üretral obstruksiyon
– Nöromuskuler hastalık
• Gelişimsel kusur (Primer VUR)
• Mukoza ödemi+enfeksiyon ??
• Genetik faktörler (primer VUR)– HLW AW 32, A9, B12, B15
– 1. kromozom, PAX2 gen mutasyonu
– RAS , ACE, AT2 gen polimorfizmi
Reflu önleyen mekanizmalar
(Anatomik/ fonksiyonel)
Üreterin mesaneye girişindeki flap -valv mekanizması
Mesane – üreter basınç dinamikleri
Tünel/üreter çapı
Tünel boy : çap = 5:1 reflü yok
Tünel boy : çap = 1.4:1 reflü var
Paquin, J Urol, 1959
Neden VUR ?
VUR DERECELENDİRME
International Reflux Grading classification scheme for vesicoureteral reflux,
Lebowitz, Pediatr Radiol 1985
Güncelleme 1
GRADE Uluslararası VUR Çalışma Grubu Sınıflandırması
I Renal pelvise ulaşmayan reflü, farklı derecelerde üreteral dilatasyon
II Reflü renal pelvise ulaşır, toplayıcı sistemde dilatasyon yok, Normal forniksler
III Üreterde hafif veya orta derecede dilatasyon – kinkleşme var ya da yok;Toplayıcı sistemde orta derecede dilatasyon,
Normal veya minimal deforme forniksler
IV Üreterde orta derecede dilatasyon – kinkleşme var ya da yok;Toplayıcı sistemde orta derecede dilatasyon;
Küntleşmiş forniksler fakat papillalar görülebilmekte
V Üreterde gros dilatasyon ve kinkleşme,Toplayıcı sistemde belirgin dilatasyon;
Papillalar görülememekte; İntraparankimal reflü
EAU Guidelines 2014
Idrar yolu enfeksiyonu sonrası
Mesane-Barsak disfonksiyonu nedeniyle
CAKUT izlem ( Antenatal hidronefroz)
Kardeş taramaları
Primer VUR
Kimlerde VUR ?
Orifisin anormal konfigürasyonu
Golf çukuru > At nalı > Stadyum
İYE sonrası VUR tanısı
İYE sonrası
Sütçocukları : %46 VUR
Okul öncesi : % 9
Ateşli IYE sonrası Kız >Erkek <6 ay cins farkı yok
Kohort (Siegel 1980)
Küçük çocuklarda en sık VUR tanı nedenidir !
İYE sonrası VUR tanısı alanların %65 i <7 yaş Tuvalet eğitimi olan + IYE+ VUR tanısı: % 43 mesane barsak disfonksiyonu mevcut
(Koff, 1998)
Mesane-Barsak disfonksiyonu- VUR tanısı
Bilinen anatomik veya nörolojik bir patoloji yoktur..
N 366 (voiding disf): %72 kız, yaş : 8.5– %30 konstipasyon/enkoprosis
– %89 gündüz bulgu
– %79 gece bulgu
– %60 yineleyen IYE
Farhat et al, 2000
%20 VUR
RIVUR trial :
% 56 olguda MBD (n:126)
<6 yaş, tuvalet eğitimli
1-4.derece VURCara-Fuentes G, Gupta N, 2015
Mesane-Barsak disfonksiyonu- VUR tanısı
Yineleyen IYE + VUR+ Skar ile birliktedir.
VUR rezolusyon oranı düşüktür.
Reimplantasyonda başarıyı etkiler
Cerrahi için relatif kontrendikasyondur
Tanıda ürodinaminin yeri tartışmalıdır.
Antenatal Hidronefroz VUR tanısı
Postnatal VUR: % 10-30, Erkek >Kız (Zerin,1993)
Erkek antenal HN ve VUR: sünnetsiz ise IYE sık (Herndon, 1999)
Rezolusyon oranı yüksektir (Grade 4-5, 4 yasta %60 rezolusyon) (Upadhyay, 2003)
VURVUR
%66VUR
%32
Monozigotik ikizlerde % 80, dizigotik ikizlerde % 35
Kardeş taramalarında VUR (Ailevi)
• Asemptomatik• Spontan rezolusyon oranı yüksek ( %28 /yıl
iyileşme) Skar riski düşük (%5-14)
• Yaş <5 y
• İYE öyküsü
• US bulgusu olan kardeşlerde tarama yapalım …..
Kardeş taramalarında (Ailevi) VUR
Güncelleme 2
Neden korkuyoruz ?
The etiology of chronic renal failure (CRF) was studied in 459 Turkish children (205 girls, 254 boys) for the period January 1979-December 1993. Their mean age at onset of CRF was 9.5 +/- 4.2 years (range 1-16 years); CRF was defined as a glomerular filtration rate (GFR) below 50 ml/min per 1.73 m2 for at least 6 months. When a GFR determination was not available, the serum creatinine concentration was used: greater than 1 mg/dl for children aged 1-3 years, greater than 1.5 mg/dl for those 3-10 years and greater than 2 mg/dl for those 10-16
years. Primary renal disorders were as follows: reflux nephropathy 32.4% glomerular diseases 22.2%, hereditary renal disorders 11.4%, amyloidosis 10.6%, urinary stones 8% and other renal disorders 15.4%. Twenty-three cases of reflux nephropathy (15.4%) were associated with neural tube defects (NTD) and 20 (13.4%) were caused by infravesical obstruction. CRF caused vesicoureteral reflux associated with NTD and amyloidosis are more frequent in our series compared with west European and Nordic countries.
Etiology of chronic renal failure in Turkish children
Pediatr Nephrol. 1995 Oct;9(5):549-52
Sirin A, et al
• KBY insidansı (2005) : 10.9 pmp
•erkek çocuklarda : 12.2 pmp.
•kız çocuklarda : 9.7 pmp
• Ortalama tanı yaşı : 8,1 5,3 yıl
• Urolojik neden : %50.7 ( VUR % 29)
• Primer glomerulopati : %11.4
Vesikoüreteral reflu (VUR)
Spontan iyileşmePiyelonefrit ve renal skar
DOĞAL SEYİR
Reflu derecesi
Yaş
Cins
Lateralite
Mesane basıncı/volümü/fonks.
Ek anomali varlığı
VUR - rezolüsyon
Elder JS, Peters CA, Arant BS Jr, et al. Pediatric Vesicoureteral Reflux Guidelines Panel summary report on the management ofprimary vesicoureteral reflux in children. J Urol 1997; 157:1846. Copyright © 1997 American Urological Association.
• Anatomik matürasyon• Fonks. matürasyon
• YD ve süt çocuklarında ↑ • Düşük dereceli ↑• Tek taraflı VUR ↑• Parankim normalse
• Grade 1-2 : % 80• Grade 3-5: %30-50
Çocuklukta edinilip erişkinliğe taşınan
bir hastalıktır !
Reflu Nefropatisi
Neden korkuyoruz ?
Renal hasar ( Skar)
İlk İYE ( 33 çalışma meta analizi)
Akut DMSA%57
parenkim lezyonu
İzlemde%15
“skar”
Shaikh N, et al. Pediatrics 2010; 126: 1
Skar riski VUR’ lu çocuklarda 2.6 kat fazla
Skar riski VUR derecesi ile artıyor
n: 804 VUR’ lu böbrek, 97 skar (%12)
(Skoog et al, J Urol 1987)
Reflu derecesi & Skar ilişkisi
± IYE
%5 %6 %17 %25 %50
Hafif Orta Ağır
Vesikoureteral Reflu & Skar
Bilateral Grade 5 VUR ve IRR
İntrarenal reflu (IRR)
VUR+PN Obstr+PN
reflu
Polar skar
Renal kortikal hasar
Asendan idrar yolu enfeksiyonları
Renal skar
Reflü nefropatisi
• Yineleyen IYE
• Bakteriyel virulans
• VUR
• Mesane Barsak Disf.
• Küçük yaş
• Gecikmiş IYE tedavisi
• Genetik faktörler ( ACE polimorfizm )
1221 olgu…
VUR lu çocukların %50
sinde renal parankimal
hasar;
İdrar yolu enfeksiyonu
ilişkili değildir…
Wennerstroem M et al. Pediatr
2000;136:30-34
Skar oluşumunda yeni görüş
Hasarın ne kadarı sonradan gelişiyor?
Montini, Tullus, Hewitt; N Engl J Med 2011
Renal kortikal hasar
Konjenital renal displazi
Asendan idrar yolu enfeksiyonları
Renal skar
Reflü nefropatisi
edinsel konjenital
Görülme yaşı postnatal prenatal
IYE(tanı öncesi) sık nadir
Yaş dağılımı Her yaşta Küçük çocuklar
cins kız erkek
VUR derecesi düşük yüksek
Displazi(histoloji)
yok Var
82
VUR da renal hasar
Güncelleme 3
VUR & Renal Skar & Sekel
Çoğu skar yaşamı tehdit etmez
Fokal renal parankimal incelme
Generalize atrofi
Böbrek büyümesinde azalma
Hipertansiyon
Proteinüri
Böbrek yetersizliği
Somatik büyüme geriliği
Gebelik sorunları
VUR’ lu çocuklar erişkin döneme
VUR’a bağlı böbrek hasarının sonuçları
VUR tedavisine bağlı sonuçlar
VUR genetik yükü
ile geçerler !
VUR : prognoz
Erişkin dönemde VUR
erkek kadın
IYE nadir sık
kreatinin yüksek normal
SDBY sık nadir
VUR Yüksek derece, bilateral
Düşük derece, unilateral
proteinüri Sık, masif Nadir, hafif
hipertansiyon sık nadir
Reflu nefropatisi : Erkeklerde HT, proteinüri ve BY ile başvuruKadınlar IYE ve gebelik komplikasyonları
VUR - Tanı
Hasta öyküsü ( + Aile öyküsü)
Fizik muayene (Tansiyon ölçümü)
TİT ve idrar kültürü
Görüntüleme
EN AZ İNVAZİV
EN AZ RADYASYON
EN YETERLİ BİLGİ
En Etkin Görüntüleme Stratejisi ?
Renal hasarın saptanması
VUR’ un saptanması
USGDMSA
USG VCUG/RNCG
VUR : görüntüleme
Ultrasonografi: Üst üriner sistem, üreter dilatasyonu (yüksek VUR) ve mesane
Eşlik eden anomaliler (duplikasyon, üreterosel, UP darlık)
İleri VUR da tarama
Akut Piyelonefrit: düşük sensitivite (abse, piyonefroz)
Enjeksiyon başarısı: lokalizasyonun doğruluğu rezolusyonile korele değildir.
Hoberman, N Engl J Med, 2003
Rezistiv indeks?
Renkli akım Doppler çalışmaları: “üreteral jet” iyi sonuçlar var
Power Doppler : APN de %80-87 sensitive, %81-92 spesifik
Voiding Ürosonografi: Mesane ve üretra anatomisini değerlendirmede yetersizlik
VUR : görüntüleme
Ultrasonografi: VUR çalışmaları
“Voiding- Sisto- Uretro” grafi (VCUG)
Primer tanı aracı ( ALTIN STANDART)
Ayrıntılı anatomik bilgi
Derecelendirme
Yüksek radyasyon dozu
İnvaziv bir işlem
VUR : görüntüleme
Sonucu etkiler mi ?
•Kateter tipi, boyu, pozisyonu
•Mesane dolum oranı
•Kontrast madde yüksekliği
•Hasta hidrasyonu
•Volum, ısı, kontrast konsantrasyonu
•Sedasyon ( aktif VUR?)
• Siklik Voiding ?
• PIC sistogram ?
• Düşük doz radiografik
ekipman dijital
fluoroskopi tercih !
VUR : görüntüleme
Radyonüklid Sistografi
Radyasyon az
Anatomik rezolüsyon kötü
Evreleme yapma güçlüğü
Yüksek yalancı negatiflik oranı
VUR : görüntüleme
VCUG/ Radyonüklid Sistografi/DMSA
Renal hasar: görüntüleme
Kortikal hasar ve diferansiyel fonksiyonun değerlendirilmesinde altın standart (SPECT)
Akut veya kronik hasarı ayırt edemez
Kalıcı hasar: 6 ay sonra yinelenmeli
DMSA: Teknesyum-99M-Dimerkaptosüksinik asit
APN Renal SkarNormal
MRI•DMSA yerine geçer mi
•Skarda ödemli görünen alan
•Nefrolityazis
•Skar için yeni yöntemler– Dinamik kontrast enhanced MR
– Gadolinium enhanced MR
Renal hasar: görüntüleme
VUR- biomarkers
• Proteinuri
• Renal tubuler enzimler
• Serum beta 2 microgl artışı
• Proteinüri en iyi bilinen belirteç
– Skleroz varsa masif
– mikroalbuminüri
VUR: tanı
ultrasonografi
VCUG
DMSA
İlk ateşli İYE geçiren 302 çocukta VCUG bulguları :
Normal 185 (%61)
VUR GI 25 (%8)
GII 42 (%14)
GIII 45 (%15)
GIV 5 (%1.7)
GV 0Hoberman N Engl J Med 2003
%95 VUR 1-3. derece
Vesikoüreteral reflu (VUR)
DMSA reflü yok grade 1-2 grade 3-5
normal 120 20 (%13) 7* (%4)
anormal 103 24 (%15) 29 (%19)
Jodal & Lindberg, Acta Paediatr 1999
Vesikoüreteral reflu (VUR)
2 farklı öneri : AAP 2011 & NICE 2007
Aşağıdan yukarı
(bottom-up)
VCUG
VUR tanısını atlamamak
Yukarıdan aşağıya
(top-down)
US- DMSA
Gerekirse VCUG
İlk IYE sonrası görüntüleme önerileri ( >6 ay)
kaynak yıl yaş Rutin US Rutin VCUG
VUG endikasyonu
Sweden 1999 Tüm çocuklar
evet evet -
NICE 2007 Tüm çocuklar
evet hayır US anormal ise
AAP 2011 2-24 ay evet hayır Yineleyen IYE/ komplike/atipik
ISPN 2012 2 ay-3 y evet hayır US Anormal ise /risk faktör varlığı
2015
Güncelleme 4
Erken dönemde USG ve DMSA;
Bunlarda anormallik varsa VCUG yapılmalıdır.
1.DMSA anormal ya da yeni bir pyelonefritatağı varsa 2. DMSA yapılmalıdır.
Temel amaç;
üriner sistemi steril tutmak
renal hasar gelişimini önlemek
1- Enfeksiyonları engellemek : Medikal tedavi
2- VUR u düzeltmek: Cerrahi tedavi
3. Surveillance
VUR’ lu çocuklarda tedavi
medikal tedavi VUR süresince renal hasarı
önlemeye dönük olmalıdır….
1- PROFLAKSİ
2- MBD TEDAVİSİ
3- GÖRÜNTÜLEME İLE İZLEM
steril VUR genel olarak böbreğe zarar vermez
birçok çocukta VUR un spontan düzelme olasılığı vardır
VUR: Bugun ne biliyoruz ?
¼ tedavi dozu
VUR medikal tedavi : Profilaksi
Yüksek üriner konsantrasyonDüşük serum ve fekal konsantrasyon
İLAÇ DOZ
Nitrofurantoin 1 - 2 mg/kg/gün (gece dozu)
TMP-SMX 2 mg/kg/gün (gece dozu)
Trimethoprim 2 mg/kg/gün (gece dozu)
Sefaleksin 5 - 10 mg/kg/gün (gece dozu)
Sefadroksil 3 - 5 mg/kg/gün (gece dozu)
Sefiksim 1 - 2 mg/kg/gün (gece dozu)
Yineleyen IYE oranları : 25~38%
Antibiyotik direnci• > 4 h, < 6 ay
• Resistan E. coli
Yan etkiler• 10%, ilk 6 ayda
• GI semptomlar, döküntü, hepatotoksisite, hematolojikkomplikasyonlar (SMZ-TMP)
• Kİ supresyonu, Stevens-Johnson SD
VUR : antibiyotik profilaksisi
Sorunlarımız:
VUR da proflaksi kesilebilir mi ?
( Cooper CS, J Urology, 2000)
Kompliyans nedir?
( Smyth AR, Arch Dis Child, 1993)
VUR (1-3) ve proflaksi almak renal skar oluşumunu
ya da enfeksiyon tekrarını etkiler mi ? (Garin ve ark.
Pediatrics 2006)
VUR : Antibiyotik Profilaksisi
Sorularımız
R. Houston. Pediatr Nephrol 2008;23:413-9
Ab (+) yeni skar :
%2.6 (n:5/28)
Ab (-) yeni skar :
%3.6 (n:7/40)
FARK YOK !
VUR yaklasımı : proflaksi
Reflu derecesi NProflaksi (+) Proflaksi (-)
P
Rekurrens N / Total N Rekurrens N / Total N
yok 373 7 / 210 11 / 163 0.15
Grade I 72 2 / 37 2 / 35 1.00
Grade II 257 11 / 133 10 / 124 0.95
Grade III 285 31 / 140 40 / 145 0.29
Grade IV 104 16 / 55 21 / 49 0.14
1,091
VUR yaklasımı : proflaksi
FARK YOK !
İYE (VUR ± ) olgularda renal skar (2015)
Hasta sayısı Skar + Relative risk
Proflaksi/enj No proflaksi
Garin 218 7/10 (%7) 6/118 (%5) 1.37 (0.47-3.96)
Pennesi 100 22/50 (%44) 18/50(%36) 1.22(0.75-1.98)
Montini 295 50/187 (%27) 33/108(%31) 0.87(0.60-1.26)
Craig 154 35/71 (%49) 38/83(%46) 1.07(0.77-1.50)
Swedish Reflux Trial
201 82/133 (%62) 45/68(%66) 0.93(0.75-1.15)
RIVUR 462 27/227 (%12) 24/235(%10 1.08(0.78-1.40)
Toplam 1430 223/768 (%29) 164/662 (%25) 1.10 (0.99-1.22)
FARK YOK !
standart önerilir seçenektir
Ateşli İYE sonrası VUR
Her derecede
- + -
Taramalarda VUR
1-2. derece - - +
3-4.derece - + -
Kime proflaksi ?VUR lu çocuklarda (<1 y) tedavi yaklaşımı ( AUA)
Reflünün derecesine ve renal skar olup olmadığına bakılmaksızın, 1 yaşından önce tanı konulan tüm çocuklara ilk olarak proflaksi başlanmalıdir.
Güncelleme 4
standart önerilir seçenektir
Yineleyen İYE, MBD ya da kortikal defekt yok
- - +
Yineleyen İYE, MBD ya da kortikal defekt var
- + -
Kime proflaksi ?VUR lu çocuklarda (> 1 y) tedavi yaklaşımı ( AUA)
VUR düşük dereceli ve asemptomatikse, proflaksi
başlamadan yakın izlem (surveillance) bir seçenek
olabilir ..
Güncelleme 5
VUR: Medikal Tedavi
• Davranışsal tedavi
– Eğitim (Sık ve düzenli işeme)
– İşeme eğitimi (Postür)
– Konstipasyon tedavisi ve diyet
• Antikolinerjik tedavi (Aşırı aktif mesane)
• Pelvik taban relaksasyon tedavisi
– Tuvalet postürü
– Bio-feedback
Mesane Barsak Disfonksiyonu
• Kortikosteroidler
• Hipertansiyon/proteinüri
VUR: Medikal tedavide izlem
Aile eğitimi
Büyüme gelişme ve kan basıncı
İdrar kültürü
Görüntülemeler ? : Renal ultrasonografi
VCUG ya da nükleer sistogram
DMSA sintigrafi
Thomson validasyon: N:762 yıl ara ile VCUG ( 1,2. derece3 yıl ara ile VCUG ( 3-5. derecede) öneriliyor
Endoskopik subüreteral enjeksiyon
VUR: Cerrahi tedavi
• “İşeme disfonksiyonu varsa öncelikle tedavi edilmeli”
• Antibiyotik profilaksisi ile enfeksiyonlar devam ediyorsa
• Reflü progresif skar oluşumuna neden oluyorsa
• Reflü derecesinde artış
• Ek anatomik bozukluklar
• Ailenin tedaviye uyumsuzluğu
• Ailenin seçimi
Açık cerrahi yöntemler
Endoskopik subüreteral enjeksiyon
Üreterovesikal açının muskuler arka duvarına “bir madde” enjeksiyonu
En uygun enjeksiyon maddesi, – kalıcı
– biyouyumlu
– sağlıklı
– migrasyon göstermeyen
Dextranomer/hyaluronik asit
(Deflux)
• Düşük dereceli VUR olguları (Grade 1-3)
• Tek taraflı VUR olguları
• Düşük dereceli işeme disfonksiyonu olanlarda
cerrahi girişim
• Intravesikal antireflu operasyonu
• Basit ve güvenilir (%99)
Cohen tekniğiLich-Gregoir tekniği
• Ekstravesikal antireflu
operasyonu
• Basit ve güvenilir (%99)
• Yüksek dereceli (Grade IV/V) persistan reflülerde cerrahi tedavi düşünülmelidir..
• Yapılacak cerrahi tedavinin zamanlaması ve tipihakkında bir görüş birliği yoktur !
VUR: post- op
Post operatif obstruksiyon
Persiste eden VUR
Kontrlateral reflu
• profilaktik antibiyotik tedavisi
– VCUG çekilene dek sürdürülür, VUR yoksa proflaksi kesilir
• renal USG & renal sintigrafi
• 4-6. haftada ( üst üriner sistem obstruksiyonu)
• VCUG / nükleer sistogram
• post-operatif 4-6. ayda
• VUR düzelen olgularda ileri dönemde invaziv
değerlendirmeye gerek yoktur
DİKKAT !
Yeni skar gelişimi
Gözlem %18
Enjeksiyon %12
Antibiyotik proflaksisi %6
Fark
anlamsız
Brandström P, et al. J Urol 2010; 184: 286.
Herhangi bir tedavi renal hasarı önlüyor mu?
VUR: tedavi
Tedavi seçenekleri:
Renal skar varlığı
klinik seyir
reflü derecesi
İpsilateral renal fonksiyon
bilateralite
yaş
Mesane fonksiyonuna eşlik eden üriner sistem anomalisi
Uyum ve aile tercihine bağlı
•
VUR: tedavi öneri
SONUÇ
Klinik ve olası genetik farklılıklar
Renal hasarı olan yüksek riskli
hastalarda, daha agresif ve
multidisipliner bir yaklaşım
VUR, skar ve yineleyen IYE na yol
açan gen mutasyonunun
tanımlanması yaklaşımımızda çok
şeyi değiştirecektir
Çocuklukta edinilip erişkinliğe taşınan bir hastalıktır !
Reflu Nefropatisi
SON SÖZ
Hastalık yoktur… Hasta vardır ….
Teşekkürler..