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Un Rx rivelatore…
UNIVERSITÁUNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI NAPOLI DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”“FEDERICO II”
DIPARTIMENTO PEDIATRIADIPARTIMENTO PEDIATRIA
AIFDott.ssa Roberta Pisanti
Casi clinici del mercoledì 27 Febbraio 2013
TUTORProf. Giancarlo Parenti
ANAMNESI FAMILIARE
Padre: trait talassemicoGENITORI NON CONSAGUINEI
LUCA
23 MESI
ANAMNESI PERSONALE FISIOLOGICA
Nato a termine, da gravidanza normocondotta, da TC. PN 3700 g.Fenomeni perinatali normoevoluti. Allattamento misto fino a 2 m., poi allattamento con formula esclusivo fino a 12 m. Divezzamento a 6 m. SPM riferito nella norma secondo i genitori. Vaccinazioni secondo legge. Crescita staturo-ponderale nella norma.
ANAMNESI PERSONALE PATOLOGICA
DURANTE IL I ANNO DI VITA:
FREQUENTI INFEZIONI DELLE VIE RESPIRATORIE
Aprile 2011 (1 anno) :
STRABISMO
NUMEROSE CONSULENZE OCULISTICHE
DOPO UN ANNO DIAGNOSI:
PARESI CONGENITA DEL VI NERVO CRANICO
terapia di bendaggio
A Maggio 2012 il pdf indica di praticare un
RX RACHIDE
IPOPLASIA DEL SOMA L2
DEFORMAZIONE «A SPERONE» DEI CORPI DORSO-LOMBARI
CIFOSI ALLA TRANSIZIONE DORSO-LOMBARE
EPATOMEGALIA
DISMORFISMO DEL BACINO CON ASPETTO SFUGGENTE DEI COTILI
COXA VALGA
ASPETTO TOZZO DELLE COSTE
SCOLIOSI DESTRO-CONVESSA DORSALE
SCOLIOSI SINISTRO-CONVESSA LOMBARE
DISOSTOSI MULTIPLA+
VISCEROMEGALIA
«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE»
MA QUALE?
50 LSD
MUCOPOLYSACCHARIDOSES
SPHINGOLIPIDOSES
OLYGOSACCHARIDOSES
GLYCOGENOSES
NON ENZYMATIC LYSOSOMAL PROTEIN
DEFECT
LYSOSOMAL ENZYME PROTECTION DEFECT
POST TRANSLATIONAL PROCESSING DEFECT
TRAFFICKING DEFECT IN LYSOSOMAL ENZYMES
POLYPEPTIDE DEGRADATION DEFECT
NEURONAL CEROID LIPOFUSCINOSES
«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000)
LIPIDOSES
TRANSMEMBRANE PROTEIN DEFECT
Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011
I,II,III,IV,VI,VII,XII
• FUCOSIDOSIS• MANNOSIDOSIS
• SIALIDOSIS 2
GANGLIOSIDOSIS GM1
GALACTOSIALIDOSIS
• MUCOLIPIDOSI II• MUCOLIPIDOSI III
SIALIC ACID STORAGE DISEASE (ISSD, SALLA)
MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY
Luca giunge c/o il DH diMALATTIE METABOLICHE
del NOSTRO DAPLuca, 23 mesi
PARAMETRI AUXOLOGICI
P: 13.050 Kg (50°-75°pct)
L: 83 cm (10°-25°pct)
CC: 50 cm (75°-90°pct)
P/L 95°pct
LUCAESAME OBIETTIVO
•DEFICIT DI ABDUZIONE OCCHIO SINISTRO
•DOLICOCEFALIA
•ADDOME GLOBOSO, EPATOMEGALIA, ERNIA OMBELICALE
•DEVIAZIONE RADIALE DELL’ART. RADIO-CARPICA CON LASSITA’ DELLA STESSA
•MANO TOZZA E DITA CON ATTEGGIAMENTO IN FLESSIONE
•LIEVE VALGISMO DEL GINOCCHIO SINISTRO
•CIFOSI DORSO-LOMBARE
•TORACE A BASE SVASATA CON ULTIME COSTE PROMINENTI
•LIEVE DISARMONIA CORPOREA CON ARTI IN PROPORZIONE PIU’ LUNGHI DEL TRONCO
•SVILUPPO PSICOMOTORIO NELLA NORMA
ESAMI DI LABORATORIO
Emocromo: GB 8.990/microL (N 30.5%, L 49.4%, M 8%), GR 6.540.000, Hb 10.9 g/dL, MCV 54.8 fl, MCH 16.7, MCHC 30.5, RDW 15.8, PTL 323.000
VES, PCR: nella norma
Elettroliti sierici, indici di funzionalità d’organo, indici nutrizionali, coagulazione: nella norma
Esame urine:prot 20 mg/dL, PS 1025, pH 6.
STRISCIO PERIFERICO
PRESENZA DI LINFOCITI CON
GRANULI INTRACITOPLASMATICI
ESAMI STRUMENTALI
ECOGRAFIA ADDOMINALE
EPATOMEGALIA (FEGATO ALL’OT, DL LOBO DESTRO 112
mm)
MILZA DI DIMENSIONI AI LIMITI ALTI (DL 83 mm)
IL RESTO NELLA NORMA
RX MANO-POLSO SIN.
ASPETTO TOZZO DELLE FALANGI, SENZA
SEGNI DI ALTERAZIONI STRUTTURALI.
EO=EC
CONSULENZECONSULENZA OCULISTICA
(RETINOPATIA, ALT. NERVO OTTICO, MACCHIA ROSSO CILIEGIA, ETC.)
ESAME CON LAMPADA A FESSURAPER IDENTIFICARE OPACITA’ CORNEALI
LUCA: DEFICIT ABDUZIONE DELL’OS
ESAME DELLA CORNEA CON LAMPADA A FESSURA NON EVIDENZIA ALTERAZIONI DELLA TRASPARENZA
FO: NELLA NORMA
LIEVE ISPESSIMENTO
A LIVELLO DELLA VALVOLA AORTICA E
MITRALICA
TALE CANALIZZAZIONE NON DETERMINA ALTERAZIONI FUNZIONALI DELLE
SUDDETTE VALVOLE.
IL RESTO NELLA NORMA.
ESAMI STRUMENTALI
ECOCARDIOGRAGRAMMA:
ESAMI STRUMENTALI
ABR
CON LATENZE ASSOLUTE AUMENTATE.
PROFILO DA IMPEGNO ORECCHIO ESTERNO E MEDIO.
SINO A 60 dBnHL a SINISTRA
SINO A 50 dBnHL A DESTRAPATTERN PRESENTI
ESAMI DI LABORATORIO
OLIGOSACCARIDI URINARI:
NELLA NORMA
MUCOPOLYSACCHARIDOSES
SPHINGOLIPIDOSES
OLYGOSACCHARIDOSES
LYSOSOMAL ENZYME PROTECTION DEFECT
POST TRANSLATIONAL PROCESSING DEFECT
TRAFFICKING DEFECT IN LYSOSOMAL ENZYMES
«LYSOSOMAL STORAGE DISEASE» (1:5000-1:8.000)
TRANSMEMBRANE PROTEIN DEFECT
Filocamo et al. Review: «Lysosomal disorders: Molecular basis and laboratory testing» Marzo 2011
I,II,III,IV,VI,VII,XII
• FUCOSIDOSIS• MANNOSIDOSIS
• SIALIDOSIS 2
GANGLIOSIDOSIS GM1
GALACTOSIALIDOSIS
• MUCOLIPIDOSI II• MUCOLIPIDOSI III
SIALIC ACID STORAGE DISEASE (ISSD, SALLA)
MULTIPLE SULPHATASE DEFICIENCY
ESAMI DI LABORATORIO
MUCOPOLISACCARIDOSI
GAG URINARI
342.9 mGAG/g creat
ESAME RACCOMAMNDATO PER LO SCREENING DELLE MPS:SEMPLICE, RAPIDO, AFFIDABILE!
MUCOPOLISACCARIDOSI
Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011
SURVEY OF OPHTHALMOLOGY VOLUME 51 NUMBER 1 JANUARY–FEBRUARY 2006
MUCOPOLISACCARIDOSI
CARATTERIZZAZIONE GAG URINARI
CONDROITIN SOLFATO
KERATAN SOLFATO
ELETTROFORESI MUCOPOLISACCARIDI
(Osp. Salesi, Ancona):
MUCOPOLISACCARIDOSI
Muenzer «OVERVIEW OF THE MUCOPOLYSACCHARIDOSES» Rheumatology 2011
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IV A
ESAMI DI LABORATORIO
DOSAGGIO LEUCOCITARIO ENZIMI LISOSOMIALI:
N-Acetil-galattosammina-6-solfato solfatasi : 0.09 nmol/17h/mg prot (v.n. 4.2-29.3 nmol/17h/mg prot).
Beta-galattosidasi: nella norma
alfa-L-iduronidasi: nella norma
Arilsulfatasi B: nella norma
MUCOPOLISACCARIDOSI I
MUCOPOLISACCARIDOSI IV A
MUCOPOLISACCARIDOSI IV B
MUCOPOLISACCARIDOSI VI
MUCOPOLISACCARIDOSI IV A
ANALISI MOLECOLAREGENE GALNS:
MUTAZIONE
S287L IN OMOZIGOSI
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA•AR; 1:200.000 nati vivi (incidenza variabile nei diversi paesi)
DEFICIT DELL’ENZIMA LISOSOMIALE GALNS
(N-acetilgalattosammina-6-solfato solfatasi)
IDROLIZZA LEGAMI ESTERE SOLFATO E’ NECESSARIO PER LA DEGRADAZIONE SEQUENZIALE DEL CHERATAN
SOLFATO E DEL CONDROITIN-6-SOLFATO NEI LISOSOMI
Locus genico 16q24«The structure oh Human GALNS reveals the molecular basis for Mucopolysaccharidosis IVA» Rivera-Colòn et al. J. Mol. Biol. 2012
DEFICIT DI GALNS PORTA AD ACCUMULO DI GAG IN PARTICOLAR MODO NEI
TESSUTI CONNETTIVI RICCHI DI CHERATAN SOLFATO
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVA
CARTILAGINE
CORNEA
VALVOLE CARDIACHE
ALTERAZIONI OSTEOARTICOLARI
•BASSA STATURA
•DEFORMITA’ GABBIA TORACICA
PECTUS CARINATUM o ESCAVATUM (raro) TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANTERO-POSTERIORE
•CIFOSI/SCOLIOSI DELLA COLONNA VERTEBRALE
•GINOCCHIO VALGO
•COXA VALGA
•IPERMOBILITA’ ARTICOLARE
•DOLORE ARTICOLARE
•ARTROSI PRECOCE
•DIFFICOLTA’ DI DEAMBULAZIONE
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVACLINICA
Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVACLINICA
ALTERAZIONI NON OSTEOARTICOLARI*ALCUNE SONO SECONDARIE AD ALTERAZIONI SCHELETRICHE
•TRATTI DEL VISO GROSSOLANI
•COMPROMISSIONE RESPIRATORIA*
•DANNO UDITIVO (NEUROSENSORIALE E TRASMISSIVO*)
•PATOLOGIA VALVOLARE (STENOSI MITRALICA O AORTICA)
•OPACITA’ CORNEALI
•DENTI DISTANZIATI, CON ANOMALIE DI FORMA, SMALTO IPOPLASICO, CARIE FREQUENTI
RIDOTTA RESISTENZA ALL’ ATTIVITA’ FISICA
SINDROME DELLE APNEE OSTRUTTIVE DEL SONNO
INFEZIONI RESPIRATORIE RICORRENTI
RONCOPATIA
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
Montaño et al. «International Morquio A Registry: clinical manifestation and natural course of Morquio A disease». J Inherit Metab Dis 2007Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
OCCHIO E MUCOPOLISACCARIDOSI
STRABISMO (EXOTROPIA, EXOTROPIA ALTERNANTE, ESOTROPIA,
PARALISI DEL IV N.C.)
JL Ashworth et al. “Ocular features of the mucopolysaccharidoses” Eye (2006)
MUCOPOLISACCARIDOSI tipo IVACARATTERISTICHE RADIOGRAFICHE
• IPOPLASIA DEL DENTE ODONTOIDEO
• PLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANT.
• ISPESSIMENTO DELLE OSSA CRANICHE
• SELLA TURCICA A FORMA DI «J» o «OMEGA»
• IPOSVILUPPO DI ACETABOLI e CRESTE ILIACHE
• COXA VALGA/GINOCCHIO VALGO
• E.O. RITARDATA
• COSTE SVASATE
• TORACE CORTO CON AMPIO DIAMETRO ANT.-POST.
• EPIFISI FEMORALI APPIATTITE
• ULNA CORTA
• DISPLASIA DI CARPO/METACARPO e TARSO/METATARSO
• DEPOSITO EXTRADURALE DI GAG
• LASSITA’ LEGAMENTOSA
INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE
RISCHIO DI SUB-LUSSAZIONE
COMPRESSIONE MIDOLLARE
DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
DISPLASIA SPONDILO-EPIFISARIA
«INTERNATIONAL WORKING GROUP ON CONSTITUTIONAL DISEASES OF BONE»
Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
«Atlantoaxial Instability and Cervical Cord Compression in Morquio Syndrome» Ming-Feng Li et al.Arch Neurol. 2010;67(12):1530.
COMPRESSIONE MIDOLLARE IN PAZIENTE CON MPS IVA
PLATISPONDILIA
LIEVE SUB-LUSSAZIONE ATLANTO-ASSIALE+IPOPLASIA DEL DENTE
COMPRESSIONE MIDOLLARE
*ISPESSIMENTO DEL TESSUTO FIBROCARTILAGINEO ANT. AL MIDOLLO CERVICALE
LUCAESAMI STRUMENTALI
RMN ENCEFALO E TRONCO ENCEFALICO
•REGOLARE AMPIEZZA DEL FORAME MAGNO
•PROCESSO ODONTOIDEO IN POSIZIONE REGOLARE
•ASSENTI ISPESSIMENTO DURALE/LASSITA’ LEGAMENTOSA.
•ASSENTE COMPRESSIONE DELLA GIUNZIONE BULBO-MIDOLLARE.
•MULTIPLE DEFORMAZIONI DEI SOMI VERTEBRALI DORSO-LOMBARIPLATISPONDILIA CON «BEAKING» ANTERIORE
D2-L2 MARCATA CIFOSI, RETTIFICAZIONE CIFOSI DORSALE
• I DISCHI INTERS. D12-L1 E L1-L2 APPAIONO RETROPROTUSI E IN CONTATTO CON IL CONO MIDOLLARE, PERALTRO NORMOPOSIZIONATO E DI SEGNALE REGOLARE.
MPS IVARISCHIO ANESTESIOLOGICO
DIFFICOLTA’ NELL’ INTUBAZIONE
DEPOSITI CARTILAGINEI DI GAGTORTUOSITA’ DI TRACHEA E BRONCHI
Morquio syndrome: perioperative complications M.C. Theroux et al.Pediatric Anesthesia 22 (2012) 901–907
DEPOSITI SUB-MUCOSALI DI GAG, COLLO CORTO, ANOMALIE DELLE CORDE VOCALI.
INSTABILITA’ ATLANTO-ASSIALE
MPS IVAVARIABILITA’ CLINICA (>150 MUTAZIONI DI GALNS)
LA MAGGIOR PARTE DEI PAZIENTE RICEVE DIAGNOSI AD UN’ ETA’ >3 ANNI
LUCA HA RICEVUTO UNA DIAGNOSI PRECOCE
LA MPS IVA E’ UNA PATOLOGIA DI NATURA PROGRESSIVA E POTENZIALMENTE FATALE
MORTALITA’ E MORBOSITA’
PATOLOGIA RESPIRATORIA
PATOLOGIA NEUROLOGICA
MPS IVA
UNA DIAGNOSI PRECOCE E’ IMPORTANTE PER UNA CORRETTA GESTIONE DEI PAZIENTI
Wood et al. «Diagnosing mucopolysaccharidosis IVA» J Inherit Metab 2013
GESTIONE MULTIDISCIPLINARE
MALATTIE METABOLICH
E
ORL
PNEUMOLOGO
CARDIOLOGO
ORTOPEDICO
FISIOTERAPISTA
NEUROCHIRURGO
TRATTAMENTI PALLIATIVIFARMACI
•NSAIDs (dolore articolare)
•ANTIBIOTICI (infezioni respiratorie)
•N-CPAP, OSSIGENOTERAPIA (OSAS, IR)
INTERVENTI
•RIPARAZIONE ERNIE OMBELICALI
•ADENO-TONSILLECTOMIA
•OSTEOTOMIE FEMORALI
•CHIRURGIA CORRETTIVA DELLE FORME SEVERE DI GINOCCHIO VALGO
•FUSIONE DEL RACHIDE CERVICALE/DECOMPRESSIONE
•SOSTITUZIONE VALVOLARE
TERAPIADISPONIBILE
MPS I HURLERHURLER-SCHEIESCHEIE
MPS II MPS III MPS IV MPS VI MPS VII
ERT LARONIDASI (BENEFICI SOMATICI)
IDURSULFASE (BENEFICI SOMATICI)
TRIALS CLINICI IN CORSO PER A, IN SVILUPPO PER B.
TRIALS CLINICI IN CORSO
GALSULFASE (BENEFICI SOMATICI)
IN SVILUPPO
HSCT RACCOMANDATO PER LA S. DI HURLER <2ANNI (BENEFICIO NEUROCOGNITIVO)
POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI, BENEFICIO NEUROCOGNITIVO NON CHIARO
POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI, BENEFICIO NEUROCOGNITIVO NON CHIARO
POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI.
POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI
POCHI DATI, RISULTATI DISCORDANTI,BENEFICIO NEUROCOGNITIVO NON CHIARO
TERAPIAENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT)
MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DI ALCUNE LSD COME : M. di Gaucher, M. di Fabry, M. di Pompe e nelle MPS…
Valayannopoulos V. et al. “Therapy for the Mucopolisaccharidoses”. Rheumatology (Oxford) 2011 Dec;50 Suppl 5:v49-59.
ENZYME REPLACEMENT THERAPY (ERT)
MPS IVA
N-ACETILGALATTOSAMINA-6-SOLFATASI UMANA RICOMBINANTE
(BN 110 PRODOTTO DA BIOMARIN)
2009: FARMACO ORFANO IN EUROPA E IN USA
TRIAL CLINICO FASE 3EFFICACIA E SICUREZZA
DOSE: 2 mg/Kg/settimana o ogni 2 settimane
TERAPIA
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01275066?term=morquio&rank=4
•CON UN SEMPLICE ESAME RADIOLOGICO E’ POSSIBILE PORRE IL SOSPETTO DI PATOLOGIA METABOLICA RARA
•L’ ITER CHE CONDUCE AD UNA DIAGNOSI SPECIFICA E’ COMPLESSO E VA CONDOTTO C/O UN CENTRO DI III LIVELLO
•E’ IMPORTANTE CONOSCERE E RICONOSCERE LE LSD PERCHE’ NEL LORO COMPLESSO L’INCIDENZA NON E’ POI COSI’ BASSA.
•UNA DELLE PRINCIPALI CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA SINDROME DI MORQUIO TIPO A E’ L’ ASSENZA DI DANNO INTELLETTIVO.
•UNA DIAGNOSI PRECOCE DI MPS E’ IMPORTANTE PER LIMITARE IL DANNO PROGRESSIVO ED EFFETTUARE UNA MIGLIORE GESTIONE DELLE COMPLICANZE
•LA ERT HA PORTATO UN MIGLIORAMENTO NELLA GESTIONE DELLE LSD. PER LA MPS IV A E’ TUTTAVIA IN CORSO DI SPERIMENTAZIONE CLINICA.
TAKE HOME MESSAGES
GRAZIE…