TUGAS IMUNOLOGI

LECTIN PATHWAY COMPLEMENT

OLEH :

KELOMPOK 17

Ni Nyoman Englandari Murti (1008505011)

A.A Feby Danuswari (1008505054)

Putu Lita Astriani (1008505056)

Ni Putu Yulia Purnami (1008505059)

Gusti Ayu Eka Pertiwi (1008505060)

Putu Ika Indah Indraswari (1008505061)

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS UDAYANA

2013

DAFTAR ISI

Halaman

Daftar Isi..................................................................................................... i

Daftar Gambar…………………………...………………………..……... ii

Bab I : Pendahuluan..................................................................................

1.1 Latar Belakang........................................................................

1.2 Rumusan Masalah...................................................................

1.3 Tujuan.....................................................................................

1.4 Manfaat..................................................................................

Bab II : ISI................................................................................................

2.1. Pengertian Sistem Imun........................................................

2.2 Pengertian Komplemen………………………….................

2.3 Proses dan Prinsip Lectin Pathway Complement………......

2.4

Bab III: Penutup.........................................................................................

3.1 Kesimpulan....................……………………………………

Daftar Pustaka

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Tiga Jalur Aktivasi Komplemen ……………………………..

Gambar 2. Struktur MBL dan Ficolin ………………………..................

Gambar3. Struktur MASP.............................................. ..........................

Gambar 4. MBL mengenali permukaan bakteri........................................

Gambar 5. Kompleks MBL dengan MASP 1 dan 2 …………………......

Gambar 6. Jalur aktivasi komplemen........................................................

DAFTAR PUSTAKA

Abbas , A.K., Lichtman, A.H and Pober ,J.S .2005. Cellular and Molecular Immunology 3rd ed. Philadelphia: WB Saunders.

Baratawidjaja, K.G. 1998. Imunologi Dasar Edisi Ketiga. Jakarta: Balai Penerbit Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.

Fujita, Teizo. 2002. Evolution of the Lectin-Complement Pathway and It’s Role in

Innate Immunity. Imunology Volume 2 :346-353

Gorbach, S.L., Bartlett, J.G., and Blacklow, N.R. 2003. Infectious Diseases 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins

Janeway C.A., Jr. and R. Medzhitov. 2002. Innate Immune Recognition. New Haven:Section of Immunobiology and Howard Hughes Medical Institute, Yale University Schoolof Medicine.

Janeway, et. al. 2005. Immunobiology. New York : Garland Science.

Male D, Champion B, Cooke A, Owen M. 1991. The Immune System. In

Advanced Immunology 2 nd ed. New York; Gover Med Publ.

Playfair, J.H.L. dan B.M. Shain. tt. At a Glance Imunologi. Erlangga Medical

Series.Rintoko, Bimo. 2009. Fungsi Utama Sistem Imun Spesifik Seluler Dan Jalur

Komplemen Yang Berperan. Jakarta : Dental Preventive dan Aesthetic Clinic.

Roitt IM, Brostoff J, Male J. 1993. Immunology, 3 rd ed. St Louis Mosby Co.

Summerfield, et.al. (1997) Association of mutations in mannose binding protein

gene with childhood infection in consecutive hospital series. Brittish

Medical Journal 314: 1229-1231.

Sompayrac, Lauren. 1999. How the Immune System Works. Malden, MA :

Blackwell Science.

U.S. Departement Of Health and Human Services National Iistitutes Of Health. tt. Understanding the Immune System How It Works. United States of America : National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Cancer Institute

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Imunologi adalah cabang ilmu biomedis yang berkaitan dengan respons

organism terhadap penolakan antigen, pengenalan diri sendiri dan bukan

dirinya, serta semua efek biologis, serologis dan kimia fisika fenomena imun.

Dalam menghadapi serangan benda asing yang dapat menimbulkan infeksi atau

kerusakan jaringan, tubuh manusia dibekali sistem pertahanan untuk

melindungi dirinya. Sistem pertahanan tubuh yang dikenal sebagai mekanisme

imunitas alamiah ini, merupakan tipe pertahanan yang mempunyai spektrum

luas, yang artinya tidak hanya ditujukan kepada antigen yang spesifik. Selain

itu, di dalam tubuh manusia juga ditemukan mekanisme imunitas yang didapat

yang hanya diekspresikan dan dibangkitkan karena paparan antigen yang

spesifik. Tipe yang terakhir ini, dapat dikelompokkan manjadi imunitas yang

didapat secara aktif dan didapat secara pasif. Berbagai organik dan anorganik,

baik yang hidup maupun yang mati, asal hewan, tumbuhan, jamur bakteri,

virus, parasit, berbagai debu dalam polusi, uap, asap dan lain-lain iritan,

ditemukan dalam lingkungan hidupdan kerja kita sehingga setiap saat bahan-

bahan tersebut dapat masuk ke dalam tubuh dan menimbulkan berbagai

penyakit bahkan kerusakan jaringan. Selain itu, sel badan yang menjadi tua dan

sel yang bermutasi menjadi ganas, merupakan bahan yang tidak diingini dan

perlu disingkirkan (Rintoko,2009).

Lingkungan di sekitar manusia mengandung berbagai jenis unsur

pathogen, misalnya bakteri, virus, fungus, protozoa dan parasit yang dapat

menyebabkan infeksi pada manusia. Infeksi yang terjadi pada manusia normal

umumnya singkat dan jarang meninggalkan kerusakan permanen. Hal ini

disebabkan tubuh manusia memiliki suatu sistem yaitu sistem imun yang

melindungi tubuh terhadap unsur-unsur patogen. Respon imun seseorang

terhadap terhadap unsur-unsur patogen sangat bergantung pada kemampuan

sistem imun untuk mengenal molekul-molekul asing atau antigen yang terdapat

pada permukaan unsur patogen dan kemampuan untuk melakukan reaksi yang

tepat untuk menyingkirkan antigen. Dalam pandangan sekarang, respon imun

diperlukan untuk tiga hal, yaitu pertahanan, homeostatis dan pengawasan. Yang

pertama ditujukan untuk infeksi mikroorganisme, yang kedua terhadap

eliminasi kompone-komponen tubuh yang sudah tua dan yang ketiga

dibutuhkan untuk menghancurkan sel-sel yang bermutasi terutama yang

menjadi ganas. Dengan perkataan lain, respon imun dapat diartikan sebagai

suatu system agar tubuh dapat mempertahankan keseimbangan antara

lingkungan di luar dan di dalam badan (Rintoko,2009). Di dalam makalah ini

akan dijelaskan tentang apa itu sistem imun seluler dan respon imunologik

terhadap bakteri dan jalur komplemen yang berperan terutama jalur lectin

(Lectin pathway complement).

1.2 Rumusan Masalah

1.2.1 Apa yang dimaksud dengan sistem imun ?

1.2.2 Apa yang dimaksud dengan innate imunity ?

1.2.3 Apa yang dimaksud dengan sistem komplemen?

1.2.4 Apa yang dimaksud dengan lectin pathway complement dan bagaimana

prinsip serta prosesnya?

1.3 Tujuan1.3.1 Mengetahui apa itu sistem imun.

1.3.2 Mengetahui apa yang dimaksud dengan innate imunity .

1.3.3 Mengetahui apa yang dimaksud dengan sistem komplemen

1.3.4 Mengethui apa yang dimaksud dengan lectin pathway complement dan

bagaimana prinsip serta prosesnya

1.4 Manfaat1.3.1 Dapat mengetahui apa itu sistem imun dan bagaimana kerjanya dalam

tubuh manusia.

1.3.2 Dapat mengetahui apa yang dimaksud dengan innate imunity

1.3.3 Dapat mengetahui apa yang dimaksud dengan sistem komplemen

1.3.4 Dapat mengethui apa yang dimaksud dengan lectin pathway complement dan bagaimana prinsip serta prosesnya

BAB IIISI

2.1 Sistem Imun

Menurut Karnen Garna Baratawidjaja dalam buku Imunologi Dasar

Edisi Ketiga, sistem imun ialah semua mekanisme pertahanan yang digunakan

tubuh untuk mempertahankan keutuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap

bahaya yang dapat ditimbulkan oleh berbagai bahan dalam lingkungan hidup.

Fungsi sistem kekebalan tubuh adalah untuk melindungi tubuh dari infeksi dan

penyakit. Sistem kekebalan tubuh bekerja untuk mengidentifikasi patogen dan

sel-sel tumor yang dapat menyebabkan penyakit dan mengeliminasi dari sistem

tubuh (Baratawidjaja, 1998). Sistem kekebalan tubuh terdiri dari sel, jaringan,

dan organ yang bekerjasama untuk mempertahankan tubuh terhadap serangan

oleh penyerbu "asing" terutama mikroba (kuman), mikroba penyebab infeksi

seperti bakteri, virus, parasit, dan jamur. Karena tubuh manusia menyediakan

lingkungan yang ideal untuk bentuk mikroba apapun, mikroba-mikroba

tersebut mencoba untuk mendobrak masuk ke dalam tubuh. Tugas sistem

kekebalan tubuh adalah menjaga dari serangan mikroba atau jika gagal untuk

mencari dan menghancurkan mikroba tersebut. Sistem kekebalan tubuh

manusia sangatlah kompleks. Sistem ini dapat mengenali dan mengingat jutaan

musuh yang berbeda, dan dapat menghasilkan sekresi. Rahasia keberhasilannya

adalah sebuah jaringan komunikasi yang rumit dan dinamis. Jutaan sel diatur

dalam set dan subset, berkumpul seperti awan berbentuk lebah berkerumun di

sekitar sarang dan menyampaikan informasi bolak-balik. Setelah sel kekebalan

tubuh menerima suatu peringatan, maka akan dilakukan perubahan taktis dan

mulai memproduksi bahan kimia kuat. Zat-zat ini memungkinkan sel untuk

mengatur pertumbuhan mereka sendiri dan perilaku sendiri (Departement Of

Health and Human Servive, tt). Organ dari sistem kekebalan tubuh ditempatkan

di seluruh tubuh. Disebut organ limfoid karena sisitem ini adalah rumah bagi

limfosit. Sel darah putih merupakan pemain kunci dalam sistem kekebalan

tubuh. Sumsum tulang jaringan lunak di pusat cekungan tulang adalah sumber

utama dari semua sel darah, termasuk sel darah putih yang bertugas untuk

menjadi sel-sel kekebalan tubuh. Timus adalah organ yang terletak di belakang

tulang dada, limfosit yang dikenal sebagai limfosit T, atau hanya "sel T,"

matang dalam timus. Limfosit dapat melakukan perjalanan ke seluruh tubuh

menggunakan pembuluh darah. Sel-sel juga dapat melakukan perjalanan

melalui sistem pembuluh limfatik yang sejajar vena tubuh dan arteri. Sel dan

cairan dipertukarkan antara darah dan pembuluh limfatik, memungkinkan

sistem limfatik untuk memantau tubuh untuk menyerang mikroba. Sistem

kekebalan tubuh manusia dibagi kepada dua, yaitu kekebalan tubuh non

spesifik dan kekebalan tubuh spesifik. Sistem imun non spesifik merupakan

pertahanan tubuh terdepan dalam menghadapi serangan berbagai

mikroorganisme, oleh karena dapat memberikan respon langsung terhadap

antigen, sedang sistem imun spesifik membutuh waktu untuk mengenal antigen

terlebih dahulu sebelum dapat memberikan responnya (Departement Of Health

and Human Servive, tt).

Innate Imunnity

Mikroorganisme yang ditemui sehari-hari dalam kehidupan seorang

individu yang sehat menyebabkan penyakit. Kebanyakan dideteksi dan

dihancurkan dalam beberapa menit atau jam dengan mekanisme pertahanan

yang tidak bergantung pada ekspansi klonal antigen-spesifik C limfosit. Ini

adalah mekanisme imunitas bawaan. Imunitas bawaan bergantung pada

sejumlah reseptor dan protein disekresikan yang dikodekan dalam germline dan

yang mengakui fitur umum untuk banyak (Gorbach, 2003). Imunitas bawaan

juga terdapat di balik respon inflamasi, hal ini dipicu oleh makrofag, leukosit

PMN, dan sel mast melalui reseptor imun bawaan mereka. Kelemahan dalam

kekebalan bawaan meskipun sangat jarang ditemui tetapi hampir selalu

mematikan. Komplemen jalur juga bisa dipicu oleh lektin mannose-binding,

suatu protein fase akut. Di antara sel-sel yang menanggung reseptor pengenalan

kekebalan bawaan atau germline-encoded adalah makrofag, sel dendritik (DC),

sel mast, neutrofil, eosinofil, dan sel NK. Sel-sel ini dapat menjadi aktif selama

inflamasi respon, yang hampir selalu merupakan menjadi tanda infeksi dengan

patogen mikroba. Sel-sel tersebut cepat berdiferensiasi menjadi sel efektor

singkat yang berperan utama untuk menyingkirkan infeksi (Janeway, 2002).

Sistem imun non spesifik ini dibagi kepada empat yaitu pertahanan fisik

dan mekanik, pertahanan biokimiawi, pertahanan humoral serta pertahanan

seluler. Dalam sistem pertahanan fisik atau mekanik ini, kulit, selaput lendir,

silia saluran napas, batuk dan bersin akan mencegah masuknya berbagai kuman

patogen ke dalam tubuh. Kulit yang rusak misalnya oleh luka bakar dan selaput

lendir yang rusak oleh asap rokok akan meninggikan risiko infeksi. Pertahanan

biokimiawi adalah seperti asam hidroklorida dalam lambung, enzim proteolitik

dalam usus, serta lisozim dalam keringat, air mata, dan air susu. Berbagai

bahan dalam sirkulasi berperanan pada pertahanan humoral seperti komplemen,

interferon, dan C-Reactive Protein. Komplemen berperan meningkatkan

fagositosis dan mempermudah destruksi bakteri dan parasit. Interferon pula

dilepas sebagai respon terhadap infeksi virus. Di samping itu, ia juga dapat

mengaktifkan Natural Killer cell (sel NK). Fagosit, makrofag, sel NK dan sel

K berperanan dalam sistem imun non spesifik selular dan berperan untuk

menangkap, mamakan, membunuh dan akhirnya mencerna kuman

(Baratawidjaja, 1998).

Adaptive Imunnity

Diketahui respon imun bawaan merupakan reaksi pertahanan umum,

sedangkan respon adaptif adalah respon spesifik untuk patogen tertentu yang

diinduksi dimana memberikan perlindungan jangka panjang. Seseorang yang

pulih dari campak misalnya, terlindungi seumur hidup terhadap campak oleh

sistem kekebalan tubuh adaptif, meskipun tidak terhadap virus umum lainnya,

seperti yang menyebabkan gondok atau cacar air. Respon imun adaptif

menghilangkan atau menghancurkan patogen dan setiap molekul beracun yang

mereka hasilkan. Karena tanggapan ini bersifat merusak, diarahkan hanya

terhadap molekul asing dan tidak melawan molekul sendiri. Respon imun

adaptif yang dilakukan oleh sel darah putih yang disebut lymphocytes. Ada dua

kelas yang luas dari respon-respon antibodi, disebut sel B dan sel T. Dalam

respon antibodi, sel B diaktifkan untuk mensekresi antibodi, yang merupakan

protein yang disebut imunoglobulin.Dalam respon imun sel T, sel T diaktifkan

bereaksi secara langsung terhadap antigen asing yang disajikan kepada mereka

pada permukaan sel inang, sehingga yang disebutsebagai sel antigen-penyajian.

Dikasus lain, sel T menghasilkan molekul sinyal yang baik dalam

mengaktifkan makrofag untuk menghancurkan mikroba yang telah mereka

phagocytosed atau membantu mengaktifkan Sel B untuk membuat antibodi

terhadap mikroba (Abbas, 2005).

Berbeda dengan sistem imun non spesifik, sistem imun spesifik

mempunyai kemampuan untuk mengenal benda yang dianggap asing bagi

dirinya. Benda asing yang pertama kali muncul dalam badan segera dikenal

oleh sistem imun spesifik sehingga terjadi sensitisasi sel-sel sistem imun

tersebut. Jika sel imun tersebut berpapasan kembali dengan benda asing yang

sama, maka benda asing yang terakhir ini akan dikenal lebih cepat, kemudian

dihancurkan olehnya. Sistem imun spesifik terbagi antara humoral dan selular

di mana yang berperan dalam humoral adalah limfosit B manakala pada selular

adalah limfosit T. Antibodi yang dihasilkan sel B ini dapat pertahankan tubuh

dari infeksi ekstraseluler virus dan bakteri serta menetralisir toksinnya. Fungsi

utama sistem imun spesifik seluler pula untuk pertahanan terhadap bakteri yang

hidup intraseluler, virus, jamur, parasit dan keganasan (Baratawidjaja, 1998).

2.2 Sistem Komplemen

Komplemen adalah kumpulan sembilan protein plasma (C1-C9) bukan antibody

yang diperlukan pada reaksi antigen-antibodi sehingga terjadi kerusakan jaringan

atau kematian mikroba serta lisis sel. Sedikitnya ada 11 jenis protein komplemen

yang ada dalam plasma normal, masing-masing ada dalam keadaan inaktif tetapi

bila komplemen diaktivasi, setiap jenis komplemen mempunyai fungsi spesifik.

Jalur komplemen merupakan jalur yang berperan dalam respon imunologik

terhadap bakteri anaerob. Sistem komplemen mengandung lebih dari 18 macam

protein. Protein-protein ini bekerja dalam satu kaskade, dimana satu protein akan

mengaktifkan protein berikutnya. Sistem komplemen diaktifkan melalui 3 jalur

yang berbeda :

1. Jalur Klasik

Pada jalur ini komplemen diaktivasi melalui interaksi antigen dengan antibodi

spesifik yang mencetuskan komponen C1, C2 dan C4 untuk membentuk

konvertase yang membelah C3.

2. Jalur Alternatif

Jalur alternative terjadi dimulai dari C3 tanpa melalui tiga reaksi pertama yang

terdapat pada jalur klasik (C1, C2 dan C4). Jalur alternative terjadi terus

menerus dalam derajat klinis yang tidak berarti. Bakteri (endotoksin), jamur,

virus, parasit agragat IgA(IgA1 dan IgA2) dan IgG4, dan factor nefritik dapat

mengaktifkan komplemen melalui jalur alternative.

3. Jalur MBP (Mannan Binding Protein)

MBP Protein pengikat mannan, suatu molekul mirip C1q yang mengenali

komponen mikroba seperti mannan ragi dan mengaktivasi C1r dan C1s dan

karena itu mengaktivasi keseluruhan jalus klasik.

2.3 Lectin Pathway Complement

Komplemen pertama kali dijelaskan pada tahun 1890 sebagai protein

labil terhadap panas dalam serum yang 'mengkomplemen' antibodi yang stabil

terhadap panas dalam membunuh bakteri. Saat ini sistem komplemen terdiri

atas lebih dari 30 protein plasma dan sel protein permukaan, yang dikenal

sebagai sistem pertahanan host yang sangat canggih yang terlibat pada imunitas

bawaan (innate imunity) dan sebagai salah satu efektor utama dari mekanisme

antibody-mediated immunity. Setelah sistem komplemen diaktifkan, rantai

reaksi yang melibatkan proteolisis dan perakitan terjadi, yang menghasilkan

pembelahan komponen komplemen ketiga (C3). Kaskade yang mengarah ke

pembelahan C3 disebut jalur aktivasi (activation pathway). Hal ini diikuti oleh

jalur litik, ketika terbentuk membran attack complex (MAC) (Fujita, 2002).

Ada tiga jenis jalur aktivasi komplemen yaitu classical, lectin dan

alternative pathway seperti yang ditunjukkan pada gambar 1.

Gambar 1. Tiga Jalur Aktivasi Komplemen (Fujita, 2002).

Pada gambar 1 dijelaskan lectin pathway (jalur lektin) diinisiasi oleh

pengikatan oleh mannose binding lectin (MBL) atau ficolin yang terasosiasi

dengan MBL, MBL-associated serin protease 1 (MASP1), MASP2, MASP3

dan small MBL associated-protein (SMAP) pada kelompok karbohidrat pada

permukaan sel bakteri. MASP2 bertanggung jawab untuk aktivasi C4 dan C2

untuk membentuk kompleks enzim C4bC2a, yang berperan sebagai C3

convertase dan membelah C3 menjadi C3 dan C3 b. MASP1 mampu membelah

C3 langsung (Fujita, 2002).

Lectin pathway melibatkan pengenalan karbohidrat oleh reseptor

pengenalan pola, seperti mannose binding lectin (MBL) dan ficolins, dan

selanjutnya aktivasi enzim terkait yang dikenal sebagai MBL-associated serin

protease (MASPs). Aktivasi sistem komplemen menyebabkan tiga aktivitas

biologis utama: opsonisasi patogen, kemotaksis dan aktivasi leukosit; dan

pembunuhan langsung dari patogen (Fujita, 2002).

Mannose Binding Lectin (MBL)

Lektin didefinisikan secara sederhana sebagai protein yang secara

khusus mengikat karbohidrat. Mannose-binding lektin dan ficolins, merupakan

gugus yang terlibat pada pengenalan molekul di lectin pathway. Mannose-

binding lektin adalah-lektin tipe C yang memiliki peran penting dalam lini

pertama pertahanan sistem host. Pentingnya molekul ini dibuktikan oleh

beberapa penelitian klinis dimana defisiensi MBL terkait dengan peningkatan

kerentanan terhadap berbagai infeksi (Fujita, 2002).

Mannose-binding lektin (MBL), juga disebut protein pengikat manosa

(MBP), adalah protein serum kalsium yang berperan dalam respon imun

bawaan dengan mengikat karbohidrat pada permukaan berbagai patogen (virus,

bakteri , jamur, protozoa) di mana ia dapat mengaktifkan sistem komplemen

atau bertindak langsung sebagai opsonin. Mannose-binding lektin adalah

anggota dari keluarga collectin protein, yang dibuat di hati dan dapat

mengopsonisasi bakteri dengan penandaan permukaan patogen untuk

memfasilitasi pengenalan dan ingesti oleh fagosit. Dinamakan collectin karena

mereka memiliki wilayah seperti kolagen dan wilayah lektin. Lektin adalah

protein yang mengikat molekul gula, biasanya pada permukaan bakteri.

Domain kolagen berinteraksi dengan bagian efektor dari sistem kekebalan

tubuh bawaan. MBL2 gen pada kromosom manusia 10 menghasilkan MBL.

MBL merupakan keluarga collectin protein, yang terdiri dari collagen

like domain dan carbohydrate-recognition domain (CRD). Tiga polipeptida

terlipat bersama sama untuk membentuk subunit struktural dan 3-6 dari subunit

ini bergabung untuk membentuk MBL, yang memiliki massa molekul 300-650

kDa (Gambar 2)

Gambar 2. Struktur MBL dan Ficolin (Fujita, 2002).

Melalui CRD, MBL mengikat karbohidrat dengan 3 - dan 4-hidroksil di

kelompok cincin piranosa pada kehadiran kalsium. Jadi, ligan menonjol untuk

MBL adalah mannose dan N-asetil-glukosamin (GlcNAc), sedangkan

karbohidrat yang tidak cocok persyaratan sterik ini, misalnya galaktosa dan

asam sialic, yang biasanya terdapat pada glikoprotein mamalia, memiliki

afinitas yang tidak terdeteksi oleh MBL. Spesifisitas sterik MBL

memungkinkan pengenalan spesifik karbohidrat pada mikroorganisme patogen,

termasuk bakteri, jamur, parasit protozoa dan virus, dan menghindari

pengenalan self non infeksi. MBL terdapat pada mamalia, ayam dan ikan.

Ficolins, seperti MBL, adalah kelompok protein yang berisi struktur batang

seperti kolagen. Tidak seperti MBL, ficolin memiliki domain seperti

fibrinogen, yang mirip dengan fibrinogen rantai β-dan γ-chains (Gambar 2).

Awalnya ficolin diidentifikasi sebagai transforming growth factor-β1 Protein

(TGF-β1) pada membrane rahim babi. Sejak saat itu, ficolins telah

diidentifikasi pada mamalia, termasuk manusia, tikus, babi. Serum ficolins

adalah lektin yang memiliki spesifisitas untuk mengikat GlcNAc24. Dalam

serum manusia dikenal dua jenis ficolin, yaitu L-ficolin/P35 (ficolin L) dan H-

ficolin (Hakata antigen) yang telah diidentifikasi dan keduanya memiliki

aktivitas lektin. Ficolin lain, dikenal sebagai M-ficolin yang ditemukan dalam

leukosit dan paru - tidak dianggap sebagai protein serum (Fujita, 2002).

Baru-baru ini, telah dilaporkan bahwa L-ficolin/P35 dan H-ficolin

mengaktifkan jalur lektin komplemen yang berasosiasi dengan MASPs. Fungsi

domain seperti fibrinogen dari ficolins tidak sepenuhnya dipahami, namun

penelitian terbaru telah menunjukkan bahwa domain seperti fibrinogen dari

beberapa lektin memiliki fungsi yang mirip untuk CRD dari tipe C lektin, yang

menunjukkan bahwa ficolins mungkin juga berfungsi sebagai pengenalan pola

reseptor untuk membedakan patogen dari self (Fujita, 2002).

Serin Protease pada Lectin Pathway

MASPs, adalah bagian dari serin-protease, yang merupakan enzim

proteolitik yang bertanggung jawab untuk aktivasi lectin pathway. MBL dan

ficolins telah ditemukan terasosiasi dengan MASP1 dan MASP2, dan small

MBL-associated protein (sMAP or MAp19 : bentuk terpotong MASP2). Baru-

baru ini, sebuah MASP ketiga (MASP3), yang dihasilkan oleh splicing

alternatif MASP1, dilaporkan terasosiasi dengan MBL. Struktur keseluruhan

dari MASPs menyerupai dua komponen proteolitik dari faktor pertama dalam

jalur komplemen klasik, C1r dan C1s (gambar 3).

Gambar 3. Struktur MASP (Fujita, 2002).

Pengikatan komponen pengenalan pada lectin pathway (yaitu, MBL

atau ficolins) pada karbohidrat mikroba mengaktifkan serin protease spesifik,

MASPs. MASP2 adalah komponen enzim yang menyerupai C1s di jalur klasik

yang membelah komponen komplemen C4 dan C2 untuk membentuk C3

convertase C4bC2a, yang berperan dalam aktivasi jalur lektin dan klasik.

Sebaliknya, MASP1 mampu membelah C3 secara langsung yang akan

menghasilkan aktivasi alternatif pathway (Fujita, 2002).

Fungsi MASP3 dan SMAP yang saat ini belum diketahui secara jelas.

MASP1, MASP2, MASP3 dan SMAP dikodekan oleh dua gen, SMAP adalah

bentuk terpotong MASP2, dan MASP3 dihasilkan dari gen MASP1 dengan

alternatif splicing (Fujita, 2002).

Lectin Pathway

Patogen memiliki gula permukaan, seperti manosa, yang tidak ada pada

permukaan sel mamalia. MBL adalah contoh dari pengenalan pola reseptor

yang terdapat sebagai protein bebas dalam plasma darah. MBL mengikat

permukaan bakteri yang menampilkan penataan ruang tertentu seperti residu

gula karbohidrat, mannose atau fruktosa (Janeway et al., 2005).

Gambar. 4 MBL mengenali permukaan bakteri (Janeway et al., 2005).

Setelah MBL mengenali patogen, domain lektin yang akan mengikat

mannose, atau residu gula karbohidrat pada permukaan patogen, dan

mengaktifkan komplemen melalui jalur MB-lektin. MBL dapat mengenali

jamur seperti Candida albicans, virus seperti HIV dan influenza A, banyak

bakteri, termasuk Salmonella dan Streptococcus, dan parasit seperti Leishmania

(Somapayrac, 1999).

Dalam rangka mengaktifkan sistem komplemen, MBL membentuk

kompleks dengan mengikat protein lain yaitu serin protease (MBL-associated

serin protease) yang disebut MASPs. Ketika MBL mengikat target (misalnya,

mannose pada permukaan bakteri), fungsi protein MASP seperti convertase

untuk memecah C3 menjadi C3a dan C3b. C3 melimpah dalam darah, jadi ini

terjadi sangat efisien. Fragmen C3b kemudian dapat mengikat ke permukaan

bakteri. C3b dapat menyebabkan kaskade komplemen yang dapat dilanjutkan

dalam menggabungkan dengan protein komplemen lain untuk membuat

membran attack complex, yang menyebabkan lisis sel patogen. C3b juga dapat

mengikat untuk melengkapi reseptor pada fagosit menyebabkan opsonisasi

patogen (Somapayrac, 1999).

Gambar 5. Kompleks MBL dengan MASP 1 dan 2

(Janeway et al., 2005).

Ketika MBL membentuk kompleks dengan MASP-1 dan MAPS-2 pada

pengikatan MBL pada permukaan bakteri, protease serin menjadi aktif dan

kemudian dapat mengaktifkan sistem komplemen dengan membelah dan

mengaktifkan C4 dan C2. MASP2 membelah komponen komplemen C4 dan

C2 untuk membentuk C3 convertase (C4bC2a), yang berperan dalam aktivasi

jalur lektin dan klasik. Sebaliknya, MASP1 mampu membelah C3 secara

langsung (Fujita, 2002).

Gambar 6. Jalur aktivasi komplemen (Janeway et al., 2005).

Jalur MBL melibatkan protein MBL, MASP-1, MASP-2, C4, dan C2.

MASP bertindak sebagai C3 convertase, menciptakan sebuah fragmen C3b dari

C3. C3b menempel pada permukaan patogen dan berikatan dengan reseptor

pada fagosit menyebabkan opsonisasi. C3b juga dapat menggabungkan dengan

protein lain pada permukaan patogen dan membentuk membran attack complex

yang menyebabkan lisis sel (Janeway et al., 2005).

Lectin pathway dapat dirangkum sebagai berikut:

1 Lectin complemen pathway diinisiasi oleh pengenalan molekul karbohidrat

spesifik pada permukaan sel mikroba oleh mannose binding-lectin (MBL).

Pengikatan MBL mengaktifkan aktivitas enzim MBL-associated serine

protease-1 atau -2 (MASP-1 atau MASP-2).

2 Aktivasi MASP-1 atau MASP-2 memecah protein komplemen C4 menjadi

C4a yang dilepaskan dan C4b yang terikat pada permukaan sel mikroba.

Fungsi C4a sebagai anafilatoksin yang menstimulasi reaksi peradangan.

3 Aktivasi MASP-1 atau MASP-2 juga memecah protein komplemen C2

menjadi C2a yang dilepaskan dan C2b yang terkait dengan C4b untuk

membentuk sistem enzim convertase C3.

4 C3 convertase memecah protein komplemen C3 menjadi C3a yang

dilepaskan dan C3b yang dibutuhkan untuk membentuk sistem enzim C5

convertase dan juga berfungsi sebagai opsonin.

5 C3b berikatan dengan C3 convertase membentuk sistem enzim C5

convertase. C3b juga berfungsi sebagai opsonin dan terikat ke permukaan

sel target untuk meningkatkan deteksi oleh reseptor phagocyte expressing

complemen. Sel dendritik folikular di pusat-pusat germinal juga

mengekspresikan reseptor komplemen yang meningkatkan penangkapan

kompleks imun untuk dipresentasikan pada limfosit B.

6 C5 convertase memecah protein komplemen C5 menjadi C5a yang

dilepaskan dan C5b yang merekrut protein komplemen tambahan yang

akan terlibat dalam pembentukan membran attack complex (MAC). C5a

berfungsi sebagai anafilatoksin yang merangsang peradangan.

7 C5b merekrut protein komplemen C6 dan C7 dan memasukkan

kompleksnya ke dalam membran sel yang diikuti oleh perekrutan protein

komplemen C8 dan C9.

8 Protein komplemen C8 dan C9 membentuk pori membran yang

menyebabkan lisis sel. Kelompok protein komplemen C5b-C9 dikenal

sebagai membran attack complex (MAC). Selain itu, permukaan sel yang

terikat dengan C3b meningkatkan deteksi oleh reseptor fagosit.

9. Peningkatan fagositosis sel target dimediasi oleh ikatan permukaan dengan

protein komplemen C3b yang berfungsi sebagai opsonin dan dideteksi oleh

reseptor komplemen fagosit. Opsonisasi dari sel target dengan IgG juga

terdeteksi oleh fagosit dan Natural killer sel dengan ekspresi reseptor Fc.

Fagosit utama meliputi makrofag, neutrofil dan sel dendritik dan pada tingkat

lebih rendah yaitu basofil dan eosinofil.

(immunopdia. Org )

Penyakit Terkait dengan Mutasi pada MBL

Gen MBL2 mengkodekan mannose binding lektin (MBL) yang

disekresikan oleh hati ke dalam aliran darah. Meskipun tingkat serum MBL

biasanya agak rendah (1500 mikrogram/liter), MBL memiliki peran penting

dalam imunitas bawaan. Frekuensi defisiensi MBL diakibatkan mutasi dari gen

MBL2 pada populasi umum telah diperkirakan antara 5 dan 10%. Defisiensi

MBL timbul dari mutasi dan polimorfisme promotor di MBL2 telah dikaitkan

dengan peningkatan risiko, tingkat keparahan, dan frekuensi infeksi dan

autoimunitas.

Meskipun sebagian besar individu dengan defisiensi MBL sehat,

mereka memiliki peningkatan kerentanan terhadap penyakit tertentu. Defisiensi

ini telah dilaporkan menjadi sangat umum pada bayi dengan infeksi saluran

pernapasan berulang, otitis media, dan diare kronis. Defisiensi MBL juga

berhubungan dengan penyakit non infeksi pada orang dewasa termasuk lupus

eritematosus sistemik, rheumatoid arthritis dan cystic fibrosis. Defisiensi MBL

juga menimbulkan masalah bagi individu dengan immunocompromised lain,

seperti pasien kanker yang menjalani kemoterapi. Pada pasien ini, ada korelasi

kuat antara defisiensi MBL dan terjadinya infeksi klinis yang signifikan. Selain

itu, studi dari pasien cystic fibrosis menemukan bahwa pasien defisiensi MBL

memiliki harapan hidup 8-tahun lebih pendek dari orang yang cukup MBL,

karena peningkatan kolonisasi bakteri dari paru-paru.

Meskipun MBL terlibat dalam mengatasi bakteri dan patogen lainnya,

defisiensi MBL juga terkait dengan penyakit autoimun seperti lupus dan

rheumatoid arthritis. Hal ini dapat dijelaskan oleh sistem kekebalan tubuh yang

memiliki beberapa jalur yang memiliki fungsi yang sama sehingga jika salah

satu tidak bekerja dengan baik, sistem kekebalan tubuh masih dapat beroperasi.

Misalnya, jalur klasik, MB-lektin, dan alternatif semua membuat C3 convertase

yang mengarah ke opsonisasi patogen, perekrutan sel-sel inflamasi, dan

membunuh patogen. Jika jalur lektin tidak bekerja dengan baik karena

kekurangan MBL, sistem kekebalan tubuh akan mengkompensasi dengan

meningkatkan aktivasi melalui jalur lain. Terutama adalah peningkatan

konsentrasi antibodi, yang digunakan dalam jalur klasik. Penelitian telah

menunjukkan peningkatan kadar serum konsentrasi antibodi IgM pada pasien

kekurangan MBL dengan rheumatoid arthritis. Semakin banyak antibodi,

semakin tinggi kemungkinan bahwa beberapa antibodi akan self-reaktif,

dimana hal inilah yang terjadi pada arthritis.

Selain itu terdapat pengaruh polimorfisme gen MBL pada kerentanan

terhadap infeksi setelah transplantasi hati karena semua MBL diproduksi pada

hati. Infeksi adalah penyebab utama kematian setelah transplantasi hati.

Dapus yg di blog pakek

Terapi untuk Defisiensi MBL

Terapi untuk pasien defisiensi MBL salah satunya adalah dengan

pemberian infus intravena MBL yang dimurnikan yang diperoleh dari plasma

donor manusia dalam upaya untuk mencegah atau memperbaiki infeksi. Terapi

MBL dapat digunakan dalam tiga kasus klinis. Pertama, dimana defisiensi

MBL menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap penyakit, MBL

pengganti dapat digunakan untuk meningkatkan ketahanan terhadap penyakit

itu. Kedua, dalam terapi MBL pada infeksi akut, dengan meningkatkan respon

imun, mempercepat resolusi penyakit pada pasien defisiensi MBL. Ketiga,

terapi MBL dapat digunakan untuk mengubah riwayat alami penyakit kronis

(Summerfiled, 2003).

BAB IIIPENUTUP

3.1 Kesimpulan