Terapia combinada en DM 2
Criterios de control y bases del tratamiento de la DM2
Dr. Javier LafitaServicio de EndocrinologíaHospital de Navarra
Riesgo Vascular en Navarra (RVN). Viñes JJ, Guembe MJ, González Diego P, Amézqueta C, Sobejano I, Grijalba A, Moreno C, Serrano M.Pamplona: Gobierno de Navarra, Anales del Sistema Sanitario de Navarra,2008; Monografía nº 4: 1-117.
Prevalencia de Diabetes Mellitus en Navarra
El 50% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones en el momento del diagnóstico
1UK Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Res 1990; 13:1–11. 2Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 3The Hypertension in Diabetes Study Group. J Hypertens 1993; 11:309–317. 4Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 5Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676.6Gray RP & Yudkin JS. Cardiovascular disease in diabetes mellitus. In Textbook of Diabetes 2nd Edition, 1997. Blackwell Sciences. 7King’s Fund. Counting the cost. The real impact of non-insulin dependent diabetes. London: British Diabetic Association, 1996. 8Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.
Retinopatía Diabética
Primera causa de ceguera en adultos1,2
Nefropatía Diabética
Primera causa de insuficiencia
renal terminal3,4
Enfermedad Coronaria
IctusIncremento mortalidad 2 – 4 veces por enfermedad CV y
ACV5
Neuropatía Diabética
Primera causa de amputación no traumática
de EEII7,8
8/10 individuos con diabetes muere por enfermedad CV6
Complicaciones de la diabetes
Vasculopatiaperiférica
2 a 4 veces aumento de la mortalidad cardiovascular y
de ictus
UKPDS Diabetes Tipo 2. . . Una Enfermedad Progresiva Efecto del Tratamiento sobre la HbA1c
Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
9
8
7
6
00 3 6
6.2% límite alto del rango normal
Objetivo de la ADA
Acción de la ADA
9 12 15Años desde la randomización
ConvencionalIntensivo
Med
ian
a d
e H
bA
1c (
%)
Valores de la mediana (7.0% vs. 7.9%)
7.4%
8.4%
8.7%
6.6%
7.5%
8.1%
UKPDS 33. Control intensivo con sulfonilureas y/o insulina vs. tratamiento convencional
Evento RR Log Rank (p) Cualquier end-point 0,88 (0,79 – 0,99) 0,029
Muerte secundaria a diabetes 0,90 (0,73 – 1,11) 0,34Mortalidad global 0,94 (0,80 – 1,10) 0,44IAM 0,84 (0,71 – 1,00) 0,052Ictus 1,11 (0,81 – 1,51) 0,52Amputación o muerte por PVD 0,65 (0,36 – 1,18) 0,15
Microvascular 0,75 (0,60 – 0,93) 0,0099
Lancet 1998; 352: 837–53
Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes(UKPDS 35): prospective observational study
BMJ 2000;321;405-412
ADA (US)1
HbA1c < 7% IDF (Mundial)3
HbA1c < 6.5%
CDA (Canadá)4
HbA1c 7%
NICE (UK)5
HbA1c 6.5–7.5%
AACE (US)2
HbA1c 6.5% ALAD (Latino América)6
HbA1c < 6–7%
Australia8
HbA1c 7%
IDF (Región Oeste del Pacífico)7
HbA1c 6.5%
1ADA. Diabetes Care 2007; 30 (Suppl. 1):S4–S41. 2ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force, 2005. Available at: www.aace.com/meetings/consensus/odimplementation/roadmap.pdf
3IDF Clinical Guidelines Taskforce, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/IDF%20GGT2D.pdf. 4CDA. Can J Diabetes 2003; 27 (Suppl. 2):S1–S152. 5NICE, 2002. Available at: www.nice.org.uk. 6ALAD. Rev Asoc Lat Diab 2000; 8 (Suppl. 1):101–167.
7Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 2005. Available at: www.idf.org/webdata/docs/T2D_practical_tt.pdf. 8NSW Health Department, 1996.
Las guías recomiendan mantener las cifras de HbA1c lo más próximas posible a la normalidad manteniendo el perfil de seguridad
Objetivo para HbA1c :
Recomendaciones de las guías
UKPDS: 10 años de seguimiento
Años
HbA1c
N.Eng.J.Med 2008; 359: 1577 - 1589
Mediana: 7,9 (6,8 – 9,2)
Mediana: 8,5 (7,3 – 9,7)Mediana: 8 (6,9 – 9,4)
UKPDS – 10 años después
NEJM 2008; 359:1577 - 1589
UKPDS – 10 años después
Medias de HbA1c, según el tiempo de evolución (Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006)
Año: p = 0,01Evolución: p < 0,001Interacción: p= 0,065
Medias de HbA1c, según tipo de tratamiento(Estudio GEDAPSNA) (años: 1998 – 2002 – 2006)
Año: p = 0,018Tratamiento: p < 0,001Interacción: p= n.s.
Conclusiones: - El control de la diabetes tipo 2 presenta un empeoramiento progresivo, a lo largo de la evolución, lo que obliga a escalonar correctamente el tratamiento
- Una mediana de glucemia de 201 (163 – 247) vs 222 (180 – 264), durante 15 años, consigue una reducción de complicaciones microangiopáticas del 7 al 40%. Seguido de un periodo de 8 años con mediana similar de glucemia de 205 (166 – 254), el grupo de control intensivo desde el diagnóstico presenta una menor mortalidad y disminución de algunas complicaciones macrovasculares, lo que de nuevo confirma la memoria glucémica
Position statement of the ADA and A.C.C.
Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192
J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304
Position statement of the ADA and A.C.C.
Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192
J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304
Conclusiones ADA – ACC 2009
• Puede mantenerse el objetivo de control de HbA1c < 7% o inferior en pacientes: con corta evolución de la diabetes, larga esperanza de vida, y sin enfermedad cardiovascular significativa.
• El objetivo debe ser menos estricto en pacientes con historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida limitada, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas o patologías asociadas que lo contraindiquen.
Diabetes Care 2009; 32: 187 – 192
J.A.C.C. 2009; 53: 298 - 304
¿De qué fármacos disponemos para el tratamiento oral de la diabetes?
Historia Natural de la Diabetes Tipo 2
Adaptado de R.M. Bergenstal, International Diabetes Centre
Glucosa en Plasma
En comparación al valor normal
-10 -5 00 5 10 15 20 25 300
100
200
Años
Riesgo de Diabetes Disfunción de la célula-
%
Glucosa en ayunas
Glucosa post-prandial
Nivel de Insulina
Resistenciaa la Insulina
Función de la célula
100
200150
300250
350
mg/dl
Principales lugares donde actúan los grupos de antidiabéticos orales
Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2003:1427–1483; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360-372; Porte D et al. Clin Invest Med. 1995;18:247–254.
DPP-4 = dipeptidil-peptidasa 4; TZD=tiazolidindionas.
Absorción Absorción de glucosade glucosa
Secreción insuficiente Secreción insuficiente de insulinade insulina
Resistencia Resistencia a la insulinaa la insulina
Páncreas
↓Glucemia
Músculo y tejido adiposoHígado
Biguanidas
TZD Biguanidas
SulfonilureasMeglitinidas
TZD
Inhibidores de la α-glucosidasa
Intestino
Inhibidores de la DPP-4Análogos de GLP-1
Inhibidores de la DPP-4Análogos de GLP-1
Biguanidas
Importancia de la antropometría en el desarrollo de la Diabetes tipo 2
Masa grasa similar
Diabetes No Diabetes
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6
Años
Pro
bab
ilid
ad li
bre
de
dia
bet
es
Int.
Control
Finnish Diabetes Prevention Study Group 2001
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 2 3 4
Años
Inc
ide
nc
ia a
cu
mu
lad
a d
e
dia
be
tes
(%
)
Placebo Metformina Diet-Ejer
Diabetes Prevencion Program Research Group 2002
Metformina
Mecanismo de acción: Activación de la AMP protein-quinasa; estímulo de la tirosina-quinasa del la subunidad β del receptor de insulina y del factor del crecimiento epidérmico intracelular. Incremento de los trasportadores de glucosa en fibroblasto
UKPDS – 10 años después Metformina
NEJM 2008; 359:1577 - 1589
Metformina
Clinica: Disminución de la producción hepática de glucosa y mejoría, probablemente indirecta, de la captación de glucosa.
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 1,5 %. Rara hipoglucemia
Recomendación: Tratamiento inicial de la diabetes tipo 2, puede asociarse con el resto de fármacos
Contraindicaciones: - IRC (ClCr < 30)
- ¿IC?, ¿Respìratoria? o Hepática graves
- Edad > 80 años
Efectos secundarios: Digestivos (intolerancia total 5%)
Vigilar niveles de vitamina B12
¿Acidosis láctica ?
Endocrinología. H. de Navarra
Glitazonas: Mecanismo de acción
Receptores PPAR-γEndocrinología. H. de Navarra
Glitazonas: Mecanismo de acción
Adiponectina
Resistina
Angiotensina II
TNF
PAI-1
Ac. Grasos Libres
Leptina PPAR
Endocrinología. H. de Navarra
Glitazonas
Clinica: Potencian el almacenamiento de triglicéridos y lipogenesis
Mejoran la utilización de la glucosa
Incrementan el peso
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %. Rara hipoglucemia
Recomendación: Tratamiento asociado a Metformina, cuando ésta fracasa o en lugar de Metformina si intolerancia; sóla o asociada a secretagogos. No recomendada su utilización con insulina
Contraindicaciones: - Insuficiencia cardiaca grado I o superior
- Rosiglitazona no seguridad en C. Isquémica probada
- Hipertransaminasemia > 2,5 LAN
Efectos secundarios: Edemas e Insuficiencia Cardiaca
Anemia
¿Cardiopatía isquémica?
OsteoporosisEndocrinología. H. de Navarra
NEJM 2007; 356: 2457 - 2471
NEJM 2007; 356: 2457 - 2471
Metaanálisis Rosiglitazona y Riesgo Vascular
7
6
5
4
3
2
1
00 12 24 36 48 60
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a (%
)
Infarto agudo de miocardio (Adjudicado)
Rosiglitazona
Control
Meses
0
7
6
5
4
3
2
1
012 24 36 48 60
Inci
denc
ia a
cum
ulad
a (%
)
Insuficiencia cardiaca congestiva (Adjudicado)
Rosiglitazona
Control
Meses
Home PD, et al. N Engl J Med. 2007 Jul 5;357(1):28-38.
RECORD: Kaplan-Meier análisis de objetivos secundarios. Interim analisys
NO DIFERENCIAS SIGNIFICATIVAS
> Con RSG; descrito en ficha técnica
Lancet 2005; 366: 1279 - 1289
Prevención cardiovascular con Pioglitazona
PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289
Prevención cardiovascular con Pioglitazona
PROACTIVE study. Lancet 2005; 366: 1279 - 1289
GlinidasSulfonilureas
Mecanismo de acción de Sulfonilureas y Glinidas
Sulfonilureas
Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina
Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %.
Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia. Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a insulina
Contraindicaciones: - Insuficiencia renal
- Alergia a Sulfamidas
Efectos secundarios: Hipoglucemias
Aumento de peso
Algunas pueden afectar el precondicionamiento cardiaco
Endocrinología. H. de Navarra
UKPDS – 10 años después
NEJM 2008; 359:1577 - 1589
Estudio ADVANCE – Resultados
NEJM 2008; 358:2560 - 2572
Glinidas: Repaglinida y Nateglinida
Mecanismo de acción: Estimulan la liberación de insulina, incluida la precoz
Clinica: Aumentan la secreción de insulina independiente de la glucemia, con reducción de glucemia basal y postprandial
Eficacia: descenso de HbA1c de 1 a 2 %.
Recomendación: Pacientes con intolerancia a Metformina o Glitazonas, como monoterapia (No Nateglinida). Asociado a ellas, cuando se deteriore el control, sobre todo postprandial. Pueden asociarse a Insulina.
Repaglinida: utilizable en insuficiencia renal moderada
Contraindicaciones: - No asociar a fibratos por riesgo de hipoglucemia
Efectos secundarios: Hipoglucemias (menos intensas en algunos trabajos)
Endocrinología. H. de Navarra