Prof. dr Vladimir JakovljevicProf. dr Vladimir Jakovljevic

Predsednik Društva fiziologa Repubilke Srbije,Council Member International Atherosclerosis Society

Sreda, 09.10.2013. god

MEMBRANSKI POTENCIJAL AKCIONI POTENIJAL

SISTEM ZA IZLUČIVANJEFUNKCIONALNI POREMEĆAJI SISTEMA ZA IZLUČIVANJE

(PROTEINURIJA PRI FIZIČKOM NAPORU)

HEMIJSKI SASTAV EKSTRA- I INTRAĆELIJSKE TEČNOSTI

80

151.5 mmol/L 151.5 mmol/L 150 mmol/L 150 mmol/L

Na+ 143

KATJONI KATJONIANJONI ANJONI

Na+ 142

Ca2+ 2.4 Ca2+ 1.2

K- 5

Mg2+ 1.0

K+ 5

Mg2+ 1.0

CL- 104

H+

=4

0±2

nm

ol/L

CL- 114

HCO3- 27

SO32- 0.5

PO43- 1

Organske kiseline i 19 proteini

HCO3- 30

SO32- 1

PO43- 1

Organske kiseline i 4 proteini

KA

PIL

AR

NI

Z

ID

ekvilibrijum gradijent

Na+ 10-15

KATJONI

Ca2+ µmol/L

(10-7 mol)

K+ 150

Mg2+ 20

ANJONI

CL- 4

HCO3- 10

SO32-

PO43-

Organske kiseline i proteini

90

185 mmol/L 185 mmol/L

ĆE

LIJ

SK

A M

EM

BR

AN

A

Plazma Plazma intersticijumska tečnost

Ekstracelularna tečnost (ECT) Intracelularna tečnost (ICT)

+ + + +

- - - -

JONSKI KANALI su integralni proteini koji se prostiru kroz celu membranu, od njene spoljašnje do unutrašnje strane, i kada su otvoreni omogućavaju prolazak određenih jona.

OTVARANJE I ZATVARANJE KANALA JE KONTROLISANO VRATIMA

-Voltaž zavisni kanali se otvaraju i zatvaraju u zavisnosti od promena membranskog potencijala

- Ligand zavisni kanali su otvoreni ili zatvoreni u zavisnosti od prisustva specifičnog molekula: hormona, drugih glasnika ili neurotransmitera.

-Aktivaciona vrata Na+ kanala u nervu se otvaraju depolarizacijom i kada su otvorena, membrana nerva je propustljiva za Na+.

-Inaktivaciona vrata Na+ kanala se zatvaraju depolarizacijom; kada su zatvorena, membrana je nepropustljiva za Na+.

-Vrata (samo jedna) za K+ se otvaraju depolarizacijom; kada su otvorena membrana je propustljiva za K+.

PRIMERI VOLTAŽ ZAVISNIH KANALA

!!!

PRIMER ZA LIGAND ZAVISNE KANALE

-Nikotinski receptor za acetilholin na motornoj završnoj u mišićima ploči je jonski kanal koji se otvara kada se acetilholin veže za njega. Kada je otvoren, propustljiv je za Na+ i K+, što dovodi do depolarizacije motorne završne ploče.

DIFUZIONI POTENCIJALI

sile hemijskog kretanja (koncentracionarazlika)

sile električnogkretanja(potencijalnarazlika)

NERNST-ova JEDNAČINA se koristi za izračunavanje ravnotežnog potencijala za datu koncentracionu razliku permeabilnog jona kroz ćelijsku membranu.

E = ± 61 log Ci/Co gde je Co = ekstracelularna koncentracija i Ci = intracelularna koncentracija

E Na+= + 65mVEK+= - 85mVECa

2+ = + 120mVECl- = - 85mV

Ova jednačina pokazuje vrednost potencijala za dati jon pri elektrohemijskoj ravnoteži u slučaju da je membrana permeabilna samo za taj jon (ne i za druge jone)

GOLDMAN-HODKIN-KATZ-оvа JEDNAČINA

-Kada je membrana permeabilna za nekoliko različitih jona, difuzioni potencijal koji se razvija zavisi od :

1. polarnosti električnog naboja za svaki jon2. permeabiliteta membrane za svaki jon (P)3. koncentracije (C) posmatranih jona sa unutrašnje (i) ili spoljašnje (o) strane membrane.

MIROVNI MEMBRANSKI POTENCIJAL

-se izražava kao izmerena potencijalnа razlika kroz ćelijsku membranu u mV.

-se prema konvenciji, izražava kao vrednost intracelularnog potencijala u odnosu na ekstracelularni potencijal. Tako, mirovni membranski potencijal od – 70mV znači 70 mV, sa negativnošću u ćeliji.

-Tokom mirovanja, nervna membrana je daleko više permeabilna za K+ nego Na+. Zbog toga je vrednost MMP blizu vrednosti izračunatog ravnotežnog potencijala za K+, ali daleko odNa+ ravnotežnog potencijala.

-Direktno učešće elektrogene Na+-K+ pumpe je malo. Pumpa učestvuje u stvaranju MMP više indirektno, na taj način što održava gradijent koncentracije kroz ćelijsku membranu

AKCIONI POTENCIJAL (AP)

- je svojstvo ekscitabilnih ćelija (tj. nerva, mišića) koje se sastoji iz brze (msec) depolarizacije, koja je praćena repolarizacijom membranskog potencijala. Akcioni potencijali imaju:

- stereotipičnu veličinu i oblik- prostiru se (šire se) duž membrane- po principu sve ili ništa.

DEPOLARIZACIJA - smanjuje negativnost membranskog potencijala (unutrašnjost ćelije postaje manje negativna) - ulazak jona Na+ u ćeliju

REPOLARIZACIJA - negativnost membranskog potencijala se vraća na normalu (unutrašnjost ćelije postaje negativna kao pre početka AP) - izlazak jona K+ iz ćelije

AKCIONI POTENCIJAL

- Kretanje pozitivnih jona u ćeliju depolarizuje membranski potencijal do praga

- Depolarizacija prouzrokuje brzo otvaranje aktivacionih vrata Na+ kanala, i provodljivost za Na+ brzo raste.-Provodljivost za Na+ postaje veća nego za K+, i membranski potencijal se kreće prema (ali ga sasvim ne dostiže) ravnotežnom potencijalu za Na+. Takva brza depolarizacija tokom akcionog potencijala nastaje usled ulaska Na+ u ćeliju.

FAZA REPOLARIZACIJE AKCIONOG POTENCIJALA

-Depolarizacija izaziva i zatvaranje inaktivacionih vrata Na+ kanala (ali mnogo sporije nego što uzrokuje otvaranje aktivacionih vrata). Zatvaranje inaktivacionih vrata dovodi do zatvaranja natrijumovih kanala, i provodljivost za Na+ se vraća ka nuli.-Depolarizacija sporo otvara K+ kanale ipovećava provodljivost za K+, čak do višeg nivoa nego u mirovanju- Zajednički efekat zatvaranja natrijumovih kanala i veće otvaranje kalijumovih kanala dovodi do povećanja provodljivosti za kalijum, i membranski potencijal je repolarizovan. Na taj način, izlazak kalijumovih jona iz ćelije dovodi do repolarizacije.

REFRAKTORNI PERIODI:

- Apsolutni refraktorni period

- Relativni refraktorni period

SISTEM ZA IZLUČIVANJE

FUNKCIJE BUBREGA:

1. Izlučivanje najvećeg dela krajnjih produkata metabolizma

2. Regulacija zapremine i sastava telesnih tečnosti (osmolalnosti telesnih tecnosti i koncentracije elektrolita)

3. Regulacija acido-bazne ravnoteže

4. Regulacija arterijskog pritiska

5. Sekrecija hormona, metabolizam i ekskrecija

5. Glikoneogeneza

FUNKCIONALNA FUNKCIONALNA ANATOMIJA BUBREGAANATOMIJA BUBREGA

((nefronnefron))

NefronNefron – – osnovna funkcionalana jedinica bubrega (postoji oko

1 000 000 nefrona u jednom bubregu).

Nakon 40. god., broj funkcionalnih nefrona se smanjuje za oko 10% svakih 10 godina.

Delovi nefrona:Delovi nefrona: GlomerulGlomerul (kroz koji se filtrira

velika količina tečnosti iz krvi) i Tubulski sistemTubulski sistem (u kojem se

filtrirana tečnost pretvara u mokraću).

Ekskrecija – izlučivanje (mokraćni kanali) mokraće u bubrežnom sistemu je rezultat tri bubrežna procesa:

1. filtracija (glomerul)

2. reapsorpcija (tubuli)

3. sekrecija (tubuli)

UrinarnaUrinarna eekskrecijakskrecija = = filtracijafiltracija – – reapsorpcijareapsorpcija + + sekrecijasekrecija

A. supstanca koja se samo filtrira (nema reapsorpcije ni sekrecije); primer: kreatinin

B. supstanca koja se filtrira i (delimično) reapsorbuje;primer: elektroliti

C. supstanca koja se filtrira i (potpuno) reapsorbuje;primer: glukoza, aminokiseline

D. supstanca koja se filtrira i (potpuno) sekretuje;primer: PAH

SlikaSlika bubrežnebubrežne obradeobrade četiričetiri hipotetičkehipotetičke supstancesupstance

Kvantitativni odnosi tubulskih procesa za pojedine supstance

Tubulska reapsorpcijaTubulska reapsorpcija

FiltracijaFiltracija==brzinabrzina glomerularneglomerularne filtracijefiltracije plazmaplazma koncentracijakoncentracija

Reapsorpcija – selektivan procesReapsorpcija – selektivan proces

(Guyton & Hall 2003).

Mehanizam za dodatno uvećanje osmolarnosti medularnog intersticijuma – protivstrujni umnoživač:

• aktivni transport jona iz debelog segmenta ushodnog kraka Henleove petlje i dilucionog segmenta distalnog tubula, u medularni intersticijum bubrega (do maksimalnog koncentracionog gradijenta između tubula i bubrežne medule od 200 mOsm/L)

• voda difunduje iz nishodnog kraka u intersticijum bubrežne medule (filtrat se koncentruje izlaskom vode u bubrežni intersticijum, putujući ka vrhu Henleove petlje gde se joni ponovo transportuju iz tubula u intersticijum (ponavlja se proces više puta do 1200 do 1400 mOsm/L.) što dovodi do stvaranja hiperosmotske medule dok se tubulska tečnost diluira.

Mehanizam za zadržavanje viška elektrolita u medularnom intersticijumu (protivstrujni izmenjivački mehanizam u vasa recta)

– vasa recta su oblika U cevi, veoma su propustni, imaju mali protok krvi (1-2% ukupnog protoka krvi kroz bubrege)

– plazma koja protiče kroz nishodni krak vasa recta postaje hiperosmolarna zbog izlaska vode u hiperosmolarni intersticijum i ulaska jona iz medularnog intersticijuma

VEŽBA: PROTEINURIJA PRI FIZIČKOM NAPORU

• FUNKCIONALNA PROTEINURIJAFUNKCIONALNA PROTEINURIJA

• Izolovana proteinurijaIzolovana proteinurija b benignenignog tipaog tipa

• Javlja se u uslovima povećane fizičke aktivnosti

Nije udruženNije udruženaa sa progre sa progressivnim bubrežnim bolestima te je ivnim bubrežnim bolestima te je prognoza prognoza odličnaodlična

PRIMER: “MARŠ” PROTEINURIJA

• Prvi put je opisana kod vojnika nakon dugog marširanja

”Marš” proteinurija

UČESTALOST

• PREVALENCAPREVALENCA 18-100%

maratonci 18-60% bokseri 25% rvači 100% gimnastičari 13-55% fudbaleri 80% veslači 100%

Bolja korelacija sa intenzitetom u poređenju sa dužinom trajanja fizičkog opterećenja

(Ghieda, et al. 2011)

KAKO NASTAJE?

• Proteinurija indukovana fizičkim naporom: povećana hemodinamika kroz bubreg izmena funkcije glomerulskog filtra izmena tubulskog reapsorptivnog kapaciteta

• Promene u glomerulskoj hemodinamici

glomerulski kapilarni pritisak menja strukturu membranskih pora

porast frakcione ekskrecije proteina

Ovakav mehanizam je objašnjen dejstvom AT IIOvakav mehanizam je objašnjen dejstvom AT II

MEHANIZAM NASTANKA

• Povećana hemodinamika kroz bubregPovećana hemodinamika kroz bubreg

povećana proteinurijapovećana proteinurija

• Porast glomerulske filtracije proteina

• Fizički napor < bubrežnog protoka plazme (BPP) i JGF

porast frakcije filtracije (FF)

povećana povećana filtracijafiltracija proteina plazme proteina plazme srednje i velike molekulske mase srednje i velike molekulske mase

MEHANIZAM NASTANKA

• Povećana pPovećana prropustljivostopustljivost glomerulskog glomerulskog kapilarnog zidakapilarnog zida

povećana proteinurija

fizički napor

smanjena selektivnost za veličinu i smanjena selektivnost za veličinu i

električni naboj molekulaelektrični naboj molekula

MEHANIZAM NASTANKA

• Smanjena reapsorpcija belančevina Smanjena reapsorpcija belančevina na nivou proksimalnih bubrežnih na nivou proksimalnih bubrežnih kanalićakanalića

• Snižen kapacitet proksimalnih bubrežnih tubula za reapsorpciju

ppovećana ekskrecija ovećana ekskrecija belančevina male belančevina male molekulske masemolekulske mase

TIP FIZIČKOG OPTEREĆENJA I PROTEINURIJA

UtiUticajcaj intenzitet intenzitetaa i trajanj i trajanjaa fizičkog opterećenja fizičkog opterećenja na na tip tip

pproteinurijeroteinurije

• Supramaksimalno opterećenje mešovita proteinurija

• Umerena fizička aktivnost glomerulska proteinurija