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Vorlesung Klinische Pharmakologie
Osteoporose
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Wahrscheinlichkeit, in den nächsten 10 Jahren eine Fraktur zu erleiden
Frauen: 50 Jahre 5,8 %80 Jahre 70 %
Männer: 1,5 – 2 fach niedriger (Malmöer Frakturregister)
ca. 7,8 Millionen Menschen betroffen
ca.25% der über 50-jährigen
ca. 400 000 osteoporosebedingte Frakturen pro Jahr
Schenkelhalsfrakturen: ca. 20 % sterben nach 1 Jahr,ein Drittel wird invalide, bedarf fremder Hilfe.
Osteoporose: Epidemiologie
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Osteoporose: Kosten
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Qualitative DefinitionSystemische Skelettkrankheit mit Verringerung der Knochenmasse und gleichzeitiger Zerstörung der Mikroarchitektur des Knochengewebes -> erhöhte Knochenfragilität
Quantitative Definition (WHO)Knochendichte, die mehr als 2.5 SD(Standardabweichungen, T-Score) unter demMittelwert einer jungen gesunden Person desgleichen Geschlechtes liegt
Osteoporose: Definition
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normaler Knochen
• Knochenhaut (Periost): Nerven und Blutgefäße
• Knochenrinde (Kortikalis)• Schwammknochen (Spongiosa)• Knochenmark
osteoporotischer Knochen
Knochen: Aufbau
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Primäre Osteoporose• postmenopausale Osteoporose (Typ I)• senile Osteoporose (Typ II)
Sekundäre Osteoporose. endokrine Ursachen. gastrointestinale Erkrankungen. Malabsorption, Malnutrition. Malignome. diffuse Knochenmetastasierung. medikamentös bedingte Osteoporose
Glucocorticoide (oral, >7,5 mg Prednisolon-Äquivalent, > 3 Monte)
Aromataseinhibitoren, anti-androgene Pharmaka
GlitazoneSedativa, Neuroleptika, AntidepressivaPPI
Formen der Osteoporose
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Aromatase-Inhibitoren
• Aminogluthetimid (außer Handel)
Indikation: ER-positives Mammakarzinom (Postmenopause)
nicht spezifisch für Aromatase
• Steroidale Aromatase InhibitorenExemestan (Aromasin®)
• Nicht-steroidale Aromatase InhibitorenAnastrozol (Arimidex ®)Letrozol (Femara ®)Vorozol (noch nicht zugelassen)
Risiken, UAW: Osteoporose?!, klimakterische Beschwerden, KHK?!
Testosteron Estradiol
Aromatase
OH
OHCH3
H
H
H
CH3
O
OHCH3
H
kompetitiv,peroral
Anastrozol
Anti-estrogene PrinzipienAnti-estrogene Prinzipien
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AntiandrogeneAndrogenrezeptor-AntagonistenCyproteronacetat (+ gestagener Effekt)Flutamid, Bicalutamid (reine Antagonisten)
Ind/Dos (Mann)Prostatakarzinom: 100-200 mg CA/d, Monotherapie; reine AA: +/-GnRH-Super-Agonisten; Hypersexualität (hochdosiert)
Ind/Dos (Frau)schwere Akne (1. Wahl), Hirsutismus, Androgenetische Alopezie(CA 2 mg/d + Ethinylestradiol)
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• weibliches Geschlecht– Postmenopause
• höheres Lebensalter• Osteoporose in Familie• geringe Calciumaufnahme• Rauchen (Nikotin)• Immobilität• Untergewicht (BMI < 20)
Osteoporose: Risikofaktoren
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Osteoblasten Osteoklasten
Dauer: ca. 3 Monate
Remodeling-Zyklus des Knochens
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OsteoklastenRemodeling-Zyklus des Knochens
Abb. 32.3 Aktories
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Osteoklasten Osteoblasten
Knochenresorption Knochenneubildung
verminderte Knochenmasse
Mikroperforation der Trabekel
erhöhtes Frakturrisiko
Unzureichender Ersatz von resorbiertem Knochen durch Knochenneubildung = Osteoporose
Remodeling-Zyklus des Knochens
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Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper
Ca2+ (Serum):2,2 – 2,65 mM
Ca2+ (intrazellulär):0,0001 mM
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Die Calcium-Homöostase beeinflussende Hormone:
Calcitonin
Parathormon (PTH)
Calcitriol (aktive Form Vitamin D3)
Calcium: tägliche Aufnahme: ca. 1 g
Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper
Basistherapie800-2000 IE/d
1000 mg/d Substitution
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Therapie/Prophylaxe der OsteoporoseTherapie/Prophylaxe der Osteoporose
2. Calciumreiche Ernährung: > 1g / dies
3. Vitamin D
1. Bewegung, UV-Licht
4. Vermeidung von Risikofaktoren
Milch, Käse,...Gemüse Brokkoli
FenchelGrünkohlLauch
Mineralwasser
Calcium-reich:
FettAlkoholPhosphateOxalsäureKoffein
Calcium-Verluste
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Osteoprotektiva(Antiresorptive Therapie)
Wirkstoffe, die den Knochenabbau hemmen
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Pyrophosphat-Analoga
starke Säuren
hohe Affinität zu Hydroxylapatit
Halbwertszeit im Knochen: Monate bis Jahre
Pyrophosphat Bisphosphonat
Bisphosphonate
Indikation:Postmenopausale OsteoporoseMorbus Paget (Osteodystrophia deformans)
Verdickung/Verkrümmung einzelner RöhrenknochenKnochenmetastasen (Prostata/MammaCA)
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Bisphosphonate
Aufnahme in OsteoklastenHemmung der Osteoklasten-Aktivität
Bildung toxischer ATP-Derivate (1. Generation)
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normaler Osteoklast Gabe von Bisphosphonat
Bisphosphonate: Apoptose in Osteoklasten
Induktion von Apoptose
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Bisphosphonate (2.+3. Generation)
Hemmung derProteinprenylierung
Bisphosphonate
OH
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
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Bisphosphonate: relative Potenz
1. Generation
2. Generation
3. Generation
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Bisphosphonate: Pharmakokinetik
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• Alendronsäure (z.B. FosamaxR) Osteoporose• Etidronsäure (z.B. DiphosR) Osteoporose, M. Paget• Risedronsäure (ActonelR) Osteoporose• Zoledronsäure (AclastaR) Osteoporose,
Knochenmetastasen,M. Paget
• Clodronsäure (z.B. BonefosR) Knochenmetastasen• Ibandronsäure (z.B. BondronatR) Knochenmetastasen• Pamidronsäure (z.B. ArediaR) Knochenmetastasen• Tiludronsäure (SkelidR) M. Paget
Bisphosphonate
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Kno
chen
dich
te
(Ver
ände
rung
in %
)
Bisphosphonate: Wirkungen
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Bisphosphonate: Dosierungen
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Lokale SchleimhautschädenErbrechen
Ösophagitis
Ösophagus- und Magenblutungen
Abdominalschmerzen
perforierendes Ulcus ventriculi
Bisphosphonate nur in aufrechter Position mit 200 ml Wasser einnehmen.
Mindestens 30 Minuten nicht hinlegen!
Bisphosphonate: Nebenwirkungen
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Bisphosphonate: Nebenwirkungen
-Verminderung der Absorption durchCalcium/ Antacida
-Verstärkung GIT-Beschwerden durch NSAID
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Indikationen Estrogene:Zyklusstörungen (+ Gestagen)Ovulationshemmung (+ Gestagen)Substitution (+ Gestagen)Osteoporose-Prophylaxe (+ Gestagen)Unterbrechung des Längenwachstums MädchenProstata-Carcinom
Estrogene als Antiresorptiva
Estradiol
postmenopausale HormonersatztherapieSubstitutionstherapie
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Bindung von SERMs (und Östrogenen) an Estrogen-Rezeptoren verändert deren Konformation, so dass weitere Proteine mit dem Rezeptor interagieren können
Estrogene/SERMs als Antiresorptiva
Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren
Die Wirkung der SERMs istabhängig vom Gewebe
Estrogen-agonistisch oderantagonistisch
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agonistischagonistischagonistischLipide
agonistischagonistischagonistischKnochen
antagonistischantagonistischagonistischMamma
antagonistischagonistischagonistischEndometrium
RaloxifenTamoxifenÖstradiol
CH3
ON
CH3
CH3
N
SOH
OH
O
O
OH
CH3OH
Estrogene/SERMs als Antiresorptiva
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• Peptidhormon aus 32 Aminosäuren• Bildung in den C-Zellen der Schilddrüse• Regulation der Abgabe erfolgt durch Ca2+-
Konzentration im Extrazellularraum (via CaSR)
Calcitonin (Human/Lachs): i.v., i.m., intranasalNW: Übelkeit (10%), Flush, Rhinitis, allergische Reakt.
Osteoklastentätigkeit wird herabgesetzt(Membranrezeptor, cAMP-vermittelt)
Indikation: akute Knochenschmerzen (adjuvante Therapie)
Calcitonin
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OsteoanabolikaWirkstoffe, die den
Knochenanbau stimulieren
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Indikation: manifeste Osteoporose postmenopausaler Frauen
Wirkstoff: Teriparatid rhPTH (1-34) rekombinantes humanes Parathormonfragment (Forsteo®)s.c. 20 mg/dies, 18 Monate
1,1 %4,9 %> 2 neue Frakturen
5,0 %14,3 %> 1 neue Fraktur
Forsteon= 448
Placebon= 448
Inzidenz vertebraler Frakturenbei postmenopausalen Frauen
Basis: 1000 mg Ca2+ + 400 IE Vit. D p.o.
ParathormonParathormon
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FluorideFluoride
Dinatriumfluorophosphat, NatriumfluoridZunahme der Knochenmassekeine Verminderung der Frakturhäufigkeit
Strontiumranelat (Protelos®)Strontiumranelat (Protelos®)
Hemmung des KnochenabbausFörderung des Knochenaufbaus
Dosierung: 2g / Tag per osEinnahme vor dem Schlafen, 2 Stunden nach der letzten Mahlzeit
Indikation: Osteoporose postmenopausaler Frauen
Zusätzlich zu Kalzium (1 g / Tag) und Vit. D (400-800 IE / Tag)
Klinische Wirkung: Zunahme der KnochenmasseVerminderung der Frakturhäufigkeit der Wirbelsäule (- 40%)
(Thiazid-Diuretika)(Thiazid-Diuretika)
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Calcium plus Vitamin D
Alendronat (Tages oder Wochentablette)Risedronat (Tages oder Wochentablette)Ibandronat (Monatstablette oder Vierteljahresspritze)Zolendronat (Jahresinfusion)
Strontium-Ranelat
Teriparatid oder Parathormon
Raloxifen(HRT (Estrogen + Gestagen))*
Effektive Osteoporosemedikamente
http://www.dv-osteologie.org
DVO-Leitlinie
*nicht mehr empfohlen