1
Noţiuni despre patologie genetică
Profilaxia bolilor genetice Sfatul genetic
Diagnosticul prenatal
2
Patologia umană comună
Congenitală Dobândită
Neereditară Neereditară MALADII GENETICE
Genice Cromozomiale
Monogenice Poligenice De număr De structură
Mitocondriale
De amprentare
M. dinamice
Bolile adultului 2n+1
2n-1
Aneuploidii
parţiale
3 4
Primordiu embrional anormal
Primordiu embrional
normal
Primordiu embrional
normal
Malformaţie
Deformaţie
Disrupţie
Anomalia congenitală
Factori mecanici
Factori disruptivi
50% din toate avorturile spontane cunoscute în primul trimestru de sarcină prezintă o anomalie cromozomială;
2-3% dintre nou-născuţi au o anomalie congenitală majoră;
0,6% din toţi nou-născuţii au o anomalie cromozomială;
50% din toţi copii cu retard mintal sever, cecitate sau surdiate prezină o cauză genetică;
30% din toţi copii spitaţizaţi prezintă o maladie genetică;
40-50% din mortalitatea infantilă au cauză genetică;
5
1% din toate cazurile de malignitate sunt direct determinate de factorii genetici;
10% din cazurile comune de cancer (CR de sân, CR de colon sau CR ovarian) au o componentă importantă genetică;
5% din populaţia cu vârste < 25 ani va manifesta o maladie genetică;
10% din adulţi prezintă fie o maladie pur genetică, fie o maladie cu predispoziţie genetică.
6
2
Efectul fenotipic al mutaţiilor patogene
• Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la boală;
• Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de: – Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau
câştig); – Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal,
proteină structurală...); – Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi; – Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice); – % de celule afectate; – Originea parentală a genei în cazul bolilor de
amprentare.
7
Boli cu pierdere de funcţie:
FH – hipercolesterolemia familială – 1:500 – lipsa receptorului la LDL;
PKU – FENILCETONURIA;
BOLILE LIZOSOMALE
Boli cu câştig de funcţie – efect de dozaj:
Boala Charcot-Marie-Tooth – degenerescenţă nervoasă periferică;
Acondrodisplazia – activitate permanentă a receptorului de creştere a fibroblaştilor , în absenţa ligandului;
Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia genei DAX
8
Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a proteinelor mutante:
Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod normal inhibă elastaza) inhibă trombina – tulburare de coagulare letală;
Boala Alzheimer – producerea unei proteine toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid
Boli prin expresia heterocronică sau ectopică:
Diferite forme de cancer;
Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale
9
FRECVENŢA BOLILOR EREDITARE
Monosomia X 1:2000 – 1:5000 Sindromul Turner
Disomia Y 1:1000 Sindromul disomia Y
Polisomia gonozomilor 1:1000 Sindromul Triplo-X
Polisomia gonozomilor 1:500 – 1:750 Sindromul Klinefelter
Trisomia 13 1:5000 – 1:7000 Sindromul Patau
Trisomia 21 1:700 – 1:800 Sindromul Down
AR 1:10000 Fenilcetonuria
AD 1:10000 Sindromul Marfan
X-lincat, recisiv 1:3000 – 1:5000 Miopatia Duchenne-Backer
AD 1:4000 Neorofibromatoza
AR 1:1600 – 1:3000 Mucoviscedoza
X-lincat (♂) 1:1250
(♀) 1:2500Retard mintal (X-fragil)
AD 1:1000 Polichistoza renală
AD 1:500 Hipercolesterinemia familială
Tipul de moştenire Frecvenţa Denumirea bolii
10
BOLI CU PREDISPOZIŢIE EREDITARĂ
50 - 100 Boala coronariană
1000 – 2000 Boala hipertonică
2 – 5 Astmă bronşică
10 – 20 Psoriazis
Boli de vârstă medie:
8 – 10 epilepsia
10 – 20 schizofrenia
Boli psihice şi nervoase:
5 Picior plat
0,5 – 3 Stenoza pilorului
1 – 2 Displazia buzei şi palatinului
Bolnavi, la 1000 oameni Anomalii congenitale
11
Hipoplazia smalţului dentar (HSD)
AD de la culoare cretoasă
Punctiformă
X- lincaj galben-brun Netedă
AR Rugoasă
AD de la alb până la alb-gălbui
Rugoasă
AD Netedă (sub formă de pată)
AD până la brun Locală
HSD determinate de dereglări a structurii:
Tipul moştenirii
Culoarea dinţilor Denumirea bolii
12
3
AD alb – mat la 1(3-1)8 marginea incezală sau suprafaţa masticatorie.
Hipomaturizare (căciuliţă de zăpadă)
AR de la culoare cretoasă până la galben deschis care se colorează de la alimente
Hipomaturizare cu pigmentare
X- lincaj alb-gălbui cu vârsta se întunecă
Hipomaturizare
AD de la alb până la galben
Hipomaturizare în combinaţie cu tavodontizm
HSD determinate de dereglări de maturizare:
Tipul moştenirii
Culoarea dinţilor
Denumirea bolii
13
Tipul moştenirii
Culoarea dinţilor
Denumirea bolii
AR smalţ de culoare închisă, decoloasă, formă mai grea.
Hipocalcificare
AD smalţ alb sau galben, dispare rapid
Hipocalcificare
HSD determinate de dereglări de calcificare
14
15
PROFILAXIA BOLILOR EREDITARE
Primară Evitarea concepţiei şi naşterii copilului cu
anomalie:
Secundară Corectarea maniferstării genotipurilor anormale
(cu vit. C, E):
Micşorarea procesului mutaţional;
Limitarea concepţiei sau întreruperea sarcinii după diagnosticul prenatal;
Diagnosticul preimplantiv
Măsuri terapeutice perinatale şi în timpul sarcinii;
Excluderea factorilor ce pot provoca apariţia bolilor cu predispoziţie genetică;
Consult genetic; Transferul genei N la zigot –
este interzis; Diagnosticul prenatal; Diagnosticul preclinic cu
aplicarea screeningului şi tratarea
16
Sfat genetic
Sfatul genetic este actul medical specializat şi complex prin care se determină probabilitatea (riscul) ca o boală ereditară sau parţial ereditară să se manifeste sau să reapară într-o familie
17
Necesitatea sfatului genetic
• Rata înaltă a mutaţiilor cauzează morbiditatea, mortinatalitatea şi mortalitatea infantilă prin boli genetice.
• Medicina modernă permite ca persoanele cu boli genetice să supravieţuiască până la vârsta de adult şi deci pot transmite boala genetică la descendenţi.
18
4
Indicaţii pentru sfatul genetic Premarital Postmarital
Unul sau ambii parteneri au anomalii congenitale sau boli genetice;
Parteneri sănătoşi, dar unul sau ambii au rude apropiate cu boli genetice;
Parteneri sănătoşi, dar doresc o căsătorie consangvină;
Persoane expuse la agenţi teratogeni sau mutageni;
Cupluri care se căsătoresc târziu sau planifică să aibă copii la mai mult de 35 ani
Naşterea unui copil malformat sau cu o boală genetică;
Cupluri cu copii născuţi morţi sau avorturi spontane repetate;
Femei care necesită: - doze mari de medicamente care pot afecta dezvoltarea fătului; - femei care au avut boli infecţioase virale (rubeolă); - radiografii pe micul bazin, vaccinări.
19
Metode utilizate în diagnosticul prenatal
USG
Studiul cariotipului
Testul Barr
Analiza ADN
Tehnica FISH
Metode biochimice
20
Choriocenteza
21
Analiza amniocitelor
22
Terapie genică
23