1

Noţiuni despre patologie genetică

Profilaxia bolilor genetice Sfatul genetic

Diagnosticul prenatal

2

Patologia umană comună

Congenitală Dobândită

Neereditară Neereditară MALADII GENETICE

Genice Cromozomiale

Monogenice Poligenice De număr De structură

Mitocondriale

De amprentare

M. dinamice

Bolile adultului 2n+1

2n-1

Aneuploidii

parţiale

3 4

Primordiu embrional anormal

Primordiu embrional

normal

Primordiu embrional

normal

Malformaţie

Deformaţie

Disrupţie

Anomalia congenitală

Factori mecanici

Factori disruptivi

50% din toate avorturile spontane cunoscute în primul trimestru de sarcină prezintă o anomalie cromozomială;

2-3% dintre nou-născuţi au o anomalie congenitală majoră;

0,6% din toţi nou-născuţii au o anomalie cromozomială;

50% din toţi copii cu retard mintal sever, cecitate sau surdiate prezină o cauză genetică;

30% din toţi copii spitaţizaţi prezintă o maladie genetică;

40-50% din mortalitatea infantilă au cauză genetică;

5

1% din toate cazurile de malignitate sunt direct determinate de factorii genetici;

10% din cazurile comune de cancer (CR de sân, CR de colon sau CR ovarian) au o componentă importantă genetică;

5% din populaţia cu vârste < 25 ani va manifesta o maladie genetică;

10% din adulţi prezintă fie o maladie pur genetică, fie o maladie cu predispoziţie genetică.

6

2

Efectul fenotipic al mutaţiilor patogene

• Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la boală;

• Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de: – Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau

câştig); – Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal,

proteină structurală...); – Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi; – Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice); – % de celule afectate; – Originea parentală a genei în cazul bolilor de

amprentare.

7

Boli cu pierdere de funcţie:

FH – hipercolesterolemia familială – 1:500 – lipsa receptorului la LDL;

PKU – FENILCETONURIA;

BOLILE LIZOSOMALE

Boli cu câştig de funcţie – efect de dozaj:

Boala Charcot-Marie-Tooth – degenerescenţă nervoasă periferică;

Acondrodisplazia – activitate permanentă a receptorului de creştere a fibroblaştilor , în absenţa ligandului;

Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia genei DAX

8

Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a proteinelor mutante:

Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod normal inhibă elastaza) inhibă trombina – tulburare de coagulare letală;

Boala Alzheimer – producerea unei proteine toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid

Boli prin expresia heterocronică sau ectopică:

Diferite forme de cancer;

Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale

9

FRECVENŢA BOLILOR EREDITARE

Monosomia X 1:2000 – 1:5000 Sindromul Turner

Disomia Y 1:1000 Sindromul disomia Y

Polisomia gonozomilor 1:1000 Sindromul Triplo-X

Polisomia gonozomilor 1:500 – 1:750 Sindromul Klinefelter

Trisomia 13 1:5000 – 1:7000 Sindromul Patau

Trisomia 21 1:700 – 1:800 Sindromul Down

AR 1:10000 Fenilcetonuria

AD 1:10000 Sindromul Marfan

X-lincat, recisiv 1:3000 – 1:5000 Miopatia Duchenne-Backer

AD 1:4000 Neorofibromatoza

AR 1:1600 – 1:3000 Mucoviscedoza

X-lincat ‏(♂) 1:1250

‏(♀) 1:2500Retard mintal (X-fragil)‏

AD 1:1000 Polichistoza renală

AD 1:500 Hipercolesterinemia familială

Tipul de moştenire Frecvenţa Denumirea bolii

10

BOLI CU PREDISPOZIŢIE EREDITARĂ

50 - 100 Boala coronariană

1000 – 2000 Boala hipertonică

2 – 5 Astmă bronşică

10 – 20 Psoriazis

Boli de vârstă medie:

8 – 10 epilepsia

10 – 20 schizofrenia

Boli psihice şi nervoase:

5 Picior plat

0,5 – 3 Stenoza pilorului

1 – 2 Displazia buzei şi palatinului

Bolnavi, la 1000 oameni Anomalii congenitale

11

Hipoplazia smalţului dentar (HSD)

AD de la culoare cretoasă

Punctiformă

X- lincaj galben-brun Netedă

AR Rugoasă

AD de la alb până la alb-gălbui

Rugoasă

AD Netedă (sub formă de pată)

AD până la brun Locală

HSD determinate de dereglări a structurii:

Tipul moştenirii

Culoarea dinţilor Denumirea bolii

12

3

AD alb – mat la 1(3-1)8 marginea incezală sau suprafaţa masticatorie.

Hipomaturizare (căciuliţă de zăpadă)‏

AR de la culoare cretoasă până la galben deschis care se colorează de la alimente

Hipomaturizare cu pigmentare

X- lincaj alb-gălbui cu vârsta se întunecă

Hipomaturizare

AD de la alb până la galben

Hipomaturizare în combinaţie cu tavodontizm

HSD determinate de dereglări de maturizare:

Tipul moştenirii

Culoarea dinţilor

Denumirea bolii

13

Tipul moştenirii

Culoarea dinţilor

Denumirea bolii

AR smalţ de culoare închisă, decoloasă, formă mai grea.

Hipocalcificare

AD smalţ alb sau galben, dispare rapid

Hipocalcificare

HSD determinate de dereglări de calcificare

14

15

PROFILAXIA BOLILOR EREDITARE

Primară Evitarea concepţiei şi naşterii copilului cu

anomalie:

Secundară Corectarea maniferstării genotipurilor anormale

(cu vit. C, E):

Micşorarea procesului mutaţional;

Limitarea concepţiei sau întreruperea sarcinii după diagnosticul prenatal;

Diagnosticul preimplantiv

Măsuri terapeutice perinatale şi în timpul sarcinii;

Excluderea factorilor ce pot provoca apariţia bolilor cu predispoziţie genetică;

Consult genetic; Transferul genei N la zigot –

este interzis; Diagnosticul prenatal; Diagnosticul preclinic cu

aplicarea screeningului şi tratarea

16

Sfat genetic

Sfatul genetic este actul medical specializat şi complex prin care se determină probabilitatea (riscul) ca o boală ereditară sau parţial ereditară să se manifeste sau să reapară într-o familie

17

Necesitatea sfatului genetic

• Rata înaltă a mutaţiilor cauzează morbiditatea, mortinatalitatea şi mortalitatea infantilă prin boli genetice.

• Medicina modernă permite ca persoanele cu boli genetice să supravieţuiască până la vârsta de adult şi deci pot transmite boala genetică la descendenţi.

18

4

Indicaţii pentru sfatul genetic Premarital Postmarital

Unul sau ambii parteneri au anomalii congenitale sau boli genetice;

Parteneri sănătoşi, dar unul sau ambii au rude apropiate cu boli genetice;

Parteneri sănătoşi, dar doresc o căsătorie consangvină;

Persoane expuse la agenţi teratogeni sau mutageni;

Cupluri care se căsătoresc târziu sau planifică să aibă copii la mai mult de 35 ani

Naşterea unui copil malformat sau cu o boală genetică;

Cupluri cu copii născuţi morţi sau avorturi spontane repetate;

Femei care necesită: - doze mari de medicamente care pot afecta dezvoltarea fătului; - femei care au avut boli infecţioase virale (rubeolă); - radiografii pe micul bazin, vaccinări.

19

Metode utilizate în diagnosticul prenatal

USG

Studiul cariotipului

Testul Barr

Analiza ADN

Tehnica FISH

Metode biochimice

20

Choriocenteza

21

Analiza amniocitelor

22

Terapie genică

23