KHÍA CẠNH MIỄN DỊCH HỌC CỦA BỆNH NHA CHU Michael P. Mills, DMD, MS, Assoc.Prof

Thời gian: 4h. 8/10/2010

MỤC TIÊU HỌC TẬP:• Định nghĩa miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được.• Mô tả các thành phần cơ bản của miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được.• So sánh 5 lớp kháng thể.• Gọi được tên các loại tế bào bạch cầu chính.•Tóm tắt 4 loại phản ứng quá mẫn đối với những chất ngoại lai.• Thảo luận nguồn gốc, sự trưởng thành và chức năng của tế bào T và B.• Hiểu được vai trò của các phức hợp vi khuẩn trong bệnh nha chu.• Thảo luận vai trò của quá trình viêm trong sự phá hủy mô nha chu.NỘI DUNG:• Cân bằng nội môi và hệ miễn dịch• Các thành phần của hệ miễn dịch

• Ba đặc điểm quan trọng của miễn dịch thích ứng• Chất gây đáp ứng miễn dịch và kháng nguyên (KN)• Năm lớp [dưới lớp] của globulins miễn dịch• Bạch cầu máu• Bạch cầu hạt• Monocytes - Macrophages• Lymphocytes• Sự trưởng thành của tế bào T và B

• Các loại phản ứng quá mẫn• Tiến triển của sang thương nha chu viêm

• Sang thương ban đầu (2-4 ngày)• Sang thương sớm (4-7 ngày)• Sang thương ổn định (2-3 tuần)• Sang thương tiến triển

• Osteoimmunology• Tóm lại• Tài liệu tham khảo• Thông tin tác giả

1

Ổn định nội môi và hệ miễn dịch:Bệnh sinh bệnh nha chu là một chủ đề phức tạp, đòi hỏi một sự

hiểu biết tỉ mỉ về các đặc điểm đại thể và vi thể của mô nha chu (là cấu trúc nâng đỡ răng), cũng như vai trò của hệ thống miễn dịch trong đáp ứng của ký chủ.

Cơ thể con người luôn hoạt động liên tục để giữ môi trường bên trong cơ thể trong trạng thái ổn định nội môi (homeostasis). Hệ thống giúp phòng bệnh và cung cấp sức đề kháng (resistance) đối với các VSV ngoại lai là hệ thống miễn dịch. Trong xoang miệng, VSV trong mảng bám bắt đầu làm tổn thương nướu bằng cách kích hoạt một phản ứng viêm tại chổ. Hệ thống miễn dịch của ký chủ tạo ra quá trình viêm để bảo vệ nhưng không may là nó góp phần vào sự phá hủy mô trong bệnh nha chu.

Có nhiều tiến bộ trong nhiều thập niên qua trong việc làm sáng tỏ bản chất phức tạp của hệ miễn dịch. Khả năng bảo vệ của hệ miễn dịch phụ thuộc vào khả năng các tế bào miễn dịch (immune cells) liên hệ với nhau để có hoạt động phối hợp. Các tế bào có khả năng truyền hay gửi các tín hiệu (signals) cho nhau thông qua sự tiếp xúc tế bào-tế bào hay bằng cách tiết ra các cytokines. Các tế bào phản ứng với nhau hay với

2

cytokines thông qua các receptors và ligands gắn trên màng tế bào. Ligands là các phân tử gắn với các receptors làm khởi đầu một tín hiệu. Thật vậy, hàng trăm receptors và ligands đã được xác định bởi các nhà miễn dịch học trên toàn Thế Giới. Ngày nay, mỗi receptor được nhắc đến bằng cách sử dụng một thuật ngữ quốc tế gọi là “cụm biệt hóa” ("Cluster of Differentiation") hay CD. Sau CD là một con số để chỉ thứ tự mà receptor được phát hiện. Ví dụ, tất cả lymphocytes T đều có receptor CD3. Tuy nhiên, một loại đặc biệt của lymphocyte T được gọi là tế bào T “giúp đỡ” ("Helper" T Cell) còn có receptor CD4.Các thành phần “chìa khóa” của hệ miễn dịch

Ở động vật bậc cao, sự đề kháng chống lại tác nhân gây bệnh bao gồm một đáp ứng bẩm sinh, không đặc hiệu (MD tự nhiên) và một đáp ứng đặc hiệu (MD thu được hay MD mắc phải), chúng hoạt động phối hợp để bảo vệ ký chủ. Đáp ứng MD bẩm sinh xảy ra theo cùng một cách và cùng mức độ bất kể gặp tác nhân gây bệnh bao nhiêu lần. Ngược lại, đáp ứng miễn dịch thu được xảy ra sau khi một tác nhân gây bệnh tiếp xúc với ký chủ và phát sinh một "đáp ứng đặc hiệu" với tác nhân gây bệnh đó và được lưu trữ trong một ngân hàng bộ nhớ (memory bank) cho bất kỳ lần tiếp xúc nào sau này. Ở lần tiếp xúc thứ 2 với tác nhân gây bệnh, một đáp ứng miễn dịch nhanh hơn và mạnh hơn sẽ xảy ra để loại bỏ tác nhân đó. Miễn dịch tự nhiên hay MD bẩm sinh (Innate immunity) bao gồm:• Hàng rào da, niêm mạc, các dịch tiết của cơ thể và thậm chí là các VSV thường trú (nội sinh).• Các yếu tố sinh lý như pH và nhiệt độ cơ thể.• Bạch cầu trong máu và mô (neutrophils, monocytes, macrophages, mast cells, basophils, eosinophils và tế bào diệt tự nhiên NK (natural killer cells)).• Tế bào đuôi gai (Dendritic cells) chịu trách nhiệm giám sát miễn dịch (immune surveillance) và trình diện KN.• Mô lymphô trung ương và ngoại biên.• Các chất trung gian của quá trình viêm gồm protein phản ứng pha cấp (acute phase proteins), bổ thể (complement) và cytokines.Miễn dịch thu được hay mắc phải (adaptive or acquired immunity) thì qua trung gian tế bào T và tế bào B. Có 3 đặc điểm quan trọng của MD thu được:• Nhận diện kháng nguyên• Tính đặc hiệu• Trí nhớ miễn dịch3 đặc điểm quan trọng của miễn dịch thu được (MD thích ứng):

3

Nhận diện kháng nguyên (Recognition)

Ở người khỏe mạnh, đáp ứng MD không được sinh ra để chống lại các thành phần của chính cơ thể.Ở động vật có xương sống, phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC- Major Histocompatibility Complexes) tồn tại cho phép phân biệt giữa KN của bản thân (self antigens) và KN không của bản thân (non-self antigens). Ở người nó được gọi là KN bạch cầu người (HLA- Human Leukocyte Antigen) chịu trách nhiệm mã hóa về mặt di truyền các tế bào của người để được hệ thống miễn dịch nhận diện. Các tế bào có nhân có các gen MHC lớp I, trong khi các tế bào trình diện KN (antigen presenting cells -APCs) - một dưới nhóm của tế bào MD- có các gen MHC lớp II. Ở một tế bào khỏe mạnh, phân tử MHC lớp I kết hợp với một trong những peptide tế bào được biểu hiện trên bề mặt tế bào. Phức hợp này hoạt động như một tín hiệu để lymphocytes diệt tự nhiên (tế bào NK) hay tế bào Tc độc tế bào (cytotoxic T cells) không tấn công. Tuy nhiên, nếu tế bào đó bị tác nhân gây bệnh xâm nhập, phân tử MHC lớp I sẽ kết hợp với một peptide của tác nhân gây bệnh (không phải của bản thân) sau đó báo hiệu cho lymphocytes để tấn công và phá hủy tế bào. Các tế bào đã trải qua biến đổi ác tính cũng có peptides với phân tử MHC lớp I không còn được nhận ra là của bản thân nữa; do đó thúc đẩy sự phá hủy các tế bào ung thư.Tính đặc hiệu (Specificity)Tính chất này nói đến khả năng của hệ miễn dịch nhận diện các KN không phải của bản thân và đáp ứng một cách đặc hiệu với chúng, chứ không phải là đáp ứng ngẫu nhiên, thông thường. Tính đặc hiệu của MD thu được được mở đầu bởi các tế bào trình diện KN như tế bào T đã hoạt hóa, tế bào B, đại thực bào, tế bào đuôi gai (dendritic cells) và tế bào biểu mô tuyến ức. Tế bào APCs có phân tử MHC lớp II trên bề mặt được kết hợp với peptides KN. Khi peptide KN này được trình diện cho tế bào T, tế bào T sẽ được hoạt hóa và giúp đỡ kích thích tế bào B tăng sinh và biệt hóa thành tương bào (Plasma Cells) để sinh ra kháng thể (antibodies) "đặc hiệu" chỉ với KN đó.

4

Trí nhớ (Memory)Sự tiếp xúc đầu tiên với một phân tử (KN) làm phát sinh đáp ứng MD để lại một dấu ấn thông tin. Với sự giúp đỡ của tế bào T hoạt hóa, tế bào B cũng sinh ra các tế bào trí nhớ (memory cells) với các KT đặc hiệu KN nằm trên bề mặt của chúng như là thụ thể của tế bào B (BCR- B cell Receptors). Các tế bào trí nhớ này sống trong thời gian dài hơn và khi tiếp xúc với KN lần 2, có thể cho đáp ứng mạnh hơn và nhanh hơn để loại trừ KN. Hiếm khi chúng ta mắc bệnh sởi, quai bị,.. lần thứ 2. Sự tiếp xúc lần thứ nhất đã được “ghi nhớ” để cơ thể đẩy lùi sự xâm nhập lần kế tiếp. Vaccines là dạng tổng hợp hoặc là KN đã được xử lý để kích thích sản xuất KT. Mỗi lần KN xâm nhập cơ thể, cơ thể ghi nhớ và một đáp ứng đặc hiệu, thích hợp được tạo ra bởi KT và các tế bào MD của ký chủ.

Chất gây đáp ứng miễn dịch (Immunogens) và kháng nguyên (Antigens)Chất lạ (Foreign material), bao gồm cả VSV, có thể có chứa các nhóm hóa học mà cơ thể nhận diện là vật lạ. Các phân tử các bất kỳ nhóm hóa học nào làm phát sinh đáp ứng MD thì được gọi chung là chất gây đáp ứng MD (immunogens). Đặc biệt hơn, một phân tử có khả năng làm sinh ra (generating) kháng thể (antibody) thì được gọi là kháng nguyên

5

(antigen). Nếu một VSV thoát khỏi các cơ chế phòng vệ khác của cơ thể, hệ MD sẽ tạo ra một đáp ứng đặc hiệu trực tiếp chống lại KN của VSV đó.

ImmunoglobulinsGlobulins miễn dịch (Ig) là gamma globulin (protein) trong các dịch cơ thể (như huyết thanh) và dịch tiết ở niêm mạc (nước bọt, nước mắt, dịch âm đạo), và cũng tìm thấy ở vùng mô viêm. Chúng được sản xuất từ tương bào, được biệt hóa từ tế bào B. Dựa vào cấu trúc và thành phần protein, immunoglobulins được chia thành 5 lớp (class), 2 trong chúng được chia nhỏ hơn thành dưới lớp (subclass). Mỗi Ig có cấu trúc hóa học riêng và chức năng sinh học đặc trưng.Cấu trúc Ig điển hìnhPhân tử Ig gồm vùng hằng định (Constant region) và vùng thay đổi (Variable region).

Vùng hằng định thường là độc nhất cho lớp hoặc dưới lớp Ig và cho nó hoạt tính sinh học. Vùng thay đổi tạo ra hình dạng phức tạp cho sự bám dính của mỗi KN đặc hiệu.5 lớp [dưới lớp] Immunoglobulins• Immunoglobulin G (IgG) [dưới lớp IgG1, IgG2, IgG3, IgG4]• Immunoglobulin A (IgA) [dưới lớp IgA1, IgA2]• Immunoglobulin M (IgM)• Immunoglobulin D (IgD)

6

• Immunoglobulin E (IgE)

IgGHiện diện chủ yếu trong máu và chiếm 70%-75% lượng Ig trong máu. Nhiều dưới nhóm IgG qua được hàng rào nhau thai và chịu trách nhiệm chống lại nhiễm trùng trong vài tháng đầu của đời sống đứa trẻ.

7

IgACung cấp sự bảo vệ tại chổ trên các bề mặt niêm mạc. Nó được tìm thấy trong các dịch tiết niêm mạc như nước bọt, nước mắt, mồ hôi, dịch mũi, các dịch của phổi và sữa non, dịch đường tiết niệu-sinh dục và đường tiêu hóa. Là sự phòng vệ chủ yếu chống lại VSV tấn công bề mặt niêm mạc. IgA có chức năng chống VSV bám dính và xâm nhập lớp phủ biểu mô niêm mạc.

IgMIg chủ yếu hiện diện trên bề mặt của tế bào B trưởng thành và có tác dụng chống lại VSV bằng cách gắn kết với bổ thể, gây ngưng kết (agglutination) và ly giải VK (bacteriolysis). Nó là KT đầu tiên tham gia vào đáp ứng MD và giữ một vai trò quan trọng trong kiểm soát VK đi vào trong dòng máu (nhiễm trùng huyết).

8

IgDLà KT chiếm lượng rất nhỏ trong huyết thanh và hiện diện trên bề mặt của tế bào B. Nó có liên quan đến việc kích thích và ức chế các tế bào này trong sản xuất KT.

IgENồng độ rất thấp trong huyết thanh, tăng trong phản ứng dị ứng và một số trường hợp nhiễm ký sinh trùng.

9

IgE gắn kết với ái lực cao với receptors trên màng (FceRI) của tế bào Mast trong mô và basophils trong máu. Liên kết chéo của tế bào gắn kết với IgE với một tác nhân gây dị ứng làm tiết ra các hóa chất trung gian viêm như histamine và nhiều cytokines. IgE cũng là Ig chính đáp ứng với nhiễm một số ký sinh trùng.

Khi VSV xâm nhập cơ thể, đáp ứng đầu tiên của cơ thể được thực hiện bởi các bạch cầu.

Bạch cầu (Leukocytes) trong máuĐược phân loại thành 5 loại chính dựa vào hình thái và chức năng. Chúng cũng được phân loại thành BC hạt và BC không có hạt.

BC chống lại các VSV xâm nhập bằng cách kích thích các đáp ứng MD dịch thể và MD tế bào đặc hiệu hay bằng cách thực bào (phagocytosis).3 loại BC hạt (granulocytes):1. Neutrophils hay BC đa nhân trung tính (PMNs)2. Eosinophils3. BasophilsTên của chúng được đặt theo sự bắt màu của các hạt trong bào tương.

10

Monocytes, loại BC thứ 4, có một ít hạt và nhân hình quả thận điển hình. Trong mô, monocytes trở thành đại thực bào (macrophages).Loại cuối cùng là lymphocytes. Chúng là tế bào tròn không có hạt, nhân to cân xứng với tế bào. Lymphocytes chịu trách nhiệm chủ yếu cho MD thu được.

Bạch cầu hạtNeutrophils (PMNs) thường là tế bào đầu tiên di chuyển đến vị trí VSV xâm nhập hay vị trí chấn thương. Sự di chuyển có hướng này (hóa hướng động-chemotaxis) được gây ra bởi sự tiết các phân tử tín hiệu (signaling molecules) được gọi là chemokines có thể được phóng thích bởi nhiều loại tế bào khác nhau tại vị trí viêm. PMNs loại bỏ VSV xâm nhập bằng cách thực bào và các cơ chế khác. PMNs chiếm 50-70% BC trong máu và > 90% BC hạt trong máu.PMN có 3 loại hạt:1. Hạt thứ 1 hay hạt ưa azua (azurophilic granules) là lysosomes chứa enzymes tiêu hóa mạnh gồm hydrolases, elastase, myeloperoxidase và proteins khác như lysozyme và defensins.2. Hạt thứ 2 hay hạt đặc hiệu (specific granules) chứa lactoferrin, lysozyme, collagenase và proteins khác.3. Hạt thứ 3 chứa gelatinase và enzymes khác.

11

Eosinophils có liên quan trong sự phòng vệ chống lại nhiễm ký sinh trùng và trong kiểm soát phản ứng dị ứng (quá mẫn). Eosinophils chiếm 1%-3% BC máu.Basophils chiếm <1% BC máu. Hạt của basophils chứa heparin, histamine và serotonin. Khi các hóa chất này được tiết ra từ tế bào, chúng gây ra một đáp ứng viêm cấp. Basophils có liên quan với tế bào mast (không có trong máu). Mast cells và basophils là các tế bào có liên quan trong phản ứng quá mẫn tức khắc (phản vệ - anaphylaxis).Monocytes - MacrophagesMonocytes chiếm 3-7% BC, loại tế bào thứ 2 di chuyển đến vị trí viêm hay chấn thương. Monocytes, giống như PMNs, có thể loại bỏ tác nhân gây bệnh bằng thực bào. Sau khi rời khỏi tuần hoàn, monocytes phát triển thành đại thực bào (macrophages) của tổ chức.Macrophages chống lại tác nhân gây nhiễm trùng bằng cách thực bào. Chúng còn là tế bào trình diện KN, bắt lấy KN sau đó xử lý và trình diện KN cho lymphocytes.

12

LymphocytesLymphocytes chiếm khoảng 30% BC trong máu. Lymphocytes có liên quan đến sự phát triển của đáp ứng MD thu được. Có 2 loại lymphocytes chính: tế bào T và tế bào B, cả 2 đều có các receptors trên bề mặt đối với KN.Phản ứng kháng nguyên-kháng thểKhi một KN vào trong cơ thể, 2 loại đáp ứng MD thu được xảy ra:• Sự tổng hợp và phóng thích KT tự do vào trong máu và các dịch khác của cơ thể bởi tế bào B được gọi là MD dịch thể (Humoral Immunity).• Sự sản xuất các lymphocytes T đã mẫn cảm, là tế bào gây tác động của MD qua trung gian tế bào (Cell-mediated Immunity).

Miễn dịch tế bào liên quan tế bào T có hiệu lực chống lại nấm, nhiều ký sinh trùng, vi khuẩn nội bào, phần lớn virus, tế bào ung thư và tổ chức ngoại lai được cấy ghép. Đây là loại đáp ứng có liên quan với sự thải ghép (graft rejection) và vấn đề không tương hợp trong truyền máu.Miễn dịch dịch thể, thông qua kháng thể trong máu, có hiệu lực chống lại vi sinh vật ngoại bào gồm vi khuẩn, một số ký sinh trùng và một số virus.

13

Lymphocytes được sinh ra trong tủy xương từ các tế bào gốc (stem cells). Một phần của quần thể tế bào tiền thân dòng lympho di chuyển đến tuyến ức (thymus) để trưởng thành thành tế bào T, một phần khác của quần thể này được xử lý trong tủy xương để trở thành tế bào B. Vào tuần thứ 8-9 của sự phát triển của thai, tế bào B được tạo thành trong gan nhưng ngay sau đó tủy xương trở thành nơi sản xuất chính. Tuyến ức và tủy xương được coi như là cơ quan lympho nguyên phát (trung ương) trong khi hạch bạch huyết ngoại biên, tổ chức bạch huyết của niêm mạc và lách được coi là cơ quan lympho thứ phát (ngoại biên).

Sự trưởng thành của tế bào T và B Tế bào T: trưởng thành trong tuyến ức hoặc trong hạch bạch huyết. Do ở người lớn tuyến ức chỉ có 10-15% chức năng, nên hạch bạch huyết quan trọng hơn trong quá trình trưởng thành.Trong tuyến ức: tế bào T di chuyển đến tuyến ức từ tủy xương sẽ trải qua một quá trình chọn lọc (selection) để loại bỏ không những là những tế bào yếu nhất, mà còn các tế bào quá mạnh có thể tấn công tế bào của tổ chức khỏe mạnh (tự miễn). Các tế bào được giáo dục (educated) trong tuyến ức thông thường là tế bào T giúp đỡ (CD4+) hay tế bào T ức chế/độc tế bào (CD8+).Trong hạch bạch huyết: tế bào T trinh nữ (Naïve T cells) trong vùng cận vỏ (paracortex) của hạch bạch huyết có thể được hoạt hóa bởi tế bào đuôi gai (dendritic cells), các tế bào đuôi gai bắt giữ (internalise) và xử lý (process) KN gây bệnh, đến hạch bạch huyết theo cách của chúng thông qua sự dẫn lưu bạch huyết (lymphatic drainage) từ vị trí nhiễm trùng hay viêm nhiễm. Một khi được hoạt hóa, tế bào T phát triển clone (clonal expansion) và biệt hóa thành các tế bào T tác động chức năng (functional

14

effector cells) (đời sống ngắn) hay tế bào T tác động trí nhớ (memory effector cells) (đời sống dài). Tế bào Te chức năng di chuyển đến vị trí nhiễm trùng hay viêm nhiễm nơi chúng hình thành các chức năng của tế bào Th giúp đỡ (CD4+) hay Tc độc tế bào/ Ts ức chế (CD8+) để tấn công tác nhân gây bệnh. Tế bào trí nhớ có thể vào máu hay các vị trí mô khỏe mạnh hay phần còn lại trong hạch bạch huyết.

Tế bào B: tế bào B trưởng thành trong tủy xương hay trong hạch bạch huyết.Trong tủy xương: tế bào B trưởng thành biểu lộ các KT trên bề mặt của chúng đặc hiệu đối với một KN riêng biệt. KT được biểu lộ chủ yếu là IgM và một số IgD. Các tế bào này lưu thông trong máu hay đến các vị trí nhiễm trùng hay viêm nhiễm. Tuy nhiên, chúng không tăng sinh hay biệt hóa để tạo ra KT cho đến khi chúng được hoạt hóa.Trong hạch bạch huyết: tế bào B phụ thuộc KN trong vỏ hạch (cortex) được kích thích bởi tế bào T giúp đỡ để tăng sinh và biệt hóa thành tương bào (Plasma Cells) và các tế bào trí nhớ. Sự chuyển lớp (class switching) globulin miễn dịch (KT) của tế bào B từ IgM đến IgG hay IgA hay IgE cũng có thể xảy ra như một kết quả của sự tương tác của tế bào T.Các loại phản ứng quá mẫn (Hypersensitivity Reactions)Đáp ứng của ký chủ đối với các chất lạ có thể gây ra 4 loại phản ứng quá mẫn:

15

Sensitized T-cell: Tế bào T đã mẫn cảm

1. Tức khắc (Immediate)2. Độc tế bào (Cytotoxic)3. Phức hợp miễn dịch (Immune complex)4. Qua trung gian tế bào (Cell-mediated)Type I: Quá mẫn tức khắc (phản ứng phản vệ- Anaphylactic Reaction)Phản ứng dị ứng (allergic reactions) này là toàn thân hay tại chổ, như trong viêm da do dị ứng (phát ban, mề đay và hồng ban). Nó là một phản ứng của một KN và KT IgE gắn với tế bào mast hay basophil. Histamine, serotonin, bradykinin và các chất trung gian có bản chất lipid (yếu tố hoạt hóa tiểu cầu [PAF-platelet activating factor], prostaglandins và leukotrienes) được phóng thích trong phản ứng phản vệ. Các chất này có khả năng gây tổn hại mô.

Type II: Phản ứng độc tế bào (phụ thuộc KT)KT phản ứng trực tiếp với KN để làm ly giải tế bào thông qua sự hoạt hóa bổ thể. Phản ứng độc tế bào xảy ra qua trung gian IgG và IgM. Ví dụ như bất tương hợp yếu tố Rh (Rh incompatibility) của trẻ sơ sinh, phản ứng do truyền máu và các bệnh tự miễn như hội chứng Goodpasture.

16

Type III: Phản ứng của phức hợp miễn dịchIgG và IgM gắn kết với KN tạo thành phức hợp KN-KT (phức hợp miễn dịch). Phức hợp này hoạt hóa bổ thể gây hóa hướng động và hoạt hóa BC đa nhân trung tính. BC đa nhân trung tính sau đó tiết ra các enzymes gây tổn hại mô. Tổn thương mô hiện diện trong bệnh tự miễn (lupus đỏ hệ thống) và bệnh nhiễm trùng mạn tính (phong) có thể được cho là một phần do phản ứng của phức hợp miễn dịch.

Type IV: phản ứng qua trung gian tế bào (quá mẫn chậm- Delayed Hypersensitivity)

17

Phản ứng qua trung gian tế bào được khởi đầu bởi tế bào T và qua trung gian tế bào T tác động (effector T-cells) và đại thực bào. Đáp ứng này liên quan đến sự tương tác của KN với bề mặt của lymphocytes. Tế bào lymphô đã mẫn cảm (Sensitized lymphocytes) có thể sản xuất ra cytokines, là các chất có hoạt tính sinh học ảnh hưởng đến chức năng của các tế bào khác. Phản ứng này mất 48-72h, hay lâu hơn, sau khi tiếp xúc với KN để phát triển đầy đủ. Nhiều bệnh nhiễm trùng mạn tính kể cả lao và nhiễm nấm, có biểu hiện quá mẫn chậm.

Có bằng chứng cho thấy rằng phản ứng quá mẫn đặc biệt là Type III và IV có thể liên quan trong bệnh sinh bệnh nha chu.

Tiến triển của tổn thương viêm nha chuCũng như hầu hết các nhiễm trùng, phản ứng viêm trong mô nướu đáp ứng để kiềm chế hay làm ngưng sự tấn công tại chổ của VK, và ngăn cản sự lan tràn của VSV tấn công. Tuy nhiên, một phản ứng viêm mạnh cũng có thể gây phá hủy các tế bào xung quanh, chất căn bản của mô liên kết và cuối cùng là xương. Sự tiến triển từ mô nha chu tương đối lành mạnh thành bệnh tiến triển được giải thích tốt nhất bằng cách xem xét lại các cơ chế của quá trình viêm do mảng bám và các thành phần của hệ miễn dịch liên quan trong sự khởi đầu và sự lan tràn của quá trình viêm.Các biến đổi viêm sớm có thể nhìn thấy ở viền nướu xảy ra trong một vài ngày nếu sự tăng trưởng của mảng bám không bị xáo trộn. Trong 10-20 ngày, khối mảng bám thay đổi thành phần từ đa số cầu khuẩn gram dương và VK dạng sợi thành trực khuẩn và xoắn khuẩn gram âm. Mảng

18

bám chứa VK gram dương thường liên hệ với mô nha chu lành mạnh, trong khi VK gram âm liên hệ với bệnh lý nha chu. Cộng đồng VSV phức tạp này được coi như một màng sinh học (biofilm).

VK Gram-âm và gram-dương trong màng sinh học sản xuất và phóng thích ra nhiều sản phẩm chuyển hóa gây độc cho mô ký chủ. Chúng gồm ngoại độc tố (exotoxins), nội độc tố (endotoxins), các chất chuyển hóa sinh mùi (như hydrogen sulfide) và nhiều enzymes làm thoái giáng mô khác nhau kể cả collagenase VK và các proteases khác nhau.Một vài VK gây bệnh nha chu thường gặp hơn được nhóm lại thành các phức hợp (complexes) dựa theo sự liên hệ của chúng với tổn thương nha chu. Các VK có độc lực mạnh nhất tạo thành phức hợp màu đỏ (Red Complex) chứa Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythis và Treponema denticola. Phức hợp màu cam (Orange complex) gồm Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, Peptostreptococcus micros, Eubacterium nodatum, Streptococcus constellatus, 3 loài Campylobacter gồm cả Campylobacter rectus và 4 loài Fusobacterium. Hai phức hợp VK gây bệnh nha chu này thường xuất hiện và tăng số lượng khi túi nha chu được đào sâu. Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotype b có liên hệ mạnh với dạng viêm nha chu tấn công, xuất hiện như một "VK nằm ngoài nhóm-outlier" (tức là không được xếp vào bất kỳ nhóm hay phức hợp nào nhưng giống nhau về độc lực).Nhóm VK của màng sinh học nha chu khác tạo thành các phức hợp xanh lam (Blue), vàng , xanh lá (Green) và tím chủ yếu chứa các VK định cư trên bề mặt răng gồm Streptococcus, Actinomyces và Capnocytophaga. VK của phức hợp màu đỏ và màu cam, nói cách khác, đa số định cư ở gần bề mặt biểu mô của thành túi nha chu hơn. Các VK có độc lực mạnh

19

nhất, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans , Treponema denticola, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum, và Eikenella corrodens xâm lấn tế bào biểu mô. Đây là một đặc điểm cho phép VK tránh khỏi hệ miễn dịch. Không phải tất cả tổn thương viêm do mảng bám đều tiến triển từ viêm nướu thành viêm nha chu. Đáp ứng MD sẽ bảo vệ ký chủ bằng cách loại bỏ các kích thích gây hại thông qua đáp ứng phối hợp của MD tự nhiên và MD thu được. Tổn thương tiến triển là kết quả của đáp ứng viêm mạnh ở một ký chủ nhạy cảm. Đáp ứng này có thể liên quan với nhiều yếu tố gồm: 1) Loại và độc lực của mảng bám vi khuẩn; 2) Các khiếm khuyến miễn dịch của ký chủ bẩm sinh hay mắc phải như trong AIDS; 3) Giảm chức năng miễn dịch do bệnh toàn thân (đái tháo đường, leukemia, bệnh tự miễn, dùng thuốc); 4) Thói quen như hút thuốc lá, uống rượu; và 5) Các yếu tố môi trường như stress và phơi nhiễm với chất độc.Để hiểu rõ hơn vai trò phức tạp của MD tự nhiên và MD thu được trong sự khởi đầu và tiến triển của bệnh nha chu, mô hình bệnh lý trình bày 4 giai đoạn trong bệnh sinh của bệnh nha chu viêm được mô tả đầu tiên bởi Page và Schroeder, 1976 (nghiên cứu trong phòng thí nghiệm).Sang thương ban đầu (Initial Lesion) (2-4 ngày)Màng sinh học hình thành trên bề mặt răng, lượng lớn sản phẩm của VK được sinh ra. Nhiều cấu trúc và sản phẩm của VK được gọi là mô hình phân tử liên quan đến tác nhân gây bệnh (Pathogen-Associated Molecular Patterns- PAMPs)), có thể được nhận ra bởi các receptors trên màng tế bào gọi là receptors Toll-like (TLRs). TLRs là một phần của MD bẩm sinh và được biểu lộ bởi nhiều loại tế bào khác nhau gồm tế bào biểu mô, tế bào nội mô, fibroblasts, cementoblasts, osteoblasts, osteoclasts, tế bào đuôi gai, PMNs, macrophages và lymphocytes.Khi PAMPs (Bảng 1) gắn với TLRs trên màng tế bào, một đáp ứng miễn dịch được khởi phát. Kết quả là một đáp ứng viêm được khởi đầu bởi sự phóng thích các phân tử gây viêm (pro-inflammatory molecules) được gọi là cytokines, và các chất trung gian của quá trình viêm khác. Cytokine gây viêm quan trọng là Interleukin-1 (IL-1α, IL-1β, IL-1Ra), được phóng thích từ nhiều loại tế bào khác nhau gồm biểu mô khe nướu/BM kết nối, fibroblasts, macrophages và PMNs. Chức năng của IL-1 được liệt kê trong Bảng 2. Sự phóng thích IL-1 khởi đầu một chuỗi các sự kiện có liên quan với giai đoạn viêm cấp. Đa số các sự kiện được mô tả bên dưới xảy ra theo cách loại bỏ tác nhân gây bệnh.

20

Bảng 2. Chức năng của Interleukin-1 Tăng cường (up-regulate) bổ thể và receptor Fc trên neutrophils và monocytes. Tăng cường các phân tử bám dính trên fibroblasts và bạch cầu. Tăng cường các phân tử bám dính trên tế bào nội mô. Tạo chổ gắn cho receptor của tế bào lymphô trong khuôn ngoại bào. Hình thành hủy cốt bào và gây tiêu xương (RANKL). Kích thích sản xuất MMP và prostaglandin bởi đại thực bào, PMNs và

fibroblasts. Tăng cường sự biểu lộ MHC bởi tế bào B và T để hoạt hóa, phát triển clone và

sinh globulin miễn dịch. Gây cảm ứng Interleukin 2,3,4,5,6,7,8,10,12 và TNF-.

21

• Cytokines hay chemokines gây hóa hướng động, như IL-8, sẽ được phóng thích để làm hấp dẫn PMNs trong máu; “phòng tuyến bảo vệ đầu tiên.”• Sau đó PMNs di chuyển qua thành mạch máu (xuyên mạch- diapedesis) theo một gradient nồng độ của phân tử hóa học (hóa hướng động- chemotaxis) đến vị trí nhiễm trùng.• PMNs không chỉ phóng thích ra enzymes làm phá hủy tác nhân gây bệnh mà còn bắt giữ (attach) phức hợp KN-KT để thực bào (phagocytosis). PMNs còn di chuyển giữa các tế bào BM kết nối để đến khe nướu, nơi chúng bị phá vỡ và phóng thích ra enzymes của chúng.• Histamine và kinins được phóng thích từ tế bào Mast của mô làm giãn mạch (vasodilation) và tăng tính thấm thành mạch (vascular permeability), làm tăng cường sự nhập bào (influx) của các tế bào và các phân tử protein như KT và bổ thể.• Bổ thể (proteins huyết tương) được hoạt hóa thông qua một dòng thác (cascade) các phản ứng của enzym. Có 3 con đường hoạt hóa bổ thể: đường cổ điển (Classical); đường tắt (Alternative); và đường Mannose-binding lectin.• Bổ thể các nhiều chức năng sinh học.• C3a hoạt hóa basophils và tế bào mast cells gây phóng thích chất amin hoạt mạch gồm cả histamine.• Phối hợp với KT, C3b và C4b opsonin hóa để PMNs và macrophages thực bào dễ dàng hơn.• C5a và C5a des Arginine làm tăng cường sự hoạt hóa và hóa hướng động PMN.• C5b, C6, C7, C8 tạo thành phức hợp tấn công màng (Membrane Attack Complex- MAC) có thể phá hủy VK bằng cách làm thủng thành tế bào VK.• KT từ máu đi vào mô. Một số đặc hiệu với KN vi khuẩn (lớp và dưới lớp của IgG, IgA). Một số khác ít đặc hiệu hơn hay có ái lực yếu hơn là thuộc lớp IgM.• PMNs và fibroblasts của nướu có thể phóng thích ra enzymes được gọi là matrix metalloproteinases hay MMPs (Bảng 3). Chúng gồm collagenase và elastase có khả năng phá vỡ khung ngoại bào như các sợi collagen.

22

Ngoài ra, nhiều loại tế bào sẽ bị cảm ứng bởi IL-1 để sinh ra Prostaglandin (PG), một sản phẩm phụ của sự phá vỡ arachidonic acid do enzyme được nhìn thấy trong lớp lipid của màng tế bào. Tất cả các tế bào có nhân ngoại trừ lymphocytes đều sinh ra PG. Prostaglandin quan trọng trong bệnh nha chu là PGE2. Nó được chứng minh là tăng nồng độ

23

khi mức độ trầm trọng của tổn thương tăng lên. Chức năng PG gồm kết tập tiểu cầu (platelet aggregation), làm giãn mạch (vasodilation), co mạch (vasoconstriction), hóa hướng động PMNs, tăng tính thấm thành mạch và tiêu xương.

Trên lâm sàng, biểu hiện của những sự kiện này là giai đoạn sớm của viêm nướu. Có chảy máu khi khám, sưng nướu nhẹ cùng với đỏ nướu nhẹ, tăng lưu lượng dịch khe nướu. Vi thể, thâm nhiễm tế bào viêm với PMNs chiếm ưu thế xung quanh các mạch máu trong mô liên kết, ngay dưới BM kết nối (JE). Mất một số collagen quanh mạch máu. Trong BM khe nướu, số lượng tế bào đuôi gai (dendritic cells) được gọi là tế bào Langerhan tăng. Các tế bào có thể bắt giữ KN vi khuẩn và di chuyển qua các ống mạch bạch huyết (lymphatic channels) đến hạch bạch huyết nơi chúng trở thành tế bào trình diện KN (Antigen Presenting Cells-APCs). KN tự do cũng có thể di chuyển đến hạch bạch huyết, nơi đại thực bào hay tế bào đuôi gai bắt giữ (internalize), xử lý (process) và trình diện (present) KN cho tế bào T.Nếu đáp ứng MD loại bỏ được tác nhân gây bệnh trong giai đoạn sớm của quá trình viêm cấp, lipoxins từ sự phá hủy arachidonic acid được sinh ra. Lipoxins ức chế sự hóa hướng động PMN, ức chế tiết các chất trung gian gây viêm, làm cho PMNs chết theo chương trình (apoptosis) và làm tăng thêm đại thực bào đến vị trí viêm để loại bỏ các mảnh tế bào. Do đó, quá trình viêm hồi phục và mô được sửa chữa.Resolvins và Protectins được sinh ra từ sự chuyển hóa của Omega 3 từ chế độ ăn, có hoạt động tương tự lipoxins.Sang thương sớm (Early Lesion) (4-7 ngày)

24

Nếu tác nhân gây bệnh không được loại bỏ, đáp ứng MD sẽ tăng lên. Sang thương ban đầu sẽ tiếp tục và được tăng cường. Trên lâm sàng, nướu sưng nhiều hơn (phù) và đỏ hơn.Vi thể, tăng vùng thâm nhiễm tế bào viêm, chiếm 10-15% mô liên kết nướu nằm dưới BM kết nối và BM khe nướu. Mất nhiều collagen ngoại bào 60-70%, cùng với những thay đổi do bệnh lý trong fibroblasts của nướu. Trong nổ lực ngăn cản tổn thương phát triển, BM kết nối sẽ bắt đầu tăng sinh. Mặc dù PMNs vẫn chiếm ưu thế, nhưng có tế bào lympho tích tụ ngay dưới BM kết nối. Nhiều lymphocytes xuất phát trực tiếp từ tuần hoàn đáp ứng với chemokines đặc trưng, chất này truyền tín hiệu cho chúng để đến vị trí tổn thương. Lymphocytes khác thì bắt đầu đến từ mô lympho xung quanh. Một số nghiên cứu đã cho thấy các lymphocytes nhỏ này là tế bào T chủ yếu. Một khi được hoạt hóa bởi tế bào trình diện KN như đại thực bào hay tế bào đuôi gai, các tế bào T thực hiện chức năng như các tế bào giúp đỡ và/hoặc tế bào gây độc tế bào thực hiện đáp ứng MD thích hợp. Điều này được hoàn tất thông qua sự sản xuất ra nhiều cytokines, hay bởi tương tác tế bào-tế bào. Trong tổn thương viêm nướu, tế bào T giúp đỡ (Th) làm tăng khả năng diệt tác nhân gây bệnh nội bào và ngoại bào của đại thực bào, hoạt hóa PMNs độc lập với cytokines được sinh ra, và làm tăng cường sự thực bào của PMN và đại thực bào.Đây có lẽ là lý do tại sao tế bào T liên hệ với “tổn thương ổn định” ("stable lesion") trong viêm nướu, do chúng có xu hướng kiềm chế nhiễm trùng dưới sự kiểm soát.Sang thương ổn định (Established Lesion) (2-3 tuần)Nếu tế bào T không thể giải quyết nhiễm trùng và nó trở thành mạn tính, một đáp ứng MD mạnh hơn là cần thiết. Tuy nhiên, có sự tồn tại dai dẳng của các dấu hiệu của viêm cấp. Sự thâm nhiễm tế bào viêm chiếm một vùng lớn hơn trong mô liên kết, cùng với sự phá hủy khung collagen nhiều hơn. Lần nữa, BM kết nối cố gắng chiếm một khoảng và ngăn cản nhiễm trùng bằng cách di chuyển về phía bên và phía chóp, tạo thành túi nha chu sớm. Một thay đổi đáng kể khác so với các giai đoạn sớm hơn là tương bào chiếm ưu thế. Do đó, có thể phát hiện sự tăng KT ngoại mạch trong mô liên kết và BM kết nối.Những thay đổi này có thể liên quan một hay nhiều đáp ứng của hệ miễn dịch.• Tế bào B di chuyển đến vị trí nhiễm trùng trong sang thương ổn định. Một số là tế bào B trí nhớ có KT (Ig) đặc hiệu với KN biểu lộ trên màng tế bào. Tế bào Th2, được hoạt hóa bởi đại thực bào, có receptors cho KN đặc hiệu giống như vậy, sẽ kết hợp với tế bào B và hoạt hóa nó. Quá

25

trình hoạt hóa làm tăng sinh và biệt hóa tế bào B thành tương bào có khả năng sản xuất KT. Globulins miễn dịch sau đó sẽ opsonin hóa và trung hòa KN. Cytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 và yếu tố kích thích tạo clony BC hạt-Mono bào GM-CSF (granulocyte-monocyte colony stimulating factors), được tiết ra bởi tế bào T, là các phân tử tín hiệu quan trọng cho sự tăng sinh và biệt hóa của tế bào B.

• Tế bào B khác biểu lộ receptors với KN của IgM có thể được hoạt hóa độc lập với sự giúp đỡ của tế bào T. Các tế bào B này đáp ứng với KN không phụ thuộc tế bào T, phần lớn các KN này là carbohydrates của VK có liên kết chéo (cross-link) với IgM. Theo cách tương tự vậy, đại thực bào cũng trình diện nhiều KN như vậy cho tế bào B cho liên kết chéo của IgM.Sang thương tiến triển (Advanced Lesion)Một vài đặc điểm được mô tả ở sang thương ổn định tồn tại ở giai đoạn này. Tương bào là loại tế bào chiếm ưu thế trong sang thương. Sự phá hủy nhiều hơn nữa của collagen ngay dưới BM kết nối được nhìn thấy, cùng với sự xơ hóa ở các vị trí ở xa. Đặc điểm quan trọng của sang thương tiến triển là sự mở rộng của sang thương vào trong DCNC và xương nâng đỡ. Hậu quả là gây tiêu xương được biểu hiện bởi sự mất bám dính (attachment loss) và hình thành túi nha chu trên lâm sàng. Các chất trung gian của quá trình viêm được xác định là giữ một vai trò quan trọng gây tiêu xương ổ răng là interleukin-1β, interleukin-6, yếu tố hoại tử u-α (TNFα), và Prostaglandin E2.Mọi tế bào liên quan trong đáp ứng miễn dịch đều có khả năng tiết ra các phân tử này. Ngoài ra, mỗi chất trung gian này tăng ở vị trí viêm nha chu so với vị trí viêm nướu hay lành mạnh. Lĩnh vực nghiên cứu mới nhất là ligand hoạt hóa receptor của NF–κB (RANKL- Receptor Activator of Nuclear Factor κB Ligand) và receptor của nó- osteoprotegerin (OPG). Vai trò của RANKL sẽ được nói đến trong phần Osteoimmunology sau đây.Miễn dịch học xương (Osteoimmunology)

26

"Osteoimmunology" là một trong những lĩnh vực nghiên cứu khoa học mới nhất. Thuật ngữ osteoimmunology dùng đặc hiệu cho sự điều hòa hủy xương thông qua RANKL.Do chu chuyển xương bình thường là một quá trình kép luôn có sự cân bằng giữa tạo xương (osteoblastogenesis) và hủy xương (osteoclastogenesis), hiểu được cơ chế điều hòa giữa các giai đoạn này cung cấp cái nhìn sâu sắc hơn về các bệnh lý xương khi cán cân nghiêng về tiêu xương. Do viêm nha chu là một bệnh lý viêm đặc trưng bởi sự tiêu xương ổ răng, nên kiểm soát sự biểu hiện của RANKL trong tổn thương nha chu có thể là một phương pháp điều trị hữu ích.

Tạo cốt bào (Osteoblasts) biểu lộ RANKL trên màng tế bào của chúng. Khi ligand này gắn với receptor của RANKL trên tiền hủy cốt bào (pre-osteoclast), nó truyền tín hiệu cho tế bào biệt hóa thành hủy cốt bào (osteoclast) hoạt động. Receptor cho RANKL, gọi là osteoprotegerin, chẹn (blocks) cơ chế hoạt hóa này, do đó giúp duy trì cân bằng xương (bone homeostasis). Trong viêm nha chu, tỉ số RANKL/osteoprotegerin tăng, trong khi ở người khỏe mạnh tỉ số này giảm đi. Tỉ số này quan trọng hơn trong việc xác định vị trí tiêu xương so với nồng độ của RANKL hay nồng độ osteoprotegerin đơn độc. RANKL và tổn thương nha chu ?• Tạo cốt bào và fibroblasts của DCNC biểu lộ RANKL trên màng tế bào của chúng. Tế bào T không những biểu lộ RANKL gắn trên màng tế bào, mà còn tiết ra nó với dạng hòa tan. Cytokines gây viêm interleukin-1β và interleukin-6, yếu tố hoại tử u-α và eicosanoid Prostaglandin E2 truyền

27

tín hiệu cho các tế bào này để biểu lộ RANKL trên màng tế bào, và cho tế bào T để tiết ra RANKL. Các phân tử này đã được chứng minh là tăng trong tổn thương nha chu và liên quan gián tiếp đến sự tiêu xương. Do đó, khi tổn thương tiến triển về phía DCNC và xương ổ răng, tăng RANKL có thể dẫn đến tiêu xương và làm sâu túi nha chu.• Fibroblasts của nướu sinh ra osteoprotegerin, giúp ngăn cản sự tiêu xương trong các giai đoạn sớm hơn của bệnh nha chu nơi tổn thương được giới hạn trong vùng nằm dưới biểu mô.Tóm lạiHệ miễn dịch là một hệ thống phức tạp của các tế bào và phân tử hoạt động để bảo vệ ký chủ tránh khỏi VSV gây bệnh và các tác nhân độc hại trong môi trường bên ngoài. Tuy nhiên, sự phá hủy tổ chức của ký chủ có thể xảy ra khi đáp ứng MD không thích hợp do các cơ chế nội sinh hay ngoại sinh trong chức năng tế bào, hay khi có một đáp ứng quá mạnh. Bệnh sinh bệnh nha chu rõ ràng là có nguồn gốc từ viêm và như vậy có sự liên hệ chặt chẽ với hệ miễn dịch. Làm sáng tỏ cơ chế phức tạp của đáp ứng ký chủ đối với tác nhân gây bệnh cư trú trên răng sẽ dẫn đến các phương tiện nhạy cảm hơn để phát hiện những thay đổi tinh tế trong hoạt động của bệnh, và các phương thức điều trị hiệu quả hơn và có thể dự đoán trước được.

Mô hình cho thấy bản chất phức tạp của bệnh nha chu.

MØ: macrophages, Lc:lymphocytes , C’: bổ thể.

28

Tài liệu tham khảo:1. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. First of two parts. N Engl J Med. 2000 Jul 6;343(1):37-49.2. Delves PJ, Roitt IM. The immune system. Second of two parts. N Engl J Med. 2000 Jul 13;343(2):108-17.3. Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immunity. N Engl J Med. 2000 Aug 3;343(5):338-44.4. Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts. N Engl J Med. 2000 Sep 7;343(10):702-9.5. von Andrian UH, Mackay CR. T-cell function and migration. Two sides of the same coin. N Engl J Med. 2000 Oct 5;343(14):1020-34.6. Kamradt T, Mitchison NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl J Med. 2001 Mar 1;344(9):655-64.7. Walport MJ. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001 Apr 5;344(14):1058-66.8. Walport MJ. Complement. Second of two parts. N Engl J Med. 2001 Apr 12;344(15):1140-4.9. Socransky SS, Haffajee AD. Periodontal microbial ecology. Periodontol 2000. 2005;38:135-87.10. Holt SC, Ebersole JL. Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, and Tannerella forsythia: the "red complex", a prototype polybacterial pathogenic consortium in periodontitis. Periodontol 2000. 2005;38:72-122.11. Sandros J, Papapanou PN, Nannmark U, Dahl_n G. Porphyromonas gingivalis invades human pocket epithelium in vitro. J Periodontal Res. 1994 Jan;29(1):62-9.12. Page RC, Schroeder HE. Pathogenesis of inflammatory periodontal disease. A summary of current work. Lab Invest. 1976 Mar;34(3):235-49.13. Kornman KS, Page RC, Tonetti MS. The host response to the microbial challenge in periodontitis: assembling the players. Periodontol 2000. 1997 Jun;14:33-53.14. Dennison DK, Van Dyke TE. The acute inflammatory response and the role of phagocytic cells in periodontal health and disease. Periodontol 2000. 1997 Jun;14:54-78.15. Gemmell E, Marshall RI, Seymour GJ. Cytokines and prostaglandins in immune homeostasis and tissue destruction in periodontal disease. Periodontol 2000. 1997 Jun;14:112-43.16. Cochran DL. Inflammation and bone loss in periodontal disease. J Periodontol. 2008 Aug;79 (8 Suppl):1569-76.

29

17. Offenbacher S, Barros SP, Beck JD. Rethinking periodontal inflammation. J Periodontol. 2008 Aug;79(8 Suppl):1577-84.18. Graves D. Cytokines that promote periodontal tissue destruction. J Periodontol. 2008 Aug;79(8 Suppl):1585-91.19. Reynolds JJ, Meikle MC. Mechanisms of connective tissue matrix destruction in periodontitis. Periodontol 2000. 1997 Jun;14:144-57.20. Noguchi K, Ishikawa I. The roles of cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2 in periodontal disease. Periodontol 2000. 2007;43:85-101.21. Mahanonda R, Pichyangkul S. Toll-like receptors and their role in periodontal health and disease. Periodontol 2000. 2007;43:41-55.22. Gemmell E, Yamazaki K, Seymour GJ. The role of T cells in periodontal disease: homeostasis and autoimmunity. Periodontol 2000. 2007;43:14-40.23. Serhan CN. Controlling the resolution of acute inflammation: a new genus of dual anti-inflammatory and proresolving mediators. J Periodontol. 2008 Aug;79(8 Suppl):1520-6.24. Nagasawa T, Kiji M, Yashiro R, Hormdee D, et al. Roles of receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) and osteoprotegerin in periodontal health and disease. Periodontol 2000. 2007;43:65-84.

30