Malattia celiacaMalattia celiacaConsiderazioni etiologiche e patogenetiche
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Idrolisi dei polimeriIdrolisi dei polimeri
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Sistema digestivo umano
bocca Stomaco pancreas fegato colecisti piccolo
intestino grosso
intestino
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VilliVilli
Causa: glutenina dei cereali 1/300-1/2000 Caucasici Diarrea, flatulenza, perdita
di peso, ritardo di crescita, malassorbimento
(anemia megaloblastica)
Malattia celiaca (sprue)
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Digestione dei Digestione dei carboidraticarboidrati
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Acyl
Acyl
Liver
X
or
Enz
Enz
Enz
Digestione Digestione dei dei trigliceridotriglicerido
Chylomicrons
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Digestione delle proteineDigestione delle proteine
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Basi strutturali per lo studio della Basi strutturali per lo studio della celiachiaceliachia Malattia autoimmune del piccolo intestino Fortemente associata a HLA/DQ2 DQ2/glutine (epitopo QLQPFPQPELPY) Glutammato in P6, formato dalla deamidazione
catalizzata con transglutaminasi, è coinvolto nei legami H del glutine in DQ2
L’associazione DQ2 esprime una maggiore abilità nel legare i peptidi di glutine ricchi in prolina (DQ2- non lega tali residui)
Tale legame rappresenta il segnale della risposta linfocitaria autoimmune
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Patogenesi della celiachiaPatogenesi della celiachia La risposta autoimmune, indirizzata verso la
lamina propria della mucosa, induce le caratteristiche alterazioni
Aumenta l’espressione di TG nell’intestino Sono modificati i peptidi glutinici (deamidazione
dei residui di glutamina) Gli epitopi del glutine, modificati, dalla TG,
aumentano il legame glutine/DQ2-8 Viene potenziata la stimolazione di linfociti T Aptenizzazione del glutine con proteine della
matrice extracellulare
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Epitopo immunodominante della Epitopo immunodominante della gliadinagliadina Sequenza rilevante identificata in 33 AA dei
residui 57-89 Sequenza molto ricca in prolina Il residuo 65 di glutamina sarebbe il sito della
deamidazione della TG Tale deamidazione promuove e amplifica il
legame gliadina/DQ2-8 La glutenina è un’altra proteina del glutine
implicata nella patogenesi della malattia celiaca
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Immunogenetica della celiachiaImmunogenetica della celiachia
• Aplotipo ancestrale A1-B8-DR3-DQ2
• Si può accompagnare a manifestazioni cutanee (dermatite herpetiforme) e neurologiche (sindrome cerebrale, neuropatia periferica)
• Legata a risposta linfocitaria verso glutine contenuto in grano, orzo e segale
• Risposta Th1, con atrofia dei villi (anti-gliadina e anti-transglutaminasi)
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Mimetismo molecolare e celiachiaMimetismo molecolare e celiachia
I pazienti con malattia celiaca esprimono IgA con reattività crociata tra il grano e alcune proteine umane
L’epitopo, nel 50% dei casi celiaci, si identificherebbe con un autoantigene di 55 kDa
Tale epitopo scompare nei soggetti privi di glutine nella dieta
…ed è in comune tra frumento e proteine umane (espresse sugli enterociti)
…ma non con la Tg tissutale
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In generale…In generale… Danno intestinale, con perdita dei villi di
assorbimento e iperplasia delle cripte Aumento del rischio di linfoma T La gliadina è un componente dei cereali, che
induce una risposta autoimmune nei soggetti predisposti
Formazione di IgA anti-gliadina e anti-endomisio (muscolatura liscia connettivale)
Più specifica è la formazione di anti-translgutaminasi
La gliadina è il substrato più importante di TG
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ImmunocytesB lymphocytesT lymphocytesPlasma cellsmacrophagesMast cellsEosinophils
LaminaPropria
Gobletcells
Intestinalepithelial
cells
Intraepitheliallymphocytes
Small intestinal villus and somecomponents of the G.I. immune system
Enteropatia da glutine (sprue non tropicale o
celiaca)
Aggregazione linfocitiDistruzione dei microvilliMalassorbimento
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.
cellextrusion zone
villousepithelium
absorptivecells
crypt
Goblet
endocrinepaneth cellsmuscularis
mucosa
Goblet
cryptepithelium
infolding
villi
microvilli
1
3x
10x
20x
La degenerazione dei villi conduce al malassorbimento di:
1. Carboidrati (diarrea, proliferazione batterica)2. Proteine (deficit proteico, soprattutto AA essenziali, scarso
accrescimento)3. Lipidi (steatorrea: accumulo di grassi e nitrogeno nelle feci4. Ferro e vit. B12 (Hb bassa, anemia sideropenica)
Question 2, 3
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Celiachia e altroCeliachia e altro
Aspetto clinico (prima del malassorbimento)
LINFOMA
Anemia, trombocitosi, ipoplenismo, segni
emorragici
Dermatite herpetiforme,
vasculite cutanea
afte
Hashimoto thyroiditis, Gougerot disease, primitive biliary cirrhosis).
Citolisi epaticaDisturbi neurologici
(affaticamento, turbe del comportamento, neuropatia)Artrite (osteopenia, artralgia)
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Celiachia e malattieCeliachia e malattie
Non esistono variazioni alleliche nei geni con alta omologia alla gliadina tra pazienti celiaci e diabetici
(2004)
DQ2
Linfociti T intestinali, che rispondono a
peptidi glutinici legati a DQ2-DQ8
α, β, γ glutine
Aplotipo ancestrale A1-B8-DR3-DQ2
Segni di infiammazione della mucosa sono presenti nei
pazienti con diabete I
Aumento di linfociti α/β e γ/δ reattivi verso la
gliadina
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Celiachia e neurologiaCeliachia e neurologia
Atassia cerebellareNeuropatia periferica
ChoreaDisturbi del comportamento
I sintomi migliorano con la privazione del glutine dalla dieta
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Celiachia e dermatite herpetiformeCeliachia e dermatite herpetiforme
Both the skin and the small bowel diseases are gluten dependent
and are strongly associated with HLA DQ with no genetic
differences to explain the two phenotypes.
Precipitati dermici costituiti da IgA/transglutaminasi
epidermica
Non presente nell’epidermide normale
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Celiachia e sindrome di DownCeliachia e sindrome di Down
An overload of dietary antigens and impaired nutrient absorption
secondary to altered functioning of the gastrointestinal mucosa might
interfere with normal immune responses by inducing programmed
cell death in CD4 T-cells.
Aumentati livelli di IgG e IgA antigliadina
Aumento del livello plasmatico in IL-6
Diminuzione di CD4+ circolanti
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Celiachia e gastrite linfociticaCeliachia e gastrite linfocitica
IEL aumentati (>25 x 100 cellule epiteliali)
Sono rappresentati, prevalentemente, da CD8+
Vanno incontro ad apoptosi50% dei celiaci, soprattutto nell’antroScompare con la dieta priva di glutine
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Celiachia e autismoCeliachia e autismo(Int J Immunopathol Pharmacol. 2003 Sep-Dec;16(3):189-99)(Int J Immunopathol Pharmacol. 2003 Sep-Dec;16(3):189-99)
Potenziali ligandi di un unico recettore linfocitario (CD26)
Fattori etiopatogenetici diversi
Streptochinasi, gliadina, caseina, xenobiotici (ethyl-
mercurio, o thymerosal)
Sviluppo conseguente (dimostrato)
di una risposta anti-
CD26
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Autoimmunità e autismoAutoimmunità e autismo
Autoanticorpi verso gliadina, HSP60, streptochinasi, aminopeptidasi N (CD13) e DPP IV (CD26)
Isotipi IgG, IgA, IgMRuolo di superantigeni, almeno per alcuni
(streptochinasi e HSP60)
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dipeptidyl peptidase IVdipeptidyl peptidase IV (CD26) (CD26)
Glicoproteina dalle diverse funzioni (adesione, traffico cellulare, a livello della matrice, stimolo alla attivazione linfociti T)
Esopeptidasi (regola il metabolismo degli ormoni peptidici)
Attività enzimatica unica (clivaggio dipeptidi da peptidi e proteine, che presentano la prolina in penultima posizione (protette dalla digestione di proteasi specifiche)
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Localizzazione di CD26Localizzazione di CD26
Molecola di membranaCellule endotelio capillare (porzione
venosa)EpatocitiEnterocitiCellule dei glomeruli renali e dei tubuli
prossimaliLa sua espressione definisce un alto grado
di maturazione e differenziazione cellulare
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Substrati enzimaticiSubstrati enzimatici
Molti neuropeptidi, immunopeptidi e
ormonopeptidi hanno residui di prolina in posizioni specifiche
Proprietà della struttura secondaria dei peptidi
(attività biologica)
Servono come punti di clivaggio per le peptidasi specifiche, quali DPP IV
Effetto potenziato da CD13 (aminopeptidasi N)
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Aspetti clinici di DPP IVAspetti clinici di DPP IV
I linfociti CD26+ aumentano nel rigetto di trapianto Nei pazienti con LES o artrite reumatoide diminuisce
l’attività DPP IV nel siero e nei linfociti Plasminogeno e streptochinasi si legano a DPP IV sui
fibroblasti della sinovia, in AR La fibronectina compete con la streptochinasi in tale
legame (seguenza Lys-Thr-Ser-Arg-Pro-Ala in comune Diminuita DPP IV del siero in gravidanza, depressione
maggiore, schizofrenia Aumento di DPPP IV del siero nella anoressia nervosa
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DPP IV solubileDPP IV solubile
Siero, urina, liquido seminaleOgni peptide circolante con prolina in
penultima posizione N-terminale rappresenta il potenziale substrato di CD26
La reazione metabolica si compie in pochi minuti
Aumenta nei carcinomi e adenocarcinomi
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DPP IV e malattieDPP IV e malattie
Linfociti T autoreattivi per la mielina
Sono CD26+
CD26 di siero e urine
Marcatori della colestasiPre-eclampsia e
ipertensione gravidica
Cheratinociti CD26+ Psoriasi e lichen planus
Malattia infiammatoria intestinale
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ANTI-CD26•applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie
specifiche•uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della
dinamizzazione•frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno
•quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc•periodo di 2 mesi
•uso delle potenze ascendenti, per inibire la funzione e delle potenze discendenti, per stimolare una funzione
ANTI-CD26
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STREPTOCHINASISTREPTOCHINASI
Attivatore del plasminogeno, prodotto da tutti gli streptococchi (gruppo A, C e G)
Epitopo in comune con fibronectina (che aumenta nel tessuto sinoviale reumatoide
Sequenza LTSRPA in comune (dominio aminoterminale di SK, essenziale per la attivazione del plasminogeno
Si lega anche a lattato deidrogenasi sub-unità M, che mostra un epitopo in comune con il plasminogeno
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Incidenza di anti-ASKIncidenza di anti-ASK
Basso titolo diffuso nella popolazioneAborigeni hanno un alto titoloLa risposta anti-ASK non dipende dal
titoloAnti-ASK rappresenta il riferimento della
malattia psoricaPer incidenza, contagiosità e conseguenze
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Patogenesi della celiachiaPatogenesi della celiachia
IgA anti-cereali
Risposta anche verso proteine
umane
Autoantigene espresso su enterociti, endotelio e
fibroblasti
55 kDa
Diverso dalla transglutaminasi e dalla
calreticulina tissutali
Meccanismo di “aggiornamento”
della malattia celiaca
Nozione di SUPERANTIGENE
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Celiachia e infezioni concomitantiCeliachia e infezioni concomitanti
Candida albicans (associazione con micosi muco-cutanea)
Helicobacter pylori (associazione negativa, con bassa incidenza di celiachia nei portatori di gastrite sieropositiva)
Giardia lamblia
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Celiachia e adenovirusCeliachia e adenovirus
Sequenza di 12 AA in comune tra adenovirus 12 E1B e peptide A gliadina del grano (sequenza virale 384-395)
Esposizione a Ad 12 sensibilizza l’individuo alla gliadina
Il meccanismo effettore è rappresentato dalla presenza di linfociti T reattivi sull’epitopo in comune
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Ipotesi patogenetica della celiachiaIpotesi patogenetica della celiachia
gliadina
Legame con HLA di classe II (DQ2-DQ8)
Attivazione linfociti T
gamma/delta
Mimetismo molecolare tra gliadina e superantigeni batterici
Infezione da adenovirus
Legame con TG
ENTEROPATIA
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VILLI INTESTINALI NORMALI
ATROFIA DEI VILLI (SPRUE CELIACA)
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CLINICA: bambiniCLINICA: bambini
Dolori addominali ricorrentiTransaminasi mosseStomatite aftosa ricorrente, cheilite
angolareArtralgiaDepressione, irritabilità, scarso rendimento
scolasticoDermatite atopica
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40
CLINICA: adultiCLINICA: adulti
20% al di spora dei 60 anni Può presentarsi in gravidanza e come anemia post-
partum Episodi notturni di diarrea, flatulenza, perdita di peso Intolleranza sintomatica al lattosio Steatorrea spesso assente Malessere a gonfiore addominale, soprattutto a dx Stanchezza frequente Stomatite e cheilite Diarrea nel 50% dei casi Deficit di Fe
41
42
Manifestazioni extraintestinaliManifestazioni extraintestinali
Anemia sideropenicaDeficit folati/B12 (anemia, glossite,
neuropatia periferica)Deficit vit. K (coagulopatia, porpora)Deficit vit. D (ipocalcemia/tetania,
osteoporosi, fosfatasi alcalina altaIpoproteinemia (edema, ascite)Deficit vit. A (cecità notturna)
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Patologie associatePatologie associate
Dermatitis HerpetiformisLesioni papulovescicolari intensamente
pruriginose, simmetriche, nelle superfici estensorie, tronco, collo, scalpo
Risponde alla dieta priva di glutine
Diabetes Mellitus type I~8% positivi nei bambini con asintomatico DM I
Autoimmune Thyroiditis
44
45
Patologie associate Patologie associate
Convulsioni (calcificazioni occipitali)IgA nefropatiaIgA deficitSindrome di Sjogren/Artrite reumatoideSindrome di Down
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Prove di laboratorioProve di laboratorio
SensibilitàSpecificità
IgA antigliadin75-90 82-95
IgG antigliadin 69-85 73-90
IgA Antiendomysial (indirect) 85-98 97-100
IgA Antiendomysial (ELISA with tissue transglutaminase)
95-98 94=95
IgA Antiendomysial (dot blot with tissue transglutaminase)
93 99
47
48
49
Recettori adenovirusRecettori adenovirus
La subunità CD51 della integrina αV mostra diverse funzioni (recettore adenovirale e angiogenesi)
CD46 è il recettore di Ad11 (soprattutto nelle patologie dell’occhio), Ad3, Ad35, Ad37, insieme al virus del morbillo, HHV-6, streptococcus e neisseriae
Tutte le specie di adenovirus (eccetto il B) utilizzano il CAR, come recettore
50
ANTI-CD51•applicazione della 30LM nella terapia delle risposte immunitarie
specifiche•uso delle soluzioni idroalcooliche, per la possibilità della
dinamizzazione•frequenza di assunzione giornaliera, nella misura di una volta al giorno
•quantità minima: due gtt/nebulizzazioni/cc•periodo di 2 mesi
•uso delle potenze ascendenti, per inibire la funzione e delle potenze discendenti, per stimolare una funzione
ANTI-CD51