Download - Jurnal Reading Mry
TOPIRAMATE SEBAGAI PENCEGAHAN DAN PENGOBATAN PADA MIGREN
KRONIK ; EFEKTIFITAS, KEAMANAN, DAN KENYAMANAN PASIEN
Abstract:
Migren adalah suatu gangguan yang sangat umum yang dapat ditentukan dari kombinasi kualitas
nyeri kepala, gejala otonom yang menyertai dan / atau dengan adanya aura. Penemuan-penemuan
terkini telah dilakukan untuk memahami patofisiologi migren, sehingga didapatkan banyak
pilihan pengobatan terbaru untuk serangan migren akut, juga profilaksis migren. Namun,
biasanya pengobatan profilaksis tidak dapat menurunkan frekuensi terjadinya migren.
Topiramate merupakan obat antipileptic yang menurut beberapa clinical trial random terbukti
efisien dan aman sebagai obat profilaksis untuk migren. Topiramate juga efektif untuk penderita
dengan migren kronis. Obat ini hanya sedikit berinteraksi dengan obat lain.
Keywords: migraine, antiepileptic drugs, topiramate
1
Introduction
Migren merupakan nyeri kepala yang paling sering dikeluhkan setelah Tension
Headache. WHO mengurutkan migren pada nomor 19 dari penyakit yang dapat menyebabkan
ketidakmampuan dalam bekerja. Migren bersifat unilateral, namun dapat juga bilateral,
berdenyut, nyeri dapat ringan sampai berat, memberat pada saat beraktifitas, disertai mual dan /
atau fotofobia dan fonofobia. Biasanya serangan migren berlangsung selama 4 sampai 72 jam.
Prevalensi migren sebanyak 14%, dimana perbandingan wanita dan pria adalah 1:2 – 1:3
Dengan wanita lebih sering mengalami migren tanpa aura. Usia yang paling sering terjadi migren
adalah sekitar 20 – 30 tahun. Studi yang dilakukan di Brazil mendapatkan prevalensi terjadinya
migren dalam satu tahun pada penderita dengan usia lebih dari 65 tahun adalah 10,6% dengan
rasio laki-laki sebanyak 5,1% dan rasio pada wanita sebanyak 14,1%.
Dua puluh tujuh persen hingga 45.8% penderita migren mengalami unilateral autonomic
features (UA) atau gangguan otonom unilateral diantaranya:
Injeksi konjungtiva ipsilateral
Nyerocos ipsilateral
Kongesti atau rinorea pada lubang hidung ipsilateral
Edem palpebra ipsilateral
Miosis atau ptosis ipsilateral
Berkeringat pada dahi atau muka ipsilateral
Pada penderita migren di atas 43.4% 1 UA, 34.3% penderita mengalami 2 UA, 15.4%
mengalami 3 UA, 4.9% mengalami 4 UA, dan 2.1% mengalami 5 UA ketika serangan terjadi.
2
Penderita dengan gangguan otonom merasakan nyeri yang lebih berat daripada yang tidak
mengalami gangguan otonom.
Sekitar 30-40% penderita migren, sebelum terjadi nyeri kepala, penderita menderita
gejala neurologis fokal dalam waktu singkat yang disebut dengan aura. Aura terjadi selama
perlahan-lahan dan menetap selama 15 sampai 60 menit. Banyak dari penderita migren yang
mengalami fase premonitory dua hari sebelum terjadinya nyeri kepala. Gejala-gejalanya tidak
spesifik, dapat berupa hiper atau hipoaktifitas, pusing berputar, leher kaku, mengidam, sering
menguap, dan juga sensitive terhadap cahaya dan bising suara.
Terdapat 3 langkah dalam pengobatan migren:
Menghilangkan faktor-faktor lingkungan dan psikis yang dapat memperberat atau
memicu terjadinya nyeri kepala
Pengobatan akut yang cukup dan adekuat
Pengobatan profilaksis yang harus diberikan pada pasien dengan serangan yang sangat
sering, intesitas yang tinggi dan aura yang sangat mengganggu.
Secara keseluruhan obat profilaksis sebaiknya diberikan pada penderita migren yang nyeri
kepalanya sudah sampai mengganggu aktifitas sehari-hari. Sudah banyak zat yang diuji
efektifitasnya terhadap penyakit migren. Salah satu obat terbaru yang efektif terhadap
pencegahan terjadinya migren adalah topiramate.
Topiramate adalah monosakarida pengganti sulfamat yang berhubungan dengan fruktosa.
Topiramate sangat cepat di absorbsi (puncak konsentrasi di plasma setelah 2 jam di konsumsi)
dengan bioavailabilitas yang tinggi (81% - 95%). Obat ini menunjukkan kestabilan
3
farmakokinetik yang linear dengan paruh waktu 19 – 25 jam pada probandus yang sehat setelah
pemberian dosis tunggal.
Pada tahun1995, topiramate biasa digunakan untuk serangan parsial pada penderita dewasa
dengan epilepsy. Kinerja potensial obat antiepilepsi ini terbukti bukan bekerja spesifik pada satu
atau suatu channel namun dari beberapa mekanisme kerja obat lainnya. Topiramate memblok
channel sodium dan kalsium voltage-dependent. Topiramate juga menghentikan excitatory
glutamate pathway yang hendak menghentikan efek GABA. Efek lainnya adalah topiramate
dapat menghentikan aktifitas karbon anhidrase.
Pengobatan Profilaksis pada penderita migren kambuhan dengan Topiramate
Umumnya penderita migren memakai pengobatan pada saat serangan akut. Sedangkan
pengobatan yang bersifat profilaksis kurang umum digunakan. Namun sebenarnya pada tahun
1966 obat propranolol sudah digunakan sebagai profilaksis migren jauh sebelum definisis migren
diumumkan oleh The International Headache Society pada tahun 1988. Hal-hal penting dalam
pemberian pengobatan pencegahan migren adalah frekuensi, intensitas dan dampak migren
terhadap kualitas hidup penderita. Tujuan yang diharapkan dari pengobatan profilaksis pada
migren adalah:
Menurunkan frekuensi, intensitas, dan durasi nyeri kepala
Meningkatkan respon terhadap pengobatan serangan akut
Meningkatkan kualitas hidup dan menurunkan disabilitas
4
Dari hasil penelitian yang dilakukan Lipton dkk, hanya 12.4% dari seluruh penderita
migren yang karakteristik penyakitnya cocok untuk diberikan pengobatan preventif
menggunakan profilaksis. Sehingga dapat disimpulkan bahwa profilaksis sangat jarang
digunakan dalam pengobatan migren.
Dilakukan 3 trial untuk menguji efektifitas Topiramate. Kedua trial pertama yang
dilakukan di Amerika Utara (MIGR – 001 dan MIGR – 002, dengan 49 dan 52 tempat
partisipasi) menggunakan dosis 50, 100, dan 200 mg/hr diuji terhadap placebo. Dan trial ketiga
di Eropa (MIGR – 003 dengan 61 tempat pertisipasi) hanya menguji dosis 100 dan 200 mg/hari
saja. Kriteria inklusi ketiga trial tersebut adalah:
Pasien berumur 12 – 65 tahun yang mengalami migraine dengan atau tanpa aura
(berdasarkan criteria ICHD-I)
Mengalami migren 3 – 12 headache days.
Nyeri kepala tidak lebih dari 15 hari (migren atau non-migren)
Headache day merupakan hari kalender dimana pasien mengalami nyeri kepala selama 30
menit. Penelitian double-blind selama 26 minggu ini diawali dengan titrasi pada 8 minggu
pertama (dosis awal 25 mg/hr lalu dinaikkan 25 mg tiap minggu). Pada tiap trial, dosis ini
dinaikkan hingga batas toleransi obat tersebut. Setelah dilakukan peningkatan dosis, selanjutnya
dilakukan penggunaan obat selama 18 minggu. Dalam pengujiannya, obat tersebut dibagi dalam
dua dosis yang sama besar tiap harinya. Kriteria eksklusi dari penelitian tersebut adalah
penggunan obat migren akut yang berlebihan, pengobatan lain yang dapat merubah hasil akhir,
dan nyeri kepala selain migren. Hasil utama dari seluruh trial ini adalah berubahnya rata-rata
frekuensi terjadinya migren dalam satu bulan.
5
Frekuensi diukur melalui catatan harian nyeri kepala berdasar pada periode migren, yaitu
nyeri kepala migren yang mulai, berhenti atau kambuh dalam waktu 24 jam. Hasil akhir lainnya
hampir sama pada tiap penelitian termasuk onset kerja topiramate, banyaknya subjek yang
berespon terhadap pengobatan (sekurangnya 50% subjek mengalami penurunan frekuensi migren
per bulan), perubahan frekuensi migraine days per bulan, dan juga perubahan hari pemakaian
obat untuk serangan akut.
Semua trial menunjukkan bahwa pengobatan profilaktik menggunakan topiramate
menurunkan frekuensi terjadinya migren tiap bulan dibandingkan dengan sebelumnya pada
pemakaian dosis 100mg/hari.
Tabel1. Terapi untuk Migren Akut
LR OBAT DOSIS (mg) EFEK SAMPING KONTRAINDIKASI
A ASA 1000 (oral)
1000 (iv)
Pada gastrointestinal, nyeri
abdominal, dan perdarahan
Ulkus gaster, hamil (7-9 bln),
A Ibuprofen 200-800 Sama dengan ASA, edema Sama dengan ASA, gagal
ginjal, emboli pulmonal
A Naproxen 500-1000 Sama dengan Ibuprofen Sama dengan Ibuprofen
A Paracetamol 1000 Kerusakan liver Penyakit hati dan gagal ginjal
A Diclofenac 50-100 Sama seperti Ibuprofen Sama seperti Ibuprofen
A ASA+PCT+
Cafein
200+(200-250)
+50
Sama seperti ASA dan
Paracetamol
Sama seperti ASA dan
Paracetamol
B Metamizol 1000(oral)
1000(iv)
Reaksi alergi, mengubah jumlah
darah, resiko pada hipertensi
Hematopoietic system disease
B Phenazon 1000 (oral) Sama dengan Paracetamol Tidak diketahui
6
B Tolfenamic
acid
200(oral) Sama dengan ASA Tidak diketahui
A Sumatriptan 25,50,100 (oral)
25 (suppositoria
10,20 (nasal
spray)
6 (subkutan)
Angina, mual, sensasi lemah
pada pemberian subkutan, reaksi
lokal pada kulit pada pemberian
iv
Arterial hipertensi, CHD,
cerebrovascular disease,
multiple vascular risk factor,
Raynaud’s disease,
kehamilan, masa menyusui,
umur<18 thn, penyakit liver,
gagal ginjal, umur >65 thn,
A Zolmitriptan 25,5 (oral, nasal
pray)
Sama seperti Sumatriptin Sama seperti Sumatiptin
A Naratriptan 2,5 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan
A Rizatriptan 10 (oral)
5 (jika digabung
dengan
Propranolol)
Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan
A Almotriptan 12,5 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan
A Eletriptan 20,40,80 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan
A Frovatriptan 2,5 (oral) Sama seperti Sumatriptan Sama seperti Sumatriptan
ASA: acetylsalicylit acid
A: sudah pernah diteliti berulang kali ; B: sudah pernah diteliti
Terapi Profilaksis Migren
7
A Metoprolol 50-200 S: lelah, arterial hipotensi
K: gangguan tidur, pusing
A: AV block, asma, sinus
syndromr
A Propranolol 40-240 J: hipoglikemi, bronkospasme,
bradikardi, efek pada
gastrointestinal, impotensi
R : DM, depresi
A Flunarizin 5-10 S: lelah, kenaikan berat badan
K: efek pada gastrointestinal,
depresi
J: tremor, hiperkinesis, parkinson
A: focal dystonia dan
depresi, kehamilan, dan
menyususi
A Valproic acid 500-1800 S: kelelahan, pusing, tremor
K: exantema, rambut rontok,
kenaikan berat badan
J: ↑ enzim hati, gangguan fungsi
hati
A: gagal liver, hamil,
alkoholism, policystic ovari
A Topiramate 25-100 S: lelah, gangguan kognitif, ↓
berat badan, parastesia
A: eanal insufisient,
neprolitiasis, glaukoma
B Amitriptilin 50-150 S: mulut kering, kelelahan, pusing,
keringatan
K: konstipasi, impotensi,
inkontinensia
R: heart insufiency
B Venlafaxime 2x75-150 S: lelah, kurang konsentrasi
S: impotensi, arterial hipertensi
A: hipotensi berat
B Naproxen 2x250-500 Efek pada gastrointestinal A: ukus gaster, perdarahan
8
R: asma bronkial
B Petasites 2x75 K: sendawa, efek pada
gastrointestinal
J: gangguan pada hati
A: kehamilan dan
menyususi
B Bisoprolol 5-10 Seperti metoprolol dan
propranolol
S: sering ; K: kadang-kadang ; J: jarang
Tabel 2. Interaksi Umum dari Topiramate
Obat yang Berinteraksi Bentuk dari Interaksi
Phenytoin Konsentrasi topiramate di plasma turun
Konsentrasi phenytoin di plasma naik
Carbamazepine Konsentrasi topiramate di plasma turun
Digoxin Penurunan digoxin di plasma
Estrogen Penurunan efektifitas dari kontrasepsi oral
Hydrochlorothiazide Konsentrasi topiramate di plasma naik, level ptasium lebih turun
daripada biasanya
Lithium Perubahan konsentrasi lithium di plasma
Metformin Konsentrasi topiramate di plasma turun
Konsentrasi metformin di plasma naik
Pioglitazone Penurunan pioglitazone di plasma
Glibenclamide Penurunan konsentrasi glibenclamide di plasma
Valproic acid Hiperammoniadengan atau tanpa encepalopati
9
Carbonic anhidrase
inhibitor
Peneurunan efek dari carbonic anhidrase inhibitor
Penggunaan Topiramate sebagai profilaksis jangka panjang
Beberapa pakar menganjurkan penggunaan profilaksis migren minimal selama 6 – 12 bulan.
Penggunaan Topiramate pada Migren Kronis
Nyeri kepala merupakan penyakit yang dinamis. Perubahan migren episodic menjadi
kronik tidak jarang terjadi. Rata-rata 3 – 4% dari seluruh populasi menderita nyeri kepala kronik
dimana menurut Silberstein dkk di kategorikan sebagai nyeri kepala yang berlangsung selama 4
jam per hari dan lebih dari 15 headache days per bulan. Migren kronik (MC), kronik tension type
headache (CTTH), dan medication overuse headache (MOH) merupakan bentuk paling sering
dari nyeri kepala kronik. Resiko terpenting dari pembentukan MC adalah penggunaan obat
berlebihan dan frekuensi serangan yang tinggi. Menurut ICHD-2, MC merupakan nyeri kepala
yang terjadi > 15 hari per bulan, dengan sedikitnya 8 serangan yang memenuhi kriteria migren
tanpa aura atau berespon terhadap pengobatan migren akut (contohnya triptans). Menurut
Limmroth, pemberian topimarate pada penderita migren episodik dapat menghambat resiko
terjadinya MC. Topiramate 100mg/hari terlihat efektif dalam pengobatan MC. Dosis 50 mg/hari
juga efektif.
Keamanan pemakaian Topiramate
10
Topiramate dianggap aman dan toleran dalam pengobatan migren. Adverse event yang
paling sering terjadi adalah parestesia, fatigue, anorexia dan mual. AE terjadi pada penderita
dengan dosis 200 mg/hari dibandingkan dosis yang lebih rendah. Tidak terdapat perubahan
klinis, vital sign dan hasil lab yang penting dalam semua trial yang telah dilakukan. Namun, AE
yang terjadi pada pasien dengan topiramate (10%) adalah gejala-gejala kognitif seperti kesulitan
mengingat, gangguan konsentrasi atau bicara. AE yang paling sering adalah parestesia (50.5%),
namun 90% subjek dengan parestesia menyatakan bahwa efeknya ringan hingga sedang.
Pengobatan parestesia tidak perlu dilakukan karena rasa baal dan rasa kesemutan akan
hilang sendiri, namun pemberian potassium dapat menghilangkan gejala. Fatigue merupakan AE
kedua terbanyak (15%), dan anorexia di urutan ketiga (14.5%). Efek samping lainnya yang
terjadi adalah depresi, halusinasi atau paranoia, gangguan penglihatan akibat nyeri di mata,
thrombosis vena, hiperglikemia, kerontokan, impoten, anorgasmia, dan konstipasi.
Secara keseluruhan, AE terjadi pada masa 2 bulan pertama dengan pengobatan
topiramate dan menghilang seiring waktu. Seluruh insiden AE terjadi pada saat titrasi, sehingga
apabila efek samping tidak terjadi pada awal pemakaian topiramate, maka selanjutnya tidak akan
terkena efek samping tersebut. Peningkatan berat badan biasa terjadi pada pengobatan preventif
migren, namun pada pemakaian topiramate, yang terjadi adalah penurunan berat badan. Menurut
analisis yang dilakukan oleh Bussone dkk, menurunnya berat badan rata-rata dalam waktu 6
bulan adalah – 2.5 kg, namun pada penderita overweight dan obese penurunannya adalah
sebanyak – 3.1 kg dan 3 kg. Pengobatan jangka panjang tidak beresiko bagi penderita dimana
AE terjadi selama 8 minggu pertama pemberian topiramate.
Topiramate pada kehamilan
11
Efek pada wanita hamil secara garis besar belum diketahui. Topitamate diketahui dapat
menembus plasenta dan sekresi dalam susu. Eksperimen pada hewan ditemukan bahwa
topiramate bersifat teratogenik pada tikus dan kelinci. Pada basis molecular topiramate
menghentikan histon diasetilase (HDACs) dalam sel manusia. Inhibitor HDACs menyerupai
defek yang terjadi pada prenatal yang terpapar asam valproic dan inhibisi HDACs oleh asam
valproic dipercaya merupakan titik awal resiko terjadinya teratogenik. Pada 2007, penelitian
dengan 57 subjek hamil yang terpapar topiramate menunjukkan penurunan berat badan lahir
yang signifikan. Namun, karena sampel penelitiannya kecil maka tidak dapat dijadikan
kesimpulan dan butuh penelitian lebih lanjut tentang pemkaiannya pada kehamilan.
Topiramate pada lanjut usia dengan migren
Migren terjadi 10.6% pada anak dan remaja berumur 5 – 15 tahun dan 28% remaja
berumur 15 – 19%. Pada saat ini belum ada pengobatan yang disetujui oleh Food and Drug
Association (FDA) terhadap migren pada lanjut usia. Pada suatu penelitian yang dilakukan pada
anak dan remaja berumur 6 dan 17 tahun, pemberian topiramate 100 mg/hari, bukan 50 mg/hari,
terbukti efektif menurunkan frekuensi migraine days per bulan. Dosis pemberian yang efektif
adalah 2 sampai 3 mg/kgBB/hari dimana dosisnya lebih rendah dibandingkan dengan
pengobatan pada epilepsy (5 sampai 9 mg/kgBB/hari) pada anak-anak. Keamanan dan toleransi
dibandingkan terhadap penelitian pada orang dewasa. Efek yang paling sering terjadi adalah
penurunan berat badan (10.2%), anorexia (13%), nyeri abdomen (10.2%), kesulitan konsentrasi,
somnolen/sedasi (8.3%), dan parestesia (8.3%). Efek samping menghilang seiring waktu, dan
menurut PedMIDAS (MIDAS untuk pediatric dan remaja) terapi tersebut mengurangi jumlah
absen sekolah dan meningkatkan kualitas hidup anak-anak.
12
Topiramate dapat diberikan pada pasien yang kontraindikasi dengan beta-reseptor-agonis
(PPOK, atau asma). Pemberian pada penderita migren yang obesitas dapat menurunkan BB,
mengingat obat preventif migren lainnya seperti beta bloker, asam valproic dan flunarizin dapat
menyebabkan peningkatan BB. Beberapa pasien dapat menderita lebih dari satu macam nyeri
kepala, dan karena topiramate terbukti efektif terhadap cluster headache dan beberapa nyeri
kepala lainnya, maka topiramate dapat menjadi obat pilihan untuk pasien seperti ini.
Kombinasi topiramate dengan beberapa obat preventif lainnya
Karena obat-obat preventif migrain memiliki aksi yang berbeda-beda dan beberapa
mungkin terdapat efek adiktif di dalamnya, terapi kombinasi dapat membantu pasien yang rawan
dengan monoterapi. Namun, trial klinik tentang hal ini sangat sedikit dilakukan. Pada suatu
penelitian dengan label terbuka, kombinasi topiramate dengan beta-bloker pada pasien migren
yang sebelumnya resisten terhadap dua obat dalam monoterapi, 58 pasien menerima pengobatan
kombinasi. 62% pasien menunjukkan respon sedang (>50% frekuensi berkurang), hampir
setengah (44%) menunjukkan respon yang sangat baik (>75%) terhadap pengobatan. Namun,
17% pasien tidak melanjutkan karena AE. Para pakar menyatakan bahwa terapi kombinasi dapat
dilakukan mengingat mekanisme komplementer sebagai strategi potensial pada pasien dengan
migren. Pada suatu penelitian single-center, double-blind, randomized, dan controlled trial,
dengan 73 pasien migren, dilakukan evaluasi tentang perbandingan efektifitas kombinasi
amitriptilin dengan topiramate terhadap pencegahan migren dengan monoterapi masing-masing
obat. Pada ketiga kelompok (amitriptilin sendiri, topiramate sendiri, amitriptilin dan topiramate)
terdapat perbaikan yang signifikan (seluruh variabel P<0.001) dalam frekuensi, durasi, dan berat
serangan migren. Perbaikan yang signifikan (P < 0,001) juga terjadi pada tahap depresi dan
13
konsumsi obat-obatan. Penulis juga menyatakan bahwa kombinasi amitriptilin dan topiramate
dapat berguna untuk pasien migren dengan depresi co-morbid.
Kesimpulan
Terdapat bukti ilmiah bahwa topiramate efektif dalam mengurangi frekuensi terjadinya
migren dengan dosis 100 mg/hari pada pasien dengan episodik migren dengan atau tanpa aura.
Topiramate dosis 100 mg/hari juga terbukti efektif dalam pengobatan migren kronik. Dosis yang
lebih rendah yaitu 50 mg/hari juga dapat efektif. Data tentang pemakaian topiramate lebih dari
14 bulan masih belum tersedia, namun hasil penelitian menyatakan bahwa pemakaian dalam
jangka waktu yang lama tidak perlu dikhawatirkan. Topiramate secara keseluruhan toleran
dengan efek samping moderat pada penderita migren. Efek samping yang terjadi adalah
paresthesia, fatigue, mual, anoreksia, dan penurunan berat badan pada 8 minggu pertama
pengobatan. Pengobatan migren pada anak-anak (6 – 17 tahun) terbukti aman dan efektif.
Keamanan penggunaan topiramate pada kehamilan memerlukan penelitian lebih lanjut dan
belum dapat direkomendasikan pada saat ini.
14