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Joseph L. GoldsteinMichael S. Brown
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Concentración de Colesterol en sangre elevada
Herencia autosomico dominante defecto en la regulación de la síntesis
de colesterol
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Colesterol Componente esencial de la membrana
plasmatica. Precursor de hormonas y ácidos
biliares. Formacion de la vaina de mielina
Es transportado por 2 lipoproteinas
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Herencia autosoma dominante
HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA
Mas grave Menos grave
INCIDENCIA 1 en 1 millon 1 de 500 personas
DEFICIENCIA 100% RLDL 50% RLDL
↑ LDL plasma 6 A 10 veces 2 veces
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SINTOMATOLOGIA
HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA
HIPERCOLESTEROLEMIA
650 a 1000mg/ dl 350 a 550 mg/dl
ARCO CORNEAL Antes de los 10 años
10% Antes de los 30 años50 % despues
XANTOMAS Cutáneos planar amarillo-naranja
Tendon
ECC infancia 4° decada
ATEROSCLEROSIS Temprana temprana
INFARTO DE MIOCARDIO
Antes de los 20 A los 30
MUERTE Antes de los 30 30-40
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Metabolismo de colesterol tienen lugar en HIGADO e INTESTINO
Linfoblastos cultivados de raton y celulas L sintetizan colesterol y que esta
sujeta a regulacion por retroalimentacion.
Suero presente en el medio celulas cultivadas producen poco colesterol a partir de acetato radiactivo.
Se retiran las lipoproteinas aumento de sintesis de colesterol.
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Se mide la actividad de una unica HMG-CoA reductasa en extracto de fibroblasto
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Otro estudio lo desmintió
Colesterol en etanol en lugar de LDLEn presencia de albumina
emulsión cuasi-soluble
Pero, ¿Cómo, las celulas normales extraen el colesterol de LDL?
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CLASE
I ALELOS NULOS Falla para producir proteína inmunoprecipitante
II ALELOS CON TRANSPORTE DEFECTUOSO
Proteínas bloqueadas en el transporte intracelular entre el RE y el complejo de Golgi
III UNION DEFECTUOSA ALELOS Proteínas que son transportadas a la superficie celular pero no se unen a LDL
IV INTERNALIZACION DEFECTUOSA DE ALELOS
No pueden agruparse en hoyos revestidos
V RECICLAJE DEFECTUOSO DE ALELOS
No pueden descargar LDL endosoma
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¿Dónde se degrada el LDL en la célula y cómo ésto suprime la HMG-CoA reductasa?
Degradación: Lisosoma (confirmación mediante el uso de Cloroquina y cultivo de fibroblastos de pacientes con déficit genético de LAL).
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El LDL-Col actúa a varios niveles:o Supresión de la transcripción del gen de HMG-CoA
red.o Aceleración de la degradación de la enzima o Estabiliza el contenido de colesterol en célula
( activación de una enzima ACAT)o A través de la vía SREBP, suprime la transcripción
del gen del receptor LDL.
“A través de estos mecanismos, la célula mantiene el nivel de colesterol no esterificado constante en membranas”
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La endocitosis fue demostrada por la utilización de LDL junto a ferritina electrodensa.
La eficacia de la internalización esta condicionada por la agrupación de los receptores a los hoyos revestidos predominantemente por Clatrina.
En los homocigotas para FH, no unen LDL.
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En algunos casos como JD, pueden unir pero no internalizar.
Estudios moleculares: la mutación de un cambio de pares de bases resulta en un cambio de Tyr por Cys.
La Tyr es parte de una secuencia tetramerica (NPVY) que dirige los receptores a los hoyos para la internalización.
Una secuencia NPxY que sirve como sitio de unión para proteínas que transmiten señales de regulación.
Los receptores pueden ser reciclados.
“ cada particula de LDL contiene aprox. 1600 moleculas de Col., este rapido reciclaje de los receptores proporciona un mecanismo eficiente para la entrega de col. a las células”
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Colesterol
Producción de Receptores de LDL
Producción de HMG-CoA Reductasa
A través de “Elementos reguladores del esterol unido a proteína” (SREBP)
Regulación por retroalimentación:
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SREBP
HMG-CoA ReductasaEstatina Colesterol
Receptores de LDLLDL plasmático
Efecto neto:-Cantidad de colesterol en hígado se mantiene a un nivel normal-Nivel de LDL-colesterol en sangre disminuye.-Nivel de HDL no cae
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OTROS TRATAMIENTOS PARA FH
EZETIMIBA: reduce la absorción intestinal de colesterol.
RESINAS: secuestradores de acidos biliares.
ACIDO NICOTINICO: aumenta los niveles de HDL y reduce LDL y TG.
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ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK C:• Defecto genético en proteína NPC 2• Defecto genético en proteína NPC 1
CARACTERISTICAS•NPC1: 1228 aa. / NPC2: 132 aa.•Ambas unen el colesterol•NPC1 se une a dominio hidrofilo / NPC2 se une a cadena lateral hidrofoba•NPC2 dona colesterol al liposoma / NPC1 dona colesterol a liposoma solo en presencia de NPC2•NPC1 se une y libera el colesterol lentamente / NPC2 se une y libera colesterol rapidamente•Constante de equilibrio para ambas son similares.
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Modelo en estudio
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Los tres conceptos generales que quisieron resaltarse en estos estudios fueron:-El concepto de clasificación selectiva de las proteínas de membrana plasmática, que constituye la base para el agrupamiento del receptor en hoyos revestidos, necesarios para la endocitosis mediada por receptor.-Los conceptos de endocitosis mediada por receptor y receptor de reciclaje.-El concepto de regulación por retroalimentación de los receptores.
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Del Pozo, Romina PaolaGonzález, Melisa EstherMerlo, Yanina Belén
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