Download - Job Translate 17032016 THT
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
1/41
Kemoterapi untuk Squamous Cell Carcinoma pada Kepala dan Leher
PENDAHULUAN
Peran kemoterapi pada squamous cell cancer (SCC) pada Kepala dan Leher terus
berubah. ab ini !okus pada kemoterapi untuk SCC pada ba"ian kepala dan leher# termasuk
tumor pada ron""a mulut# oro!arin"# larin" dan hipo!arin". SCC meliputi lebih dari $%&
tumor 'an" berasal dari ba"ian ini. Ke"anasan epitelium lain antara lain meliputi
adenokarsinoma dan kanker neuroendokrin# serta lesi nonepitelium #seperti sarkoma#
memiliki karakteristik biolo"is 'an" berbeda dan di luar ruan" lin"kup pembahasan pada bab
ini.
Lebih dari dekade terakhir# peran kemoterapi telah berkemban". eta*Analisis
tentan" Kemoterapi pada Kanker Kepala dan Leher oleh Pi"non et al. men+ari tahu lebih ,auh
si"ni!ikansi dari kemoterapi terhadap SCC pada kepala dan leher. -erdapat / per+obaan
'an" die0aluasi (1% +on+urrent# 2 neoad,u0ant# $ ad,u0ant) dan menun,ukkan penin"katan
pada an"ka kelan"sun"an hidup mutlak seban'ak 3#3& selama 1 tahun# rasio ha4ard %##
den"an men""unakan kemoterapi. Ketika per+obaan kemoradioterapi +on+urrent (CC5)
die0aluasi se+ara terpisah# rasio ha4ardn'a sebesar %#6 den"an penin"katan an"ka
kelan"sun"an hidup mutlak & selama 1 tahun (p 7%#%%%6). ahkan# pen""unaan CC5 telah
diterima se+ara luas dalam berba"ai kondisi HNC termasuk8 preser0asi !un"si# pen'akit 'an"
unrese+table# naso!arin" primer# dan pasien pas+a operasi 'an" berisiko tin""i.
9a:asan tentan" molekuler dasar dari SCC kepala dan leher telah menuntun ke
in0esti"asi a"en baru 'an" ditar"etkan untuk pen'akit stadium a:al dan lan,ut. Hasil 'an"
men,an,ikan telah terbukti den"an men"kombinasikan CC5 den"an terapi radiasi (5-) dalam
terapi kurati! a:al dan dalam kondisi pen'akit metastasis atau berulan". Den"an pen""unaan
a"en 'an" ditar"etkan# peneliti klinis menemukan tantan"an baru dalam desain u,i klinis 'an"
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
2/41
bermakna# termasuk de!inisi respon# e0aluasi kualitas hidup# dan perbaikan "e,ala. ab ini
membahas tentan" a"en kemoterapi sitotoksik tradisional# strate"i berbasis kemoterapi umum
pada SCC kepala dan leher# dan pen""unaan a"en 'an" ditar"etkan untuk pen'akit ini.
A;EN KE
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
3/41
studi per+ontohan 'an" men"e0aluasi pen""unaan dosis 'an" san"at tin""i (%% m"?m)
seba"ai a"en tun""al menun,ukkan tin"kat respons 'an" lebih tin""i untuk dosis 'an" lebih
tin""i# pen""unaan tin"kat dosis ini bisa men'ebabkan risiko ter,adin'a toksisitas ire0ersibel.
-oksisitas terkait den"an pen""unaan +isplatin dalam dosis kon0ensional +ukup besar#
termasuk e!ek pada "in,al# sumsum tulan"# usus# dan sistem sara! peri!er. Hal ini membuat
obat ini sulit untuk di"unakan pada pasien den"an status kesehatan 'an" buruk atau den"an
pen'akit pen'erta. Analo" +isplatin telah diu,i se+ara luas pada SCC kepala dan leher den"an
tu,uan mempertahankan e!ikasi den"an toksisitas 'an" lebih sedikit. @an" palin" sukses
adalah +arboplatin# 'an" memiliki toksisitas lebih rendah pada "in,al# sistem sara!# sistem
penden"aran# dan "astrointestinal (;=) tetapi dosisn'a dibatasi oleh mielosupresi. -in"kat
respon pada SCC kepala dan leher sedikit lebih rendah dari +isplatin# 'aitu 63*2%& den"an
rata*rata 'an" dikumpulkan dari studi a"en tun""al sebesar &. E!ikasi +arboplatin lebih
rendah dibandin"kan +isplatin telah ditemukan dalam u,i +oba se+ara a+ak 'an"
men"e0aluasi pen""unaann'a dalam kombinasi den"an 1*!lorourasil. Namun# meskipun tidak
se+ara lan"sun" dibandin"kan den"an +isplatin dalam penelitian klinis# penelitian baru
menun,ukkan penin"katan e!ikasi dari CC5 berbasis +arboplatin seba"ai terapi untuk
pen'akit lokal lan,ut. 9alaupun be"itu# +isplatin tetap men,adi salah satu a"en re!erensi
dalam pen"obatan SCC kepala dan leher.
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
4/41
etotreksat adalah analo" 3*amino 6%*metil dari asam !olat. =a men"ikat dan men"hambat
dihidro!olat reduktase (DHB5) 'an" merupakan en4im pentin" dalam men,a"a !olat
intraseluler dalam bentuk terreduksin'a# 'aitu tetrahidro!olat. Bolat 'an" terreduksi ini san"at
pentin" untuk sintesis asam nukleat dan berkuran"n'a 4at ini akan men""an""u kapasitas
seluler untuk memperbaiki DNA# sehin""a men'ebabkan untai DNA terputus. Cara ker,a
metotreksat san"at kompleks# dan pen"hambatan drug-mediated DHB5 han'a salah satu dari
beberapa mekanisme aksin'a. etotreksat ,u"a bertindak den"an +ara men"hambat lan"sun"
en4im 'an" membutuhkan !olat dan den"an men""abun"kan nukleotida 'an" men'impan"
ke dalam DNA# sehin""a men'ebabkan terhambatn'a sintesis DNA. Dalam terapi paliati!
untuk SCC kepala dan leher berulan" atau metastasis# a"en tun""al metotreksat telah
dian""ap seba"ai obat 'an" toksisitasn'a minimal dan telah di"unakan se+ara luas selama
bertahun*tahun. Dosis dan ,ad:al 'an" berbeda telah diu,i# namun ,ad:al 'an" palin" umum
di"unakan adalah min""uan 0ia bolus intra0ena# den"an dosis 3%*>% m"?m. -in"kat respons
ob,ekti! untuk metotreksat 'an" diberikan dalam rentan" dosis ini adalah 6%*2%&. Suatu
tin"kat keter"antun"an dosis terlihat ,elas dari beberapa studi tidak a+ak 'an" men""unakan
dosis sampai 1%% m"?m. Namun# toksisitas dari dosis 'an" lebih tin""i +ukup besar#
men"alahkan man!aat*man!aatn'a dalam kondisi paliati!. Selain itu# dosis 'an" lebih tin""i
memerlukan re"imen hidrasi dan alkalinisasi urin 'an" spesi!ik. Hal ini membuat
administrasin'a lebih rumit.
Pen""unaan asam !olinat (leu+o0orin) dapat membalikkan ban'ak e!ek sitotoksik dari
metotreksat pada sel normal dan "anas. Leu+o0orin dapat menin"katkan indeks terapeutik
dari metotreksat den"an membatasi toksisitas dari metotreksat dosis tin""i. Dosis 'an" lebih
dari /% m"?m membutuhkan asam !olinat. Per+obaan a+ak 'an" membandin"kan metotreksat
dosis tin""i den"an asam !olinat den"an metotreksat dosis standar telah "a"al menun,ukkan
penin"katan pada an"ka kelan"sun"an hidup pada dosis 'an" lebih tin""i. Selama dekade
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
5/41
terakhir# se,umlah analo" metotreksat telah die0aluasi termasuk trimetreksat# edatreksat# dan
piritreksin. Untuk saat ini# ini belum terbukti memiliki keuntun"an 'an" lebih dibandin"kan
den"an metotreksat# dan edatreksat khususn'a# memiliki pro!il toksisitas 'an" lebih buruk.
Dalam kelas obat ini# multitargeted antifolate pemetrexed adalah obat terbaru 'an" men,alani
studi dalam kanker pada saluran aerodi"esti! atas. Akti0itasn'a telah dibuktikan dalam kanker
kepala dan leher. Apakah sen'a:a ini memiliki kelebihan dibandin"kan den"an metotreksat
masih perlu dibuktikan.
1*Blorourasil
1*Bluorourasil adalah antimetabolit 'an" diberikann'a e!ek sitotoksik den"an berba"ai +ara
'an" berbeda. E!ek dominann'a adalah melalui inhibisi dari timidin sintase# men'ebabkan
berkuran"n'a nukleotida 'an" diperlukan untuk sintesis dan perbaikan DNA. Studi a:al
den"an 1*!lorourasil pada pasien den"an SCC kepala dan leher stadium lan,ut dan berulan"
menun,ukkan tin"kat respon a"en tun""al sebesar 61&. Per+obaan a+ak telah menun,ukkan
bah:a tin"kat respons 'an" lebih tin""i diperoleh ketika 1*!lorourasil diberikan den"an in!us
terus*menerus selama $> atau 6% ,am. Pemberian 1*!lorourasil den"an in!us terus*menerus
dapat dikaitkan den"an spektrum toksisitas 'an" berbeda den"an mukositis dan diare lebih
dominan dibandin"kan den"an mielosupresi. 1*Blorourasil diasumsikan semakin pentin"
dalam pen"elolaan SCC kepala dan leher setelah ditemukan bah:a ker,an'a siner"is den"an
+isplatin# 'an" terbukti men"hasilkan penin"katan tin"kat respons ob,ekti! hin""a /%
termasuk tin"kat remisi sempurna dilaporkan hin""a /& pada SCC kepala dan leher
berulan" di suatu studi.
-aane
Pa+litael dan deri0at semisintetikn'a# do+etael# adalah obat den"an akti0itas antikanker
luas 'an" memiliki +ara ker,a baru. ereka bertindak den"an mempromosikan pembentukan
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
6/41
dimer tubulin# menstabilkan mikrotubulus selama pembelahan sel dan den"an demikian
men'ebabkan siklus sel berhenti di !ase ;?. Do+etael dua kali lebih akti! seba"ai
pa+litael dalam mempromosikan polimerisasi tubular. Sitotoksisitas 'an" lebih besar ini
mun"kin berhubun"an den"an a!initas 'an" lebih tin""i den"an mikrotubulus atau akumulasi
intraseluler 'an" lebih besar.
Dosis multipel dan ,ad:al re,imen dari pa+htael telah dipela,ari. Studi !ase ori"inal = dan ==
men""unakan in!us 3 ,am# dan terdapat bukti bah:a pa+litael ber"antun" pada ,ad:al#
den"an akti0itas 'an" lebih besar terlihat pada pen""unaan pen"obatan 'an" lebih pan,an".
Pemberian den"an in!us 3 ,am mun"kin lebih e!ekti! daripada ,ad:al in!us 2 ,am atau 6 ,am#
tetapi man!aat tambahan dari dosis 'an" lebih tin""i atau durasi in!us 'an" lebih lama akan
diimban"i den"an penin"katan toksisitas# terutama mielosupresi 'an" parah dan men"an+am
,i:a. Hasil dari per+obaan !ase == den"an in!us pa+litael 3 ,am 'an" dilakukan oleh Eastern
Cooperati0e
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
7/41
den"an pen"obatan kombinasi 'an" saat ini di"unakan. -oksisitas utama do+etael adalah
neutropenia# mukositis# dan retensi +airan# 'an" dapat di+e"ah den"an memberikan
premedikasi pada pasien den"an kortikosteroid dan di!enhidramine. -aane ,u"a merupakan
radiosensiti4er 'an" poten karena ;? adalah !ase selular di mana sel*sel menun,ukkan
radiosensiti0itas terbesar. Data 'an" berasal dari -ishler dan kole"an'a menun,ukkan bah:a
pa+litael men'ebabkan e!ek radiasi in 0itro pada ban'ak sel pada konsentrasi pa+litael
'an" dapat di+apai (76% nmol?L)# menun,ukkan potensi untuk men"emban"kan re,imen
kemoradiasi bersamaan den"an meman!aatkan pa+litael atau do+etael.
PEN;;UNAAN KE
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
8/41
+isplatin dan 1*!lorourasil). Dalam sebuah studi 'an" membandin"kan metotreksat a"en
tun""al den"an +isplatin?1*!lorourasil dan +arboplatin?1*!lorourasil# tin"kat respons 'an"
lebih tin""i pada pen"obatan kombinasi terlihat ,elas# tetapi toksisitas ,u"a menin"kat.
Namun# an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan tidak berbeda antara keti"a kelompok
pen"obatan. an'ak penelitian se+ara a+ak lain 'an" membandin"kan antara a"en tun""al
den"an kemoterapi kombinasi SCC kepala dan leher 'an" berulan" atau metastasis
menun,ukkan tin"kat respons 'an" lebih tin""i tanpa berdampak pada an"ka kelan"sun"an
hidup (-abel 1.). Den"an demikian# pen""unaan kombinasi ini dalam kondisi paliati! harus
dipertimban"kan den"an teliti dalam populasi den"an harapan hidup 'an" san"at terbatas.
erdasarkan berba"ai per+obaan# re,imen dari +isplatin dan 1*!lorourasil tetap men,adi
re,imen re!erensi untuk men"u,i kombinasi baru.
Kemoradioterapi Con+urrent (CC5)
odalitas Pen"obatan Primer
Dasar pemikiran untuk administrasi kemoterapi +on+urrent (CC5) dan 5- berasal dari
kemampuan a"en kemoterapi tertentu untuk menin"katkan sensiti0itas terhadap radiasi tumor
dan pada akhirn'a menin"katkan e!ikasi. eberapa alasan untuk obser0asi ini mun"kin
berperan dalam 6. men"inhibisi perbaikan sel 'an" rusak setelah radiasi . enin"katkan
suplai darah untuk tumor den"an sitoreduksi# 'an" men'ebabkan penin"katan oksi"enasi
,arin"an tumor dan radiosensiti0itas. Kemoterapi pada umumn'a tidak memiliki toksisitas
'an" sama den"an 5-# pemberian dari modalitas "abun"an ini biasan'a la'ak. Namun# harus
diin"at bah:a ketika sensiti0itas ,arin"an tumor terhadap 5- ditin"katkan# sensiti0itas
,arin"an normal terhadap 5- ,u"a menin"kat den"an penambahan kemoterapi. Den"an
demikian# akut maupun kronis# toksisitas lambat menin"kat den"an CC5. eberapa
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
9/41
per+obaan a+ak 'an" membandin"kan CC5 den"an 5- sendiri telah dilaporkan dalam
literatur (-abel 1.2).
CC5 telah menun,ukkan perbaikan dalam hasil klinis pada populasi pasien stadium lokal
lan,ut 'an" rese+table maupun unrese+table. Se+ara umum# penambahan kemoterapi
men"hasilkan penin"katan kontrol lokore"ional# kelan"sun"an hidup 'an" bebas pen'akit#
dan an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan. =nter"roup -rial (5-#$ tahun# tin"kat 1*tahun
kelan"sun"an hidup bebas larin"ektomi (masin"*masin" 33#> 3>#> dan 22#$&) dan
kelan"sun"an hidup bebas pen'akit (2#>& dan 2$& 0s /#2&) se+ara si"ni!ikan lebih baik
den"an kemoterapi induksi atau CC5 dibandin"kan den"an 5- sa,a. -in"kat preser0asi larin"
dan kontrol lo+ore"ional# ba"aimanapun# se+ara si"ni!ikan lebih baik pada kelompok CC5
dibandin"kan den"an kelompok kemoterapi induksi dan 5- sa,a# dan tidak ada perbedaan
'an" si"ni!ikan untuk hasil akhir apabila induksi dibandin"kan den"an 5- sa,a. -idak ada
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
10/41
perbedaan 'an" si"ni!ikan antara ti"a perlakuan se+ara keseluruhan tin"kat kelan"sun"an
hidup (11& selama 1 tahun). erdasarkan hasil ini# +isplatin +on+urrent dan 5- adalah
standar pera:atan untuk mempreser0asi larin".
Pas+a
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
11/41
pada pasien den"an pen'akit primer pada ron""a mulut# oro!arin"# larin"# atau hipo!arin"
'an" dilakukan reseksi total.
Dalam per+obaan ini# resiko tin""i dide!inisikan seba"ai keberadaan dua atau lebih kelen,ar
"etah benin" 'an" positi!# ekstensi ekstrakapsular# atau mar"in mukosa 'an" terlibat se+ara
mikroskopis. Perbedaan pentin" lainn'a# selain de!inisi risiko tin""i# perlu di+atat tentan"
kedua per+obaan tersebut. Poin terakhir dari kedua per+obaan berbeda adalah meskipun
per+obaan ernier diran+an" untuk mendeteksi penin"katan 61& pada tin"kat kelan"sun"an
hidup bebas pro"resi0itas# per+obaan U.S. =nter"roup diran+an" untuk mendeteksi
penin"katan kontrol lokal dan re"ional.
eskipun ernier menemukan penin"katan 'an" si"ni!ikan dalam tin"kat kelan"sun"an
hidup bebas pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan# per+obaan U.S.
=nter"roup tidak mendeteksi perbedaan dalam kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan. Hasil
untuk 1 tahun dilaporkan oleh E
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
12/41
sebelumn'a dilaporkan (tin"kat kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan# kelan"sun"an hidup
bebas pen'akit# kontrol rendah) se+ara si"ni!ikan berbeda dalam perbandin"an se+ara
keseluruhan dari dua kelompok pen"obatan. Para penulis berhipotesis bah:a ini mun"kin
men+erminkan statistical "noise" 'an" disebabkan oleh diinklusikann'a 3& dari sub,ek
penelitian 'an" pen'akitn'a risikon'a tidak terlalu tin""i. en"in"at hasil analisis
dikumpulkan 'an" dibahas di atas# ba"ian analisis 'an" tidak diren+anakan dari hasil ,an"ka
pan,an" ini dilakukan dan menun,ukkan man!aat 'an" si"ni!ikan ba"i tin"kat kelan"sun"an
hidup bebas pen'akit dan kontrol lo+ore"ional tapi tidak ba"i tin"kat kelan"sun"an hidup
se+ara keseluruhan untuk pasien den"an pen'akit ekstensi ekstrakapsular ataupun mar"in
mikroskopis 'an" diberikan 5- dan +isplatin pas+aoperasi. -idak ada man!aat ba"i pasien
den"an salah satu dari dua tanda berisiko tin""i (misaln'a# beberapa kelen,ar "etah benin"
'an" positi! sa,a). eskipun hasil dari analisis ba"ian dian""ap men"hasilkan hipotesis#
mereka konsisten dan mendukun" temuan dari data 'an" dikumpulkan oleh E
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
13/41
men"ikutsertakan 22 pasien den"an kanker larin" stadium lokal lan,ut (stadium === dan =#
non metastasis). Kemoterapi induksi terdiri dari +isplatin dan 1*!lorourasil dan diikuti oleh
pemberian 5- de!initi! sampai den"an dosis total >>*/> ;'. Pasien dalam kelompok
kemoterapi dinilai responn'a setelah dua siklus dan 'an" menun,ukkan respon parsial (P5)
(G 1%& respon) mendapatkan kemoterapi siklus keti"a dan diikuti oleh pemberian 5-. Pasien
'an" menun,ukkan respon kuran" dari respon parsial akan dilakukan larin"ektomi total dan
diikuti oleh pemberian 5- ad,u0ant. eberapa temuan pentin" telah dihasilkan dari penelitian
ini8
6. -in"kat preser0asi larin" selama 2 tahun adalah >&.
. -idak ada perbedaan dalam an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan antara kedua
kelompok. Den"an demikian# preser0asi larin" dikompromikan den"an hasil ini.
2. Pasien 'an" menerima kemoterapi induksi memiliki penurunan tin"kat ke"a"alan 'an"
,auh dibandin"kan den"an kelompok sur"ikal.
3. Pasien dalam kelompok sur"ikal menun,ukkan penin"katan kontrol lo+ore"ional
dibandin"kan den"an kelompok kemoterapi.
1. Studi kualitas hidup ,an"ka pan,an" menun,ukkan bah:a pasien dalam kelompok
preser0asi or"an memiliki skor 'an" lebih baik se+ara si"ni!ika pada sur0ei domain kesehatan
mental# skor n'eri 'an" lebih baik# dan skor 'an" lebih baik pada domain 'an" berkaitan
den"an impresi pasien tentan" keberhasilan pen"obatan.
E
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
14/41
dari per+obaan A 'aitu pasien perlu menun,ukkan respons sempurna untuk menerima keti"a
siklus kemoterapi induksi.
Pada !ollo:*up 1 tahun# tidak ada perbedaan si"ni!ikan pada an"ka kelan"sun"an hidup
antara kedua kelompok. Namun# kemoterapi dikaitkan den"an ke"a"alan 'an" ,auh 'an"
menurun. Perkiraan 2 dan 1 tahun untuk mempertahankan larin" !un"sional pada pasien di
kelompok induksi adalah masin"*masin" 3& dan 21&. an'ak per+obaan a+ak terkontrol
lainn'a dilakukan# terutama pada 6$%*an# kemoterapi induksi 'an" diikuti oleh operasi
dan?atau 5- dibandin"kan den"an terapi lo+ore"ional sa,a. Den"an pen"e+ualian pada kedua
per+obaan# tidak ada perbedaan dalam an"ka kelan"sun"an hidup# dan ini konsisten den"an
hasil meta*analisis.
Den"an men'adari penin"katan kontrol lo+ore"ional den"an CC5# kemoterapi induksi telah
menemukan minat baru. Seirin" den"an membaikn'a tin"kat ke"a"alan lokal den"an CC5#
tin"kat ke"a"alan 'an" ,auh tampakn'a telah menin"kat. Pertan'aan*pertan'aan 'an"
mun+ul dari obser0asi ini adalah apakah ke"a"alan lokal dan ke"a"alan 'an" ,auh dapat
dikontrol oleh kemoterapi induksi 'an" lebih e!ekti! atau penambahan kemoterapi induksi
setelah pemberian CC5 (disebut terapi sekuensial).
eberapa u,i klinis telah die0aluasi tentan" intensi!ikasi kemoterapi induksi (-abel 1.1).
Salah satu re,imen 'an" palin" men,an,ikan adalah kombinasi do+etael# +isplatin# dan 1*
!lorourasil (-PB). Dalam per+obaan -A 23# Posner et al. membandin"kan +isplatin#
do+etael# 1*!lorourasil den"an re,imen standar +isplatin dan 1BU seba"ai kemoterapi induksi
pada pasien den"an SCC kepala dan leher (nonmetastasis) stadium ===# =A# atau =. Lima
ratus satu pasien dia+ak ke dalam kelompok. Setelah kemoterapi induksi# pasien pada kedua
kelompok menerima pen"obatan 5- dan +arboplatin +on+urrent min""uan. Hasil akhir primer
dari penelitian ini adalah an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan. inimal !ollo: up
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
15/41
selama tahun# kelompok -PB menun,ukkan median an"ka kelan"sun"an hidup se+ara
keseluruhan 'an" lebih baik se+ara si"ni!ikan masin"*masin" /6 bulan dan 2% bulan (p F
%#%%>). eskipun se+ara si"ni!ikan menin"katkan kontrol lo+ore"ional ditemukan pada
kelompok -PB (>& 0s >% p F %#%3)# tidak ada perbedaan pada tin"kat metastasis ,auh.
Perlu di+atat bah:a tin"kat ke"a"alan 'an" ,auh untuk kedua kelompok 'an" rendah sebesar
1& dan $ mun"kin men+erminkan e!ek dari kemoterapi induksi# bukan intensitas terapi
ini. U,i +oba 'an" men"e0aluasi pen""unaan -PB 'an" diikuti oleh CC5 dibandin"kan
kemoradioterapi sa,a sedan" berlan"sun".
Kemoterapi Sitotoksik pada Naso!arin"
Karsinoma
eskipun karsinoma naso!arin" (NPC) adalah ke"anasan 'an" ,aran" di seluruh dunia#
pen'akit ini endemik di Cina Selatan# Asia -en""ara# dan +ekun"an editerania den"an
sekitar 6%*1% kasus per 6%%.%%% penduduk. Di daerah endemik# undi!!erentiated NPC (9H<
tipe == dan ===) mendominasi# sedan"kan tipe = (SCC) lebih serin" ditemukan di ne"ara*ne"ara
arat. eskipun dua u,i a+ak dari kemoterapi ad,u0ant tidak menun,ukkan man!aat pada
an"ka kelan"sun"an hidup 'an" lebih baik dari radioterapi sa,a# beberapa per+obaan a+ak
telah menun,ukkan keun""ulan CC5 dibandin"kan 5- sa,a pada pen'akit ini. Dalam
per+obaan =nter"roup oleh Al*Sarra! et al.# 63/ pasien den"an NPC stadium === atau = dia+ak
untuk membandin"kan 5- !raksinasi standar sa,a den"an 5- ditambah +isplatin 6%% m"?m
pada hari 6# # 32 diikuti oleh ti"a siklus +isplatin ad,u0ant dan in!us kontinu 1*!lorourasil
(1BU). Hasiln'a menun,ukkan se+ara si"ni!ikan penin"katan an"ka kelan"sun"an hidup
bebas pro"resi0itas# median kelan"sun"an hidup# dan kelan"sun"an hidup 2 tahun pada
kelompok kemoterapi dibandin"kan 5- sa,a. Namun kontribusi terapi ad,u0ant untuk hasil
ini masih diperdebatkan. Sebuah per+obaan 'an" identik# 'an" dilakukan oleh Hon" Kon"
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
16/41
Nasophar'n"eal Can+er Stud' ;roup# mene"askan man!aat pada kontrol lo+ore"ional den"an
pen""unaan CC5 pada populasi Asia den"an seba"ian besar pen'akit tipe == dan ===. Namun#
tidak ada man!aat pada an"ka kelan"sun"an hidup 'an" ditemukan selama median !ollo: up
#2 tahun. Perbedaan ini mun"kin karena hasil 'an" lebih baik pada kelompok 5-# presentasi
stadium 'an" lebih lan,ut# atau !ollo: up 'an" relati! sin"kat. ACH*NC selan,utn'a
menun,ukkan man!aat dari kemoterapi pada pen'akit ini den"an penin"katan an"ka
kelan"sun"an hidup mutlak >& selama 1 tahun dari penambahan kemoterapi. Selain itu#
interaksi 'an" si"ni!ikan ditemukan antara :aktu kemoterapi dan an"ka kelan"sun"an hidup
se+ara keseluruhan (p F %#%%1) den"an man!aat terbesar 'an" dihasilkan oleh CC5 (-abel
1.>).
-E5AP=
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
17/41
'an" palin" pentin" pada SCC kepala dan leher adalah pen,elasan peran E;B5 pada SCC
kepala dan leher. E;B5 (erb *6) merupakan an""ota dari sub!amili resptor Erb dan
diekspresikan pada seba"ian besar SCC kepala dan leher. E;B5 berada di membran plasma
dan terdiri dari ti"a domain8 merupakan domain pen"ikatan li"an ekstraseluler# se"men
transmembran# dan domain tirosin kinase intraseluler. Pen"ikatan reseptor li"an IE;B#
amphire"ulin# dan Baktor Pertumbuhan -umor (-;B) *alphaJ men'ebabkan homo dan
heterodimerisasi den"an an""ota lain dari keluar"a Erb .
Hal ini men'ebabkan akti0asi tirosin kinase E;B5 dan !os!orilasi beberapa tar"et hilir.
Akti0asi reseptor mempromosikan proses seluler termasuk proli!erasi sel# motilitas# adesi#
in0asi# dan an"io"enesis. Dalam SCC kepala dan leher# penin"katan ,umlah salinan "en
E;B5 berkaitan den"an kelan"sun"an hidup bebas pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup
se+ara keseluruhan 'an" lebih buruk. en"in"at hal ini# E;B5 men'ediakan tar"et terapi
'an" menarik untuk SCC kepala dan leher.
An"io"enesis
Baktor pertumbuhan endotel 0askular (E;B) dan reseptorn'a memainkan peran kun+i
dalam an"io"enesis kanker. Keluar"a molekul E;B terdiri dari enam !aktor pertumbuhan
(E;B*A# E;B*# E;B*C# E;B*D# E;B*E# E;B*B) dan ti"a reseptor (E;B5*6#
E;B5*# E;B5*2# masin"*masin" ,u"a dikenal seba"ai Blt*6# KD5 ? Blk*6# dan Blt*3.
E;B diekspresikan se+ara berlebihan pada kanker kepala dan leher# dan tin"kat E;B di
sirkulasi 'an" tin""i dikaitkan den"an penurunan an"ka kelan"sun"an hidup bebas
pro"resi0itas# kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan# dan respon terhadap kemoterapi.
5eseptor E;B (E;B5) adalah tirosin kinase# dan men"ikatkan li"an kepada reseptor
sehin""a men"hasilkan kaskade sin'al 'an" kompleks dan akhirn'a men'ebabkan
an"io"enesis# kelan"sun"an hidup sel endotel# serta permeabilitas pembuluh darah. E;B5*
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
18/41
seba"ian besar diekspresikan dalam sel*sel endotel dan telah men,adi E;B5 kun+i 'an"
terkait den"an 0askularisasi tumor# proli!erasi# dan metastasis. =n 0itro# produksi E;B oleh
sel*sel tumor dapat dipen"aruhi oleh radiasi dan dapat melindun"i sel*sel tumor dari 5-. E!ek
aditi! atau siner"is ,u"a ter+atat bersamaan den"an kemoterapi. Selama pembentukan dan
kelan"sun"an hidup tumor ter"antun" pada an"io"enesis# ,alur E;B untuk men'ediakan
tar"et baru untuk kepentin"an terapi.
Hipoksia -umor
Pada SCC kepala dan leher# lin"kun"an mikro tumor telah terbukti san"at pentin" dalam hal
respon terhadap terapi# termasuk sur"ikal# kemoterapi# dan terapi berbasis radiasi. eskipun
alasan untuk obser0asi ini tidak sepenuhn'a ,elas# beberapa !aktor kemun"kinan berperan.
Pertama# hipoksia tumor berkontribusi pada ketidakstabilan "enomik dan dapat
mempromosikan kelan"sun"an hidup sel*sel 'an" tidak memiliki kemampuan untuk
apoptosis. eskipun hipoksia dapat memperlambat pro"resi0itas melalui siklus sel# sel*sel
'an" resisten hipoksia dapat dipilih untuk man!aat pertumbuhan# men'ediakan klon 'an"
mampu terisi kembali dalam kondisi hipoksia. Baktor hipoksia 'an" dapat diinduksi (H=B)
*alpha# sebuah !aktor transkripsi# dire"ulasi dalam kondisi hipoksia dan meran"san"
neo0askularisasi. ahkan# ekspresi H=B*6*alpha men"akti!kan transkripsi E;B. SCC kepala
dan leher menun,ukkan penin"katan ekspresi protein H=B*6*alpha. Ekspresi tersebut telah
dikaitkan den"an ke"a"alan lo+ore"ional dan berkuran"n'a :aktu bebas pen'akit dan
kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan pada SCC kepala dan leher 'an" diobati den"an
CC5. Penanda hipoksia potensial lainn'a dari lin"kun"an tumor hipoksia pada SCC kepala
dan leher# termasuk karbonat anhidrase =# transporter "lukosa 6 dan 2 (;LU-*6 dan ;LU-*
2)# dan reseptor eritropoietin.
Pen"alaman Klinis en""unakan Molecularly Targeted Agents
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
19/41
-erapi inhibitor E;B5
eskipun terapi anti*E;B5 tersedia termasuk antibodi monoklonal 'an" menar"etkan E;B5
dan inhibitor seba"ian ke+il molekul tirosin kinase# han'a +etuimab 'an" disetu,ui oleh AS
Bood and Dru" Administration (BDA) untuk pen"obatan SCC kepala dan leher (-abel 1./).
Cetuimab# rekombinan manusia?tikus antibodi +himeri+ monoklonal# adalah salah satu
inhibitor E;B5 pertama 'an" dipela,ari di SCC kepala dan leher. Cetuimab berikatan se+ara
spesi!ik pada domain ekstraselular E;B5 dan se+ara kompetiti! men"hambat ikatan li"an
den"an reseptor. Sel 'an" melapisi oral SCC manusia 'an" diobati den"an +etuimab
menun,ukkan akumulasi sel pada !ase ;6 radiosensiti!# 'an" berhubun"an den"an
penin"katan ekspresi inhibitor siklus sel inhibitor p/ (K=P6) dan p61 (=NK3). Selan,utn'a#
hasil pen"obatan +etuimab adalah penurunan ,umlah sel pada !ase S dari siklus sel# !ase di
mana perbaikan kerusakan subletal 'an" merupakan respon terhadap pemberian 5-. =n 0itro#
pen"obatan den"an +etuimab men"hambat akti0asi E5K6?# e!ektor ,alur hilir AP kinase.
Studi preklinis men'atakan bah:a +etuimab siner"is den"an 5- dan kemoterapi# terutama
kemoterapi sitotoksik berbasis platinum. -emuan ini telah men,adi dasar untuk in0esti"asi
klinis +etuimab pada SCC kepala dan leher# dalam monoterapi dan kondisi kombinasi
modalitas.
Monoterapi. Seba"ai a"en tun""al# akti0itas ditemukan pada pasien re!raktori platinum
den"an pen'akit berulan" atau metastatik. ermorken et al. melaporkan hasil dari per+obaan
klinis multi+enter dari 6%2 pasien den"an SCC kepala dan leher berulan" atau metastatik
den"an pro"resi0itas 'an" didokumentasikan dalam :aktu 2% hari setelah dua sampai enam
siklus kemoterapi berbasis platinum. Cetuimab diberikan intra0ena den"an dosis 3%% m"?m
diikuti den"an dosis min""uan 1% m"?m. -in"kat respons ob,ekti! dari a"en tun""al
+etuimab adalah 62 den"an tin"kat pen"endalian pen'akit (respon sempurna?respon
parsial?pen'akit stabil) sampai 3>&. edian :aktu pro"resi0itas adalah /% hari. Penilitian
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
20/41
lain men"e0aluasi +isplatin ditambah +etuimab pada pasien 'an" tidak men+apai respon
sempurna atau parsial untuk doublet berbasis platinum men"u,i hipotesis bah:a +etuimab
dapat men"atasi resistensi platinum. Per+obaan pada populasi pasien ini se+ara konsisten
menun,ukkan tin"kat respon 6%&. Den"an demikian# kita dapat men'impulkan bah:a
+etuimab tidak men"atasi resistensi platinum tetapi di"unakan seba"ai monoterapi# lini
kedua# memiliki tin"kat respon seban'ak 6%*62&.
Dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik . Hasil dari dua u,i +oba menun,ukkan hasil
'an" lebih baik saat +etuimab ditambahkan ke kemoterapi berbasis platinum seba"ai
pen"obatan lini pertama pasien den"an pen'akit berulan" atau metastasik. Sebuah per+obaan
a+ak terkontrol 'an" dilaporkan oleh urtness et al. membandin"kan +etuimab dan +isplatin
den"an plasebo dan +isplatin. Penambahan +etuimab den"an +isplatin menin"katkan tin"kat
respons sampai 6%& (plasebo dan +isplatin) ke >& (+etuimab dan +isplatin)# p F %#%2.
enarikn'a# ekspresi E;B5 bukan merupakan predikti! respon.
ahkan# pasien den"an densitas tertin""i dan intensitas pe:arnaan E;B5 (den"an
imunohistokimia) menun,ukkan resistensi relati! terhadap penambahan +etuimab# mun"kin
terkait den"an menurunn'a saturasi dari E;B5 oleh antibodi monoklonal# atau akti0asi ,alur
sin'al alternati! 'an" memun"kinkan lolosM se+ara biolo"is dari blokade reseptor. Kedua
per+obaan# oleh ermorken et al.# Pasien se+ara a+ak untuk diberikan kombinasi
+arboplatin?+isplatin ditambah 1*!lorourasil den"an atau tanpa penambahan +etuimab.
Sampai saat ini# tidak ada a"en tun""al atau kombinasi dari a"en 'an" telah menun,ukkan
man!aat terhadap kelan"sun"an hidup pada kondisi pen'akit metastasis atau berulan". Hasil
u,i +oba ini menun,ukkan penin"katan 'an" si"ni!ikan se+ara statistik pada tin"kat respons#
kelan"sun"an hidup bebas pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan den"an
+etuimab ditambahkan ke re,imen standar platinum ditambah kombinasi 1*!lorourasil. Studi
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
21/41
ini menin""alkan pertan'aan*pertan'aan berikut 'an" harus ter,a:ab pada penelitian*
penelitian di masa 'an" akan datan"8
6. Apakah man!aat terhadap kelan"sun"an hidup ter"antun" pada re,imen kemoterapi
sitotoksik tertentu 'an" dikombinasikan den"an +etuimab
. Akankah man!aat terhadap kelan"sun"an hidup 'an" diobser0asi dalam u,i +oba 'an"
dilaporkan oleh ermorken bertahan setelah !ollo: up
2. erapa e!ekti0itas bia'a inter0ensi mahal pada pasien den"an harapan hidup terbatas
Dalam kombinasi den"an terapi radiasi. Keamanan dan e!ikasi +etuimab ditambah radiasi
dibandin"kan den"an terapi radiasi sa,a untuk pen"obatan kurati! SCC kepala dan leher
stadium lokal lan,ut telah dilaporkan. Dalam per+obaan klinis terkontrol# 33 pasien den"an
HNC stadium ===?= (situs primer multipel) se+ara a+ak (68 6) untuk menerima +etuimab
ditambah 5- dibandin"kan 5- sa,a. Baktor strati!ikasi 'an" skor Karno!sk' (>%*% 0s $%*
6%%)# stadium nodal (N% 0s N O)# stadium tumor I-6*2 0s -3 men""unakan kriteria Ameri+an
oint Committee on Can+er (ACC)J dan 5- !raksinasi (booster bersamaan 0s sekali sehari 0s
sehari dua kali). 5- diberikan selama >*/ min""u. Se,ak satu min""u sebelum 5-# diberikan
dosis a:al +etuimab 3%% m"?m# diikuti oleh 1% m"?m setiap min""u selama 5-. Dari 33
pasien 'an" dia+ak# ma'oritas adalah laki*laki# berkulit putih# dan memiliki status ker,a
Karno!sk'G %. Seba"ian besar pasien memiliki tumor primer oro!arin"eal. Karakteristik
pasien sama di seluruh kelompok penelitian. Lima puluh enam persen pasien menerima terapi
5- den"an boost bersamaan# >& 5- sekali sehari dan 6& 5- dua kali sehari.
-u,uan utama dari penelitian ini adalah kontrol lo+ore"ional. Hasiln'a berupa penin"katan
'an" si"ni!ikan se+ara statistik dalam kontrol lo+ore"ional pada kelompok +etuimab
ditambah 5- 0s 5- sa,a (3#3 bulan 0s 63#$ bulan# rasio ha4ard %#># p F %#%%1). Penin"katan
median durasi kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan ditemukan pada kelompok kombinasi
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
22/41
(3$#% bulan 0s $#2 bulan# rasio ha4ard %#/3# p F %#%2). -idak ada perbedaan 'an" si"ni!ikan
dalam tin"kat metastasis ,auh# dan perlu di+atat bah:a kontrol lokal*re"ional 'an"
men""unakan de!inisi standar itu tidak dilaporkan. Hasil ini merupakan bukti prinsip.
=nterpretasi hasil 'an" dika+aukan oleh situs primer multipel# diinklusikan pasien rese+table
dan unrese+table# dan beberapa re,imen radiasi. Perlu ditekankan bah:a kombinasi baru ini
belum se+ara lan"sun" dan prospekti! dibandin"kan den"an apa 'an" dian""ap seba"ai "old
standard untuk kemoradioterapi pada SCC kepala dan leher stadium lan,ut# 'aitu +isplatin
'an" dikombinasikan den"an terapi radiasi. Saat ini# satu*satun'a indikasi untuk
men""unakan kombinasi ini adalah pasien 'an" tidak +o+ok den"an pen"obatan
kemoradioterapi berbasis platinum karena status kiner,a 'an" buruk atau komorbiditas. ika
tidak# +etuimab tidak boleh di"anti seba"ai kemoradioterapi berbasis platinum.
-oksisitas. eskipun toksisitas +etuimab umumn'a tidak terlalu berat daripada toksisitas
terkait kemoterapi sitotoksik# e!ek sampin"n'a masih bisa si"ni!ikan. -oksisitas dermatolo"is
tetap men,adi e!ek sampin" 'an" palin" umum dari +etuimab# termasuk ruam aknei!ormis#
kulit kerin" dan pe+ah*pe+ah# serta sekuelae in!lamasi dan in!eksi (ble!aritis# selulitis).
-in"kat ruam aknei!ormis adalah sekitar /& den"an ruam 'an" berat pada 6%*6/&. 5eaksi
hipersensiti0itas berat ter,adi pada 2*3& pasien se+ara nasional.
Namun# insidensi ini ,auh lebih tin""i di area "eo"ra!is tertentu suatu ne"ara. Dalam
beberapa kasus# reaksi ini dapat men"an+am ,i:a# (termasuk ana!ilaksis# bronkospasme#
urtikaria# atau hipotensi). 5eaksi in!us kelas 6 atau 'an" lebih rin"an ter,adi pada sekitar
6$& pasien. -oksisitas lain dari a"en tun""al +etuimab antara lain hipoma"nesemia pada
6%*61 toksisitas paru (pen'akit paru interstitial) pada 7%#1&.
=nhibitor an"io"enesis
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
23/41
eskipun pen"alaman men""unakan strate"i anti*E;B pada SCC kepala dan leher terbatas#
beberapa u,i klinis men"in0esti"asi pendekatan ini sedan" berlan"sun". e0a+i4umab#
rekombinan antibodi monoklonal manusia:i terhadap E;B# adalah a"en 'an" palin" umum
dipela,ari seba"ai a"en anti*an"io"enik untuk SCC kepala dan leher. e0a+i4umab telah
disetu,ui BDA untuk pen"obatan karsinoma kolorektal metastatik dan stadium lan,ut# kanker
paru*paru selain small +ell dapat disembuhkan. Karena akti0asi E;B5 ,u"a mere"ulasi
E;B# peneliti telah men'elesaikan penelitian !ase =?== tentan" kombinasi molekul ke+il
E;B5 inhibitor tirosin kinase (erlotinib) den"an be0a+i4umab.
Dibandin"kan den"an erlotonib sa,a# kombinasi tersebut men"uran"i ekspresi Kinase Domain
5e"ion (KD5) endotel# E;B5# dan kadar E;B. edian kelan"sun"an hidup se+ara
keseluruhan 'an" dilaporkan memiliki median /#2 bulan dan kelan"sun"an hidup bebas
pro"resi0itas selama 2#$ bulan baik dibandin"kan den"an ri:a'at kontrol sebelumn'a.
e0a+i4umab 'an" dikombinasikan den"an 5-# 1*!lorourasil# dan HU terbukti dapat
ditoleransi dan memiliki bukti e!ikasi potensial dalam populasi SCC kepala dan leher 'an"
berisiko tin""i. Namun# hasil ini perlu dikon!irmasi dalam penelitian 'an" lebih besar.
=n0esti"asi klinis 'an" meneliti peran be0a+i4umab SCC kepala dan leher stadium lokal
lan,ut 'an" dapat disembuhkan dan metastasis sedan" berlan"sun".
Sensiti4er Sel Hipoksia
-irapa4amine# sebuah sitotoksin hipoksik# membentuk radikal bebas sitotoksik 'an"
men'ebabkan kerusakan DNA# pen'impan"an kromosom# dan kematian sel dalam kondisi
hipoksia. A"en ini telah mendapatkan perhatian 'an" si"ni!ikan dalam SCC kepala dan leher
seba"ai terapi +on+urrent den"an radiasi atau kemoradioterapi. Dalam per+obaan
multiinstitusional !ase == tentan" tirapa4amine +on+urrent dan 5- pada SCC kepala dan leher
stadium lokal lan,ut# tin"kat kontrol lokal 6* dan *tahun masin"*masin" adalah >3& dan
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
24/41
1$&. Hasil ini terbukti mendukun" men"in"at bah:a /& pasien memiliki pen'akit -2*3
dan N*2. Dalam sebuah studi oleh -rans*-asman 5adiation
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
25/41
Pen"ukuran respon ob,ekti! merupakan sarana pentin" untuk men"e0aluasi keberhasilan
pen"obatan# tetapi tetap sulit pada SCC kepala dan leher. Selain itu# pen""unaan a"en tar"et
mun"kin tidak men"hasilkan tin"kat respons tumor 'an" tradisional. ahkan# ban'ak dari
a"en ini menun,ukkan si!at sitostatik# membuat penentuan keberhasilan pen"obatan sulit
untuk dinilai.
Se+ara historis# penilaian den"an metode radiolo"i kon0ensional Iseperti +omputed
tomo"raph' (C-) S+anJ atau 0isualisasi lan"sun" dapat terhambat oleh kompleksitas anatomi
suatu re"ion# adan'a ulserasi# edema terkait pen"obatan# dan serin" ter,adin'a superin!eksi
bakteri (-abel 1.2). Den"an demikian# di kepala dan leher# pen"ukuran tumor 'an" akurat
men""unakan metode pen+itraan kon0ensional kemun"kinan sulit. -antan"an lain adalah
de!inisi respon ob,ekti!8 -he 5esponse E0aluation Criteria in Solid -umors (5EC=S-)
diterima se+ara luas seba"ai metode untuk men"ukur respon tumor. Namun# beberapa
keterbatasan pada 5EC=S- harus diperhatikan. 5EC=S- ber"antun" pada pen"ukuran
diameter tun""al 'an" baikn'a untuk massa 'an" berbentuk bola.
Di kepala dan leher# lesi mun"kin men"e+il atau memipih se+ara klinis tetapi den"an
men""unakan kriteria 5EC=S-# diameter terpan,an" tetap sama. Selain itu# tin"kat respons
tradisional ditentukan den"an men"ukur besarn'a tidak berlaku untuk a"en tar"et# 'an" dapat
men'ebabkan nekrosis tumor pusat atau penurunan akti0itas metabolik tanpa perubahan
dalam ukuran. Den"an demikian# :aktu perkemban"an pen'akit atau kelan"sun"an hidup
bebas pro"resi0itas mun"kin merupakan pen"ukuran e!ikasi 'an" lebih 0alid dibandin"kan
kriteria tradisional tentan" pen"uran"an ukuran. Desain per+obaan tradisional# 'an"
ber"antun" pada tin"kat respons# dapat men"abaikan atau kehilan"an e!ekti0itas dan
ke"unaan dari a"en tar"et.
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
26/41
Pen""unaan B*6 !luorodeo'"lu+ose positron emission tomo"raph' (BD;*PE-) telah
menarik minat dalam e0aluasi respon pada SCC kepala dan leher. -eknik ini men'ediakan
pen+itraan tumor den"an men"ukur akti0itas metabolik ,arin"an dan# den"an
men"identi!ikasi perubahan metabolisme mereka setelah terapi# mun"kin memprediksi
respons.
@an" pentin"# kemampuan PE- untuk mendeteksi pen'akit residual pada pasien SCC kepala
dan leher diobati den"an 5- de!initi! (den"an atau tanpa kemoterapi) sedan" dalam penelitian
dan terlihat men,an,ikan. Pen+itraan PE- den"an !used C- s+an posttreatment dilakukan pada
pasien selama sekitar min""u setelah men'elesaikan 5- de!initi! untuk SCC kepala dan
leher stadium lokal lan,ut. Dibandin"kan den"an C- sa,a# sensiti0itas dan spesi!isitas se+ara
keseluruhan dari BD;PE-?C- adalah />#$& dan $2#2 dibandin"kan den"an $#2& dan
3>#/& untuk C- sa,a. Akurasi BD;*PE-?C- adalah 1#1& dibandin"kan >/#$& untuk C-
sa,a. Namun# beberapa poin harus dibuat men"enai mode pen+itraan ini8
6. Spesi!isitas PE- menin"kat seirin" :aktu setelah pen'elesaian terapi berbasis 5-
menin"kat.
. Semua SCC kepala dan leher tidak selalu mendapatkan BD;. Sensiti0itas BD;PE- adalah
1& untuk dia"nosis a:al dan sta"in" SCC kepala dan leher.
2. Peran BD;*PE- dalam e0aluasi respon oleh a"en tar"et saat ini sedan" diteliti.
-oksisitas
-oksisitas kemoterapi merupakan pertimban"an pentin" dalam pen"obatan SCC kepala dan
leher. -oksisitas akut dan kronis dari terapi dapat memiliki dampak 'an" si"ni!ikan terhadap
kualitas hidup pasien. Ke"a"alan untuk memberikan penilaian suporti! 'an" memadai
mun"kin8
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
27/41
6. men"kompromi pamberian terapi kurati!
. men"uran"i kualitas hidup
2. men'ebabkan morbiditas pen"obatan 'an" berlebihan
3. dalam beberapa kasus ,u"a dapat berdampak ne"ati! terhadap kelan"sun"an hidup.
E!ek lambat dari terapi serin" buruk dibandin"kan den"an e!ek akut tetapi mun"kin sama
pentin"n'a. ika tanpa pen"a:asan# toksisitas ini se+ara si"ni!ikan dapat men"uran"i kualitas
kelan"sun"an hidup. Salah satu man!aat potensial untuk pen""unaan a"en tar"et adalah pro!il
toksisitas 'an" relati! men"untun"kan. Namun bahkan seba"ai a"en tun""al# toksisitas masih
mun"kin ter,adi. Kesalahpahaman 'an" umum adalah bah:a a"en tar"et lebih bisa
ditoleransi daripada kemoterapi sitotoksik tradisional. eskipun hal ini mun"kin men,adi
masalah den"an beberapa a"en# a"en tar"et dapat memiliki morbiditas 'an" si"ni!ikan#
terutama bila dikombinasikan den"an terapi lain. Dampak ne"ati! 'an" potensial pada
kualitas hidup tidak boleh diremehkan dan harus men,adi !okus penelitian serta hubun"ann'a
den"an pen"ukuran e!ikasi standar seperti tin"kat respon dan kelan"sun"an hidup.
Kemampuan untuk memaksimalkan rasio risiko*man!aat dari suatu re,imen men,adi san"at
pentin" ketika men"obati pasien den"an pen'akit berulan" 'an" dapat disembuhkan atau
metastasis. en"in"at bah:a man!aat dari a"en tar"et bisa dibuktikan den"an kriteria respon
tradisional# san"at pentin" untuk men"e0aluasi kontribusi dari a"en ini dalam men"ontrol
"e,ala dan kualitas kelan"sun"an hidup. eskipun beberapa penelitian tentan" kualitas hidup
(
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
28/41
'an" menerima a"en ditar"etkan sa,a dan dikombinasikan den"an a"en sitotoksik sedan"
berlan"sun".
Peran Human Papilloma0irus (HP) dan Kemoterapi Pada -umor
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
29/41
rendah dari kelompok HP*ne"ati!. Namun# temuan ini han'a menun,ukkan pada tumor
oro!arin" primer. enarikn'a# di per+obaan onner tentan" +etuimab ditambah 5-
dibandin"kan 5- sendiri pada SCC kepala dan leher stadium lokal lan,ut# kelompok 'an"
menun,ukkan man!aat pada an"ka kelan"sun"an hidup 'an" si"ni!ikan adalah 'an" situs
primern'a oro!arin". eskipun status HP tidak die0aluasi dalam u,i +oba ini# mun+ul
pertan'aan apakah terapi tar"et dapat di"unakan den"an e!ikasi 'an" setara den"an
kemoterapi sitotoksik dalam tumor oro!arin" primer den"an HP positi!.
KES=PULAN
Keberhasilan pen"obatan pada SCC pada Kepala dan Leher masih men,adi tantan"an. @an"
pentin" adalah an"ka sur0i0al dan hasiln'a sudah menin"kat den"an metode pen"obatan
terbaru# termasuk CC5. Pen,elasan dari ,alur molekuler pada SCC kepala dan leher
diharapkan untuk lebih memperbaiki hasiln'a. 9alaupun ban'ak kema,uan terbaru pada
terapi# an"ka kematian 'an" disebabkan oleh pen'akit ini setiap tahunn'a masih ban'ak.
% m"?m = setiap min""u
iasan'a tidak butuh leuko0orin
biasan'a ditoleransi den"an baik
1*Blorourasil Antimetabolit 'an" men"inhibisi timidin sintase 61&
iasan'a diberikan 6%%% m"?m
sehari den"an in!us terus*menerus
selama $>*6% ,am
Pasitaksel enin"katkan pembentukan dimer tublin# 2/&
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
30/41
menstabilisasi mikrotubulus# dan men'ebabkan
siklus sel berhenti pada ;?
embutuhkan premedikasi
berupa steroid# di!enhidramin dan
H* blo+ker untuk men+e"ah
reaksi aler"iDosetaksel enin"katkan pembentukan dimer tublin#
menstabilisasi mikrotubulus# dan men'ebabkan
siklus sel berhenti pada ;?
*31&
Dapat membutuhkan
deksametason untuk men+e"ah
retensi +airan terkait
;emsitabin Se+ara struktur sama den"an deoksisitidin dan
men"inhibisi sintesis DNA den"an +ara
berkompetisi den"an deoksisitidin selama sintesis
DNA
62&
Kapesitabin Prodru" !loropirimidin oral ditrans!ormasi oleh
beberapa lan"kah en4imatik men,adi 1*!lorourasil
menstimulasi in!us 1*!lorourasil 'an" terus*
menerus
3& tin"kat respon pada populasi
naso!arin"
-abel 1. Penelitian A+ak 'an" embandin"kan 5e,imen Sitotoksik Kombinasi pada HNC
erulan"
Penulis Skema Hasil
;ibson et al.
EC& CDDP?1BU
edian kelan"sun"an hidup #/ bulan
CDDP?1BU dan #6 bulan kelompok
CDDP?P
-idak ada perbedaan si"ni!ikan pada
tin"kat kelan"sun"an hidup
keseluruhan
Borastiere et al.
EC& pada kelompok dosis rendah
Pada kedua kelompok# perkiraan
median kelan"sun"an hidupn'a /#2
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
31/41
P 621m"?m?3 ,am in!us kontinu d 6
ditambah CDDP /1m"?m d 6
Siklus pada kedua kelompok diulan" setiap
6 hari
bulan dan kelan"sun"an hidup 6
tahunn'a $&
Se+ara umum# tidak ada keuntun"an
pemberian P dosis tin""i
-oksisitas hematolo"is ditemukan
pada kedua kelompok
Bount4ilas et al. P 6/1m"?m da' 6 (2 ,am) dan ;em+itabine
6%%%m"?m d 6 dan # setiap 6 hari
ersus
P 6/1m"?m da' 6 (2 ,am) dan Do 3%m"?m
pada d 6 setiap hari
55 %& P?;
55 $& P?Do
(NS)
--P 3#3 bulan P?;
--P >#% bulan P?Do
(NS)
edian kelan"sun"an hidup
keseluruhan8
#> bulan P?;
66 bulan P?Do
(NS)
Cla0el et al. etotreksat 3%m"?m d 6 dan 61 ditambah
bleomisin 6%m" d 6# # 61# 0in+ristine m" d
6# # 61 ditambah CDDP 1%m"?m d 3
(diulan" setiap 6 hari) F CA<
ersus
CDDP 6%%m"?m d 6 dan 1BU
6%%%m"?m?hari 3 per in!us kontinu setiap
6 hari8 CB
ersus
CDDP 1%m"?m d 6 dan setiap hari
55 keseluruhan pada CA< dan CB
lebih tin""i dibandin"kan C (masin"*
masin" 23 26& dan 61 pF%.%%2)
-idak ada perbedaan 'an" si"ni!ikan
pada kelan"sun"an hidup bebas
pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup
keseluruhan pada keti"a kelompok
-abel 1.2 Per+obaan 'an" Dipilih -entan" Kemoradioterapi Con+urrent 0ersus 5adioterapi
Sa,a pada SCC Kepala dan Leher Stadium Lokal Lan,ut
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
32/41
Penulis Lokasi pen'akit 5esektabilitas Skema Hasil
erlano et
al.
,am C=
>%% m"?m?hari pada hari ke*
6R3# R1# 32R3>
Bollo: up 1 tahun8
C5- & 5- (pF%.%1)
C5- Spe+i!i+ DBS
/& 5- 0s. 61&
(pF%.%6)
C5- L5C 3& 0s.
1& 5- (pF%.%%)
Borastiere
et al.
L 5ese+table Kelompok 68
=nduksi8 CDDP 6%% m"?m d
6# dan 1BU
6%%% m"?m?d C= selama
6% ,am# hari ke*6#
Setelah induksi selesai8
5- /% ;'? ;'?hari 21 B
Kelompok 8
5- /% ;'? ;'?hari 21 B
Bollo: up 1 tahun8
LBS
Kelompok 68 31&
Kelompok 8 3/&
Kelompok 28 23&
(p F %.%66 pada 6
atau
dibandin"kan
den"an 2)
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
33/41
ditambah
CDDP 6%% m"?m pada hari
ke*6# # 32
Kelompok 28
5- /% ;'? ;'?hari 21 B
LP
Kelompok 68 /6&
Kelompok 8 3&
Kelompok 28 >>&
(p F %.%%$ 0s. 6
dan %.%%%6/
0s. 2C)
L5C
Kelompok 68 11&
Kelompok 8 >$&
Kelompok 28 16&
(p F %.%%6 0s. 6
and pF%.%%%1 0s.
2)
DBS
Kelompok 68 2$&
Kelompok 8 2$&
Kelompok 28 /&
(pF%.%6> dan
%.%%1 6 atau 0s.
2)
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
34/41
unrese+table 6.1 ;' =D sampai total /1
;'?> m""
Kelompok 8
6.1 ;' =D sampai /% ;'?/
m""
ditambah
CDDP 6m"?m? hari selama
1 hari dan 1 6% ,am C= 1
BU >%%m"?m? pada m"" ke*
6 dan > 5-
siklus ad,u0ant CDDP dan
1BU diberikan
C5- 6& 0s.
36& 5- (pF%.%)
C5- L5C /%& 0s.
33& 5- (pF%.%6)
Adelstein
et al
%R/% ;'
ditambah
CDDP /1m"?m d 6 dan 1BU
6%%%m"?m
$> ,am C= d 6 setiap 3 m""
sampai 2 siklus
Bollo: up 2 tahun8
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
35/41
Penulis Bitur 5esiko -in""i -erapi Hasil
ernier et al. p-2 atau p-3 atau pen'ebaran
ekstranodal# batas reseksi positi!#
keterlibatan perineural atau
emboli tumor 0askular
Kelompok 68 5eseksi
total 5- >> ;'
selama
>#1 m""
Kelompok 8 5eseksi
total 5- >> ;'
selama
>#1 m"" ditambah CDDP
6%% m"?m d 6# # 32
PBS8 rasio ha4ard %./1#
lebih baik terapi
kombinasi (pF%.%3)
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
36/41
al. unrese+table Sinus
paranasal
5ese+table8 CDDP 6%% m"?m
d 6# 1BU 6%%% m"?m d 6*1
selama 2 m"" seban'ak 3
siklus operasi 5-
ad,u0ant (3%R1% ;')
Unrese+table8
CDDP 6%% m"?m d 6# 1 BU
6%%% m"?m d6*1 setiap 2 m""
seban'ak 3 siklus 5-
radikal
(>1R/% ;')
Kelompok 8
5ese+table8 & Kelompok 6
0s. Kelompok
(pF%.%3)
Hitt et al. 5ese+table dan
unrese+table
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
37/41
dan
ermork
en et al.
L CDDP 6%% m"?m d 6 dan
1BU 6%%% m"?m d
6R1 C= setiap 2 m""
seban'ak 3 siklus 5- >>R
/3 ;'
O?R operasi
Kelompok 8
Do+etael /1 m"?m d 6#
CDDP /1 m"?m d 6# 1
BU /1% m"?m?d d6R1 C=
setiap 2 m"" seban'ak 3
siklus 5- >>R/3 ;' O?R
operasi
PBS8 # bln 0s. 66#% bln
Kelompok 6 0s.
(pF%.%/6)
bln
Kelompok 6 0s.
(pF%.%%1)
558
Kelompok 68 13&
Kelompok 8 >&
(pF%.%%>)
Posner et
al.
5ese+table dan
unrese+table
Per+obaan A+ak Base === pada Karsinoma Naso!arin" Stadium Lokal Lan,ut
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
38/41
Penulis Klasi!ikasi
9H<
Stadium N -erapi Hasil
Chan et al. =# ==# ===
(seba"ian besar
===)
Stadium ==*=
-6*3# N# N2#
atau N6 'an"
lebih besar dari
3+m
Kelompok 68
6/>
Kelompok 8
6/3
Kelompok 68
5- >> ;'?22
B per >#1 m""
Kelompok 8
5- >> ;'?22
B per >#1 m""
Ditambah
CDDP 3%
m"?m per m""
selama 5-
Bollo: up 1
tahun8
PBS8
Kelompok 68
1&
Kelompok 8
>%&
-idak
si"ni!ikan
(ke+uali -2?-3
sa,a %.%6)
1 tetapi
si"ni!ikan pada
-2?-3
pF%.%62)
L5C8 -ren
lebih baik pada
Kelompok
pada -2?-3
(pF%.%16)
etastasis
,auh8 NS
a et al. =# ==# ===
(seba"ian besar
Stadium ===*=
-6*3# N%*N2
Kelompok 68
Kelompok 68
5- >R/ ;'#
Bollo: up >
tahun8
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
39/41
== dan ===) Kelompok 8
;'?d
Kelompok 8
5- >R/ ;'#
;'?d
ditambah
CDDP 6%%
m"?m =
d 6# bleom'+in
6% m"?m d
6R1# 1BU C=
%% m"?m d
6R1# diulan"
setiap 6 hari
& 0s. >2&
lebih baik
Kelompok
(pF %.66)
5BS 1 thn8
1% bln 0s. tidak
ter+apai
Lebih baik
Kelompok
(pF%.%1)
BL58 /3& 0s.
& (pF%.%3)
Al*Sarra! et al. =# ==# === Stadium ===# =
-6*3# N%*2
Kelompok 68
>$
Kelompok 8
/
Kelompok 68
5- 6.R.%
;'?d B
Dosis total ;'
Kelompok 8
5- 6.R.%
;'?d B
Dosis total ;'
ditambah
CDDP 6%%
m"?m d 6# #
32
Setelah 5-
selesai# CDDP
% m"?m = d
/6# $$# 6/
dan 1BU 6%%%
m"?m $> ,am
Bollo: up 1
tahun
PBS 2 thn8
Kelompok 68
3&
Kelompok 8
>$& (p7%.%%6)
Kelan"sun"an
hidup 2 thn
Kelompok 68
3/&
Kelompok 8
/& (pF%.%%1)
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
40/41
C= d /6R/3#
$$*6%# 6/*
62%
-abel 1./ Per+obaan tentan" -erapi A"en -un""al =nhibitor 5eseptor Baktor Pertumbuhan
Epidermal pada SCC Kepala dan Leher Stadium Lan,ut
Penulis &
--P 1% hari
edian
kelan"sun"an
hidup pada
kedua
kelompok
6/ hari
Cohen et ;e!tinib =nhibitor SCC kepala dan leher ;e!itinib -in"kat respons
-
8/18/2019 Job Translate 17032016 THT
41/41
al. molekul ke+il
oral tirosin
kinase E;B5
berulan" atau metastatik
dian""ap
memenuhi s'arat untuk
operasi kurati! atau
terapi radiasi
N F 1 pasien 'an"
terda!tar
diberikan
dalam dosis
tetap
1%%m"?hari
se+ara
keseluruhan
6%#>&
-in"kat
pen"endalian
pen'akit 12&
--P 2#3 bln
edian
kelan"sun"an
hidup 66#3 bln
Soulieres
et al.
Erlotinib SCC kepala dan leher
berulan" atau metastatik
dian""ap
memenuhi s'arat untuk
operasi kurati! atau
terapi radiasi
N F 661 pasien 'an"
terda!tar
Erlotinib
diberikan
dalam
dosis 61%
m"?hari
-in"kat respons
se+ara
keseluruhan
3#2&
edian durasi
respon $#/ m""
edian PBS
$#> m""
edian
kelan"sun"an
hidup se+ara
keseluruhan >#%
bln