job translate 17032016 tht

Author: andarunf

Post on 07-Jul-2018

214 views

Category:

Documents


0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    1/41

    Kemoterapi untuk Squamous Cell Carcinoma pada Kepala dan Leher

    PENDAHULUAN

    Peran kemoterapi pada squamous cell cancer  (SCC) pada Kepala dan Leher terus

     berubah. ab ini !okus pada kemoterapi untuk SCC pada ba"ian kepala dan leher# termasuk

    tumor pada ron""a mulut# oro!arin"# larin" dan hipo!arin". SCC meliputi lebih dari $%&

    tumor 'an" berasal dari ba"ian ini. Ke"anasan epitelium lain antara lain meliputi

    adenokarsinoma dan kanker neuroendokrin# serta lesi nonepitelium #seperti sarkoma#

    memiliki karakteristik biolo"is 'an" berbeda dan di luar ruan" lin"kup pembahasan pada bab

    ini.

    Lebih dari dekade terakhir# peran kemoterapi telah berkemban". eta*Analisis

    tentan" Kemoterapi pada Kanker Kepala dan Leher oleh Pi"non et al. men+ari tahu lebih ,auh

    si"ni!ikansi dari kemoterapi terhadap SCC pada kepala dan leher. -erdapat / per+obaan

    'an" die0aluasi (1% +on+urrent# 2 neoad,u0ant# $ ad,u0ant) dan menun,ukkan penin"katan

     pada an"ka kelan"sun"an hidup mutlak seban'ak 3#3& selama 1 tahun# rasio ha4ard %##

    den"an men""unakan kemoterapi. Ketika per+obaan kemoradioterapi +on+urrent (CC5)

    die0aluasi se+ara terpisah# rasio ha4ardn'a sebesar %#6 den"an penin"katan an"ka

    kelan"sun"an hidup mutlak & selama 1 tahun (p 7%#%%%6). ahkan# pen""unaan CC5 telah

    diterima se+ara luas dalam berba"ai kondisi HNC termasuk8 preser0asi !un"si# pen'akit 'an"

    unrese+table# naso!arin" primer# dan pasien pas+a operasi 'an" berisiko tin""i.

    9a:asan tentan" molekuler dasar dari SCC kepala dan leher telah menuntun ke

    in0esti"asi a"en baru 'an" ditar"etkan untuk pen'akit stadium a:al dan lan,ut. Hasil 'an"

    men,an,ikan telah terbukti den"an men"kombinasikan CC5 den"an terapi radiasi (5-) dalam

    terapi kurati! a:al dan dalam kondisi pen'akit metastasis atau berulan". Den"an pen""unaan

    a"en 'an" ditar"etkan# peneliti klinis menemukan tantan"an baru dalam desain u,i klinis 'an"

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    2/41

     bermakna# termasuk de!inisi respon# e0aluasi kualitas hidup# dan perbaikan "e,ala. ab ini

    membahas tentan" a"en kemoterapi sitotoksik tradisional# strate"i berbasis kemoterapi umum

     pada SCC kepala dan leher# dan pen""unaan a"en 'an" ditar"etkan untuk pen'akit ini.

    A;EN KE

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    3/41

    studi per+ontohan 'an" men"e0aluasi pen""unaan dosis 'an" san"at tin""i (%% m"?m)

    seba"ai a"en tun""al menun,ukkan tin"kat respons 'an" lebih tin""i untuk dosis 'an" lebih

    tin""i# pen""unaan tin"kat dosis ini bisa men'ebabkan risiko ter,adin'a toksisitas ire0ersibel.

    -oksisitas terkait den"an pen""unaan +isplatin dalam dosis kon0ensional +ukup besar#

    termasuk e!ek pada "in,al# sumsum tulan"# usus# dan sistem sara! peri!er. Hal ini membuat

    obat ini sulit untuk di"unakan pada pasien den"an status kesehatan 'an" buruk atau den"an

     pen'akit pen'erta. Analo" +isplatin telah diu,i se+ara luas pada SCC kepala dan leher den"an

    tu,uan mempertahankan e!ikasi den"an toksisitas 'an" lebih sedikit. @an" palin" sukses

    adalah +arboplatin# 'an" memiliki toksisitas lebih rendah pada "in,al# sistem sara!# sistem

     penden"aran# dan "astrointestinal (;=) tetapi dosisn'a dibatasi oleh mielosupresi. -in"kat

    respon pada SCC kepala dan leher sedikit lebih rendah dari +isplatin# 'aitu 63*2%& den"an

    rata*rata 'an" dikumpulkan dari studi a"en tun""al sebesar &. E!ikasi +arboplatin lebih

    rendah dibandin"kan +isplatin telah ditemukan dalam u,i +oba se+ara a+ak 'an"

    men"e0aluasi pen""unaann'a dalam kombinasi den"an 1*!lorourasil. Namun# meskipun tidak 

    se+ara lan"sun" dibandin"kan den"an +isplatin dalam penelitian klinis# penelitian baru

    menun,ukkan penin"katan e!ikasi dari CC5 berbasis +arboplatin seba"ai terapi untuk

     pen'akit lokal lan,ut. 9alaupun be"itu# +isplatin tetap men,adi salah satu a"en re!erensi

    dalam pen"obatan SCC kepala dan leher.

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    4/41

    etotreksat adalah analo" 3*amino 6%*metil dari asam !olat. =a men"ikat dan men"hambat

    dihidro!olat reduktase (DHB5) 'an" merupakan en4im pentin" dalam men,a"a !olat

    intraseluler dalam bentuk terreduksin'a# 'aitu tetrahidro!olat. Bolat 'an" terreduksi ini san"at

     pentin" untuk sintesis asam nukleat dan berkuran"n'a 4at ini akan men""an""u kapasitas

    seluler untuk memperbaiki DNA# sehin""a men'ebabkan untai DNA terputus. Cara ker,a

    metotreksat san"at kompleks# dan pen"hambatan drug-mediated  DHB5 han'a salah satu dari

     beberapa mekanisme aksin'a. etotreksat ,u"a bertindak den"an +ara men"hambat lan"sun"

    en4im 'an" membutuhkan !olat dan den"an men""abun"kan nukleotida 'an" men'impan"

    ke dalam DNA# sehin""a men'ebabkan terhambatn'a sintesis DNA. Dalam terapi paliati!

    untuk SCC kepala dan leher berulan" atau metastasis# a"en tun""al metotreksat telah

    dian""ap seba"ai obat 'an" toksisitasn'a minimal dan telah di"unakan se+ara luas selama

     bertahun*tahun. Dosis dan ,ad:al 'an" berbeda telah diu,i# namun ,ad:al 'an" palin" umum

    di"unakan adalah min""uan 0ia bolus intra0ena# den"an dosis 3%*>% m"?m. -in"kat respons

    ob,ekti! untuk metotreksat 'an" diberikan dalam rentan" dosis ini adalah 6%*2%&. Suatu

    tin"kat keter"antun"an dosis terlihat ,elas dari beberapa studi tidak a+ak 'an" men""unakan

    dosis sampai 1%% m"?m. Namun# toksisitas dari dosis 'an" lebih tin""i +ukup besar#

    men"alahkan man!aat*man!aatn'a dalam kondisi paliati!. Selain itu# dosis 'an" lebih tin""i

    memerlukan re"imen hidrasi dan alkalinisasi urin 'an" spesi!ik. Hal ini membuat

    administrasin'a lebih rumit.

    Pen""unaan asam !olinat (leu+o0orin) dapat membalikkan ban'ak e!ek sitotoksik dari

    metotreksat pada sel normal dan "anas. Leu+o0orin dapat menin"katkan indeks terapeutik

    dari metotreksat den"an membatasi toksisitas dari metotreksat dosis tin""i. Dosis 'an" lebih

    dari /% m"?m membutuhkan asam !olinat. Per+obaan a+ak 'an" membandin"kan metotreksat

    dosis tin""i den"an asam !olinat den"an metotreksat dosis standar telah "a"al menun,ukkan

     penin"katan pada an"ka kelan"sun"an hidup pada dosis 'an" lebih tin""i. Selama dekade

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    5/41

    terakhir# se,umlah analo" metotreksat telah die0aluasi termasuk trimetreksat# edatreksat# dan

     piritreksin. Untuk saat ini# ini belum terbukti memiliki keuntun"an 'an" lebih dibandin"kan

    den"an metotreksat# dan edatreksat khususn'a# memiliki pro!il toksisitas 'an" lebih buruk.

    Dalam kelas obat ini# multitargeted antifolate pemetrexed  adalah obat terbaru 'an" men,alani

    studi dalam kanker pada saluran aerodi"esti! atas. Akti0itasn'a telah dibuktikan dalam kanker 

    kepala dan leher. Apakah sen'a:a ini memiliki kelebihan dibandin"kan den"an metotreksat

    masih perlu dibuktikan.

    1*Blorourasil

    1*Bluorourasil adalah antimetabolit 'an" diberikann'a e!ek sitotoksik den"an berba"ai +ara

    'an" berbeda. E!ek dominann'a adalah melalui inhibisi dari timidin sintase# men'ebabkan

     berkuran"n'a nukleotida 'an" diperlukan untuk sintesis dan perbaikan DNA. Studi a:al

    den"an 1*!lorourasil pada pasien den"an SCC kepala dan leher stadium lan,ut dan berulan"

    menun,ukkan tin"kat respon a"en tun""al sebesar 61&. Per+obaan a+ak telah menun,ukkan

     bah:a tin"kat respons 'an" lebih tin""i diperoleh ketika 1*!lorourasil diberikan den"an in!us

    terus*menerus selama $> atau 6% ,am. Pemberian 1*!lorourasil den"an in!us terus*menerus

    dapat dikaitkan den"an spektrum toksisitas 'an" berbeda den"an mukositis dan diare lebih

    dominan dibandin"kan den"an mielosupresi. 1*Blorourasil diasumsikan semakin pentin"

    dalam pen"elolaan SCC kepala dan leher setelah ditemukan bah:a ker,an'a siner"is den"an

    +isplatin# 'an" terbukti men"hasilkan penin"katan tin"kat respons ob,ekti! hin""a /%

    termasuk tin"kat remisi sempurna dilaporkan hin""a /& pada SCC kepala dan leher

     berulan" di suatu studi.

    -aane

    Pa+litael dan deri0at semisintetikn'a# do+etael# adalah obat den"an akti0itas antikanker

    luas 'an" memiliki +ara ker,a baru. ereka bertindak den"an mempromosikan pembentukan

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    6/41

    dimer tubulin# menstabilkan mikrotubulus selama pembelahan sel dan den"an demikian

    men'ebabkan siklus sel berhenti di !ase ;?. Do+etael dua kali lebih akti! seba"ai

     pa+litael dalam mempromosikan polimerisasi tubular. Sitotoksisitas 'an" lebih besar ini

    mun"kin berhubun"an den"an a!initas 'an" lebih tin""i den"an mikrotubulus atau akumulasi

    intraseluler 'an" lebih besar.

    Dosis multipel dan ,ad:al re,imen dari pa+htael telah dipela,ari. Studi !ase ori"inal = dan ==

    men""unakan in!us 3 ,am# dan terdapat bukti bah:a pa+litael ber"antun" pada ,ad:al#

    den"an akti0itas 'an" lebih besar terlihat pada pen""unaan pen"obatan 'an" lebih pan,an".

    Pemberian den"an in!us 3 ,am mun"kin lebih e!ekti! daripada ,ad:al in!us 2 ,am atau 6 ,am#

    tetapi man!aat tambahan dari dosis 'an" lebih tin""i atau durasi in!us 'an" lebih lama akan

    diimban"i den"an penin"katan toksisitas# terutama mielosupresi 'an" parah dan men"an+am

     ,i:a. Hasil dari per+obaan !ase == den"an in!us pa+litael 3 ,am 'an" dilakukan oleh Eastern

    Cooperati0e

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    7/41

    den"an pen"obatan kombinasi 'an" saat ini di"unakan. -oksisitas utama do+etael adalah

    neutropenia# mukositis# dan retensi +airan# 'an" dapat di+e"ah den"an memberikan

     premedikasi pada pasien den"an kortikosteroid dan di!enhidramine. -aane ,u"a merupakan

    radiosensiti4er 'an" poten karena ;? adalah !ase selular di mana sel*sel menun,ukkan

    radiosensiti0itas terbesar. Data 'an" berasal dari -ishler dan kole"an'a menun,ukkan bah:a

     pa+litael men'ebabkan e!ek radiasi in 0itro pada ban'ak sel pada konsentrasi pa+litael

    'an" dapat di+apai (76% nmol?L)# menun,ukkan potensi untuk men"emban"kan re,imen

    kemoradiasi bersamaan den"an meman!aatkan pa+litael atau do+etael.

    PEN;;UNAAN KE

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    8/41

    +isplatin dan 1*!lorourasil). Dalam sebuah studi 'an" membandin"kan metotreksat a"en

    tun""al den"an +isplatin?1*!lorourasil dan +arboplatin?1*!lorourasil# tin"kat respons 'an"

    lebih tin""i pada pen"obatan kombinasi terlihat ,elas# tetapi toksisitas ,u"a menin"kat.

     Namun# an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan tidak berbeda antara keti"a kelompok

     pen"obatan. an'ak penelitian se+ara a+ak lain 'an" membandin"kan antara a"en tun""al

    den"an kemoterapi kombinasi SCC kepala dan leher 'an" berulan" atau metastasis

    menun,ukkan tin"kat respons 'an" lebih tin""i tanpa berdampak pada an"ka kelan"sun"an

    hidup (-abel 1.). Den"an demikian# pen""unaan kombinasi ini dalam kondisi paliati! harus

    dipertimban"kan den"an teliti dalam populasi den"an harapan hidup 'an" san"at terbatas.

    erdasarkan berba"ai per+obaan# re,imen dari +isplatin dan 1*!lorourasil tetap men,adi

    re,imen re!erensi untuk men"u,i kombinasi baru.

    Kemoradioterapi Con+urrent (CC5)

    odalitas Pen"obatan Primer 

    Dasar pemikiran untuk administrasi kemoterapi +on+urrent (CC5) dan 5- berasal dari

    kemampuan a"en kemoterapi tertentu untuk menin"katkan sensiti0itas terhadap radiasi tumor 

    dan pada akhirn'a menin"katkan e!ikasi. eberapa alasan untuk obser0asi ini mun"kin

     berperan dalam 6. men"inhibisi perbaikan sel 'an" rusak setelah radiasi . enin"katkan

    suplai darah untuk tumor den"an sitoreduksi# 'an" men'ebabkan penin"katan oksi"enasi

     ,arin"an tumor dan radiosensiti0itas. Kemoterapi pada umumn'a tidak memiliki toksisitas

    'an" sama den"an 5-# pemberian dari modalitas "abun"an ini biasan'a la'ak. Namun# harus

    diin"at bah:a ketika sensiti0itas ,arin"an tumor terhadap 5- ditin"katkan# sensiti0itas

     ,arin"an normal terhadap 5- ,u"a menin"kat den"an penambahan kemoterapi. Den"an

    demikian# akut maupun kronis# toksisitas lambat menin"kat den"an CC5. eberapa

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    9/41

     per+obaan a+ak 'an" membandin"kan CC5 den"an 5- sendiri telah dilaporkan dalam

    literatur (-abel 1.2).

    CC5 telah menun,ukkan perbaikan dalam hasil klinis pada populasi pasien stadium lokal

    lan,ut 'an" rese+table maupun unrese+table. Se+ara umum# penambahan kemoterapi

    men"hasilkan penin"katan kontrol lokore"ional# kelan"sun"an hidup 'an" bebas pen'akit#

    dan an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan. =nter"roup -rial (5-#$ tahun# tin"kat 1*tahun

    kelan"sun"an hidup bebas larin"ektomi (masin"*masin" 33#> 3>#> dan 22#$&) dan

    kelan"sun"an hidup bebas pen'akit (2#>& dan 2$& 0s /#2&) se+ara si"ni!ikan lebih baik

    den"an kemoterapi induksi atau CC5 dibandin"kan den"an 5- sa,a. -in"kat preser0asi larin"

    dan kontrol lo+ore"ional# ba"aimanapun# se+ara si"ni!ikan lebih baik pada kelompok CC5

    dibandin"kan den"an kelompok kemoterapi induksi dan 5- sa,a# dan tidak ada perbedaan

    'an" si"ni!ikan untuk hasil akhir apabila induksi dibandin"kan den"an 5- sa,a. -idak ada

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    10/41

     perbedaan 'an" si"ni!ikan antara ti"a perlakuan se+ara keseluruhan tin"kat kelan"sun"an

    hidup (11& selama 1 tahun). erdasarkan hasil ini# +isplatin +on+urrent dan 5- adalah

    standar pera:atan untuk mempreser0asi larin".

    Pas+a

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    11/41

     pada pasien den"an pen'akit primer pada ron""a mulut# oro!arin"# larin"# atau hipo!arin"

    'an" dilakukan reseksi total.

    Dalam per+obaan ini# resiko tin""i dide!inisikan seba"ai keberadaan dua atau lebih kelen,ar

    "etah benin" 'an" positi!# ekstensi ekstrakapsular# atau mar"in mukosa 'an" terlibat se+ara

    mikroskopis. Perbedaan pentin" lainn'a# selain de!inisi risiko tin""i# perlu di+atat tentan"

    kedua per+obaan tersebut. Poin terakhir dari kedua per+obaan berbeda adalah meskipun

     per+obaan ernier diran+an" untuk mendeteksi penin"katan 61& pada tin"kat kelan"sun"an

    hidup bebas pro"resi0itas# per+obaan U.S. =nter"roup diran+an" untuk mendeteksi

     penin"katan kontrol lokal dan re"ional.

    eskipun ernier menemukan penin"katan 'an" si"ni!ikan dalam tin"kat kelan"sun"an

    hidup bebas pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan# per+obaan U.S.

    =nter"roup tidak mendeteksi perbedaan dalam kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan. Hasil

    untuk 1 tahun dilaporkan oleh E

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    12/41

    sebelumn'a dilaporkan (tin"kat kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan# kelan"sun"an hidup

     bebas pen'akit# kontrol rendah) se+ara si"ni!ikan berbeda dalam perbandin"an se+ara

    keseluruhan dari dua kelompok pen"obatan. Para penulis berhipotesis bah:a ini mun"kin

    men+erminkan statistical "noise"  'an" disebabkan oleh diinklusikann'a 3& dari sub,ek

     penelitian 'an" pen'akitn'a risikon'a tidak terlalu tin""i. en"in"at hasil analisis

    dikumpulkan 'an" dibahas di atas# ba"ian analisis 'an" tidak diren+anakan dari hasil ,an"ka

     pan,an" ini dilakukan dan menun,ukkan man!aat 'an" si"ni!ikan ba"i tin"kat kelan"sun"an

    hidup bebas pen'akit dan kontrol lo+ore"ional tapi tidak ba"i tin"kat kelan"sun"an hidup

    se+ara keseluruhan untuk pasien den"an pen'akit ekstensi ekstrakapsular ataupun mar"in

    mikroskopis 'an" diberikan 5- dan +isplatin pas+aoperasi. -idak ada man!aat ba"i pasien

    den"an salah satu dari dua tanda berisiko tin""i (misaln'a# beberapa kelen,ar "etah benin"

    'an" positi! sa,a). eskipun hasil dari analisis ba"ian dian""ap men"hasilkan hipotesis#

    mereka konsisten dan mendukun" temuan dari data 'an" dikumpulkan oleh E

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    13/41

    men"ikutsertakan 22 pasien den"an kanker larin" stadium lokal lan,ut (stadium === dan =#

    non metastasis). Kemoterapi induksi terdiri dari +isplatin dan 1*!lorourasil dan diikuti oleh

     pemberian 5- de!initi! sampai den"an dosis total >>*/> ;'. Pasien dalam kelompok

    kemoterapi dinilai responn'a setelah dua siklus dan 'an" menun,ukkan respon parsial (P5)

    (G 1%& respon) mendapatkan kemoterapi siklus keti"a dan diikuti oleh pemberian 5-. Pasien

    'an" menun,ukkan respon kuran" dari respon parsial akan dilakukan larin"ektomi total dan

    diikuti oleh pemberian 5- ad,u0ant. eberapa temuan pentin" telah dihasilkan dari penelitian

    ini8

    6. -in"kat preser0asi larin" selama 2 tahun adalah >&.

    . -idak ada perbedaan dalam an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan antara kedua

    kelompok. Den"an demikian# preser0asi larin" dikompromikan den"an hasil ini.

    2. Pasien 'an" menerima kemoterapi induksi memiliki penurunan tin"kat ke"a"alan 'an"

     ,auh dibandin"kan den"an kelompok sur"ikal.

    3. Pasien dalam kelompok sur"ikal menun,ukkan penin"katan kontrol lo+ore"ional

    dibandin"kan den"an kelompok kemoterapi.

    1. Studi kualitas hidup ,an"ka pan,an" menun,ukkan bah:a pasien dalam kelompok

     preser0asi or"an memiliki skor 'an" lebih baik se+ara si"ni!ika pada sur0ei domain kesehatan

    mental# skor n'eri 'an" lebih baik# dan skor 'an" lebih baik pada domain 'an" berkaitan

    den"an impresi pasien tentan" keberhasilan pen"obatan.

    E

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    14/41

    dari per+obaan A 'aitu pasien perlu menun,ukkan respons sempurna untuk menerima keti"a

    siklus kemoterapi induksi.

    Pada !ollo:*up 1 tahun# tidak ada perbedaan si"ni!ikan pada an"ka kelan"sun"an hidup

    antara kedua kelompok. Namun# kemoterapi dikaitkan den"an ke"a"alan 'an" ,auh 'an"

    menurun. Perkiraan 2 dan 1 tahun untuk mempertahankan larin" !un"sional pada pasien di

    kelompok induksi adalah masin"*masin" 3& dan 21&. an'ak per+obaan a+ak terkontrol

    lainn'a dilakukan# terutama pada 6$%*an# kemoterapi induksi 'an" diikuti oleh operasi

    dan?atau 5- dibandin"kan den"an terapi lo+ore"ional sa,a. Den"an pen"e+ualian pada kedua

     per+obaan# tidak ada perbedaan dalam an"ka kelan"sun"an hidup# dan ini konsisten den"an

    hasil meta*analisis.

    Den"an men'adari penin"katan kontrol lo+ore"ional den"an CC5# kemoterapi induksi telah

    menemukan minat baru. Seirin" den"an membaikn'a tin"kat ke"a"alan lokal den"an CC5#

    tin"kat ke"a"alan 'an" ,auh tampakn'a telah menin"kat. Pertan'aan*pertan'aan 'an"

    mun+ul dari obser0asi ini adalah apakah ke"a"alan lokal dan ke"a"alan 'an" ,auh dapat

    dikontrol oleh kemoterapi induksi 'an" lebih e!ekti! atau penambahan kemoterapi induksi

    setelah pemberian CC5 (disebut terapi sekuensial).

    eberapa u,i klinis telah die0aluasi tentan" intensi!ikasi kemoterapi induksi (-abel 1.1).

    Salah satu re,imen 'an" palin" men,an,ikan adalah kombinasi do+etael# +isplatin# dan 1*

    !lorourasil (-PB). Dalam per+obaan -A 23# Posner et al. membandin"kan +isplatin#

    do+etael# 1*!lorourasil den"an re,imen standar +isplatin dan 1BU seba"ai kemoterapi induksi

     pada pasien den"an SCC kepala dan leher (nonmetastasis) stadium ===# =A# atau =. Lima

    ratus satu pasien dia+ak ke dalam kelompok. Setelah kemoterapi induksi# pasien pada kedua

    kelompok menerima pen"obatan 5- dan +arboplatin +on+urrent min""uan. Hasil akhir primer 

    dari penelitian ini adalah an"ka kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan. inimal !ollo: up

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    15/41

    selama tahun# kelompok -PB menun,ukkan median an"ka kelan"sun"an hidup se+ara

    keseluruhan 'an" lebih baik se+ara si"ni!ikan masin"*masin" /6 bulan dan 2% bulan (p F

    %#%%>). eskipun se+ara si"ni!ikan menin"katkan kontrol lo+ore"ional ditemukan pada

    kelompok -PB (>& 0s >% p F %#%3)# tidak ada perbedaan pada tin"kat metastasis ,auh.

    Perlu di+atat bah:a tin"kat ke"a"alan 'an" ,auh untuk kedua kelompok 'an" rendah sebesar

    1& dan $ mun"kin men+erminkan e!ek dari kemoterapi induksi# bukan intensitas terapi

    ini. U,i +oba 'an" men"e0aluasi pen""unaan -PB 'an" diikuti oleh CC5 dibandin"kan

    kemoradioterapi sa,a sedan" berlan"sun".

    Kemoterapi Sitotoksik pada Naso!arin"

    Karsinoma

    eskipun karsinoma naso!arin" (NPC) adalah ke"anasan 'an" ,aran" di seluruh dunia#

     pen'akit ini endemik di Cina Selatan# Asia -en""ara# dan +ekun"an editerania den"an

    sekitar 6%*1% kasus per 6%%.%%% penduduk. Di daerah endemik# undi!!erentiated NPC (9H<

    tipe == dan ===) mendominasi# sedan"kan tipe = (SCC) lebih serin" ditemukan di ne"ara*ne"ara

    arat. eskipun dua u,i a+ak dari kemoterapi ad,u0ant tidak menun,ukkan man!aat pada

    an"ka kelan"sun"an hidup 'an" lebih baik dari radioterapi sa,a# beberapa per+obaan a+ak

    telah menun,ukkan keun""ulan CC5 dibandin"kan 5- sa,a pada pen'akit ini. Dalam

     per+obaan =nter"roup oleh Al*Sarra! et al.# 63/ pasien den"an NPC stadium === atau = dia+ak 

    untuk membandin"kan 5- !raksinasi standar sa,a den"an 5- ditambah +isplatin 6%% m"?m 

     pada hari 6# # 32 diikuti oleh ti"a siklus +isplatin ad,u0ant dan in!us kontinu 1*!lorourasil

    (1BU). Hasiln'a menun,ukkan se+ara si"ni!ikan penin"katan an"ka kelan"sun"an hidup

     bebas pro"resi0itas# median kelan"sun"an hidup# dan kelan"sun"an hidup 2 tahun pada

    kelompok kemoterapi dibandin"kan 5- sa,a. Namun kontribusi terapi ad,u0ant untuk hasil

    ini masih diperdebatkan. Sebuah per+obaan 'an" identik# 'an" dilakukan oleh Hon" Kon"

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    16/41

     Nasophar'n"eal Can+er Stud' ;roup# mene"askan man!aat pada kontrol lo+ore"ional den"an

     pen""unaan CC5 pada populasi Asia den"an seba"ian besar pen'akit tipe == dan ===. Namun#

    tidak ada man!aat pada an"ka kelan"sun"an hidup 'an" ditemukan selama median !ollo: up

    #2 tahun. Perbedaan ini mun"kin karena hasil 'an" lebih baik pada kelompok 5-# presentasi

    stadium 'an" lebih lan,ut# atau !ollo: up 'an" relati! sin"kat. ACH*NC selan,utn'a

    menun,ukkan man!aat dari kemoterapi pada pen'akit ini den"an penin"katan an"ka

    kelan"sun"an hidup mutlak >& selama 1 tahun dari penambahan kemoterapi. Selain itu#

    interaksi 'an" si"ni!ikan ditemukan antara :aktu kemoterapi dan an"ka kelan"sun"an hidup

    se+ara keseluruhan (p F %#%%1) den"an man!aat terbesar 'an" dihasilkan oleh CC5 (-abel

    1.>).

    -E5AP=

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    17/41

    'an" palin" pentin" pada SCC kepala dan leher adalah pen,elasan peran E;B5 pada SCC

    kepala dan leher. E;B5 (erb *6) merupakan an""ota dari sub!amili resptor Erb dan

    diekspresikan pada seba"ian besar SCC kepala dan leher. E;B5 berada di membran plasma

    dan terdiri dari ti"a domain8 merupakan domain pen"ikatan li"an ekstraseluler# se"men

    transmembran# dan domain tirosin kinase intraseluler. Pen"ikatan reseptor li"an IE;B#

    amphire"ulin# dan Baktor Pertumbuhan -umor (-;B) *alphaJ men'ebabkan homo dan

    heterodimerisasi den"an an""ota lain dari keluar"a Erb .

    Hal ini men'ebabkan akti0asi tirosin kinase E;B5 dan !os!orilasi beberapa tar"et hilir.

    Akti0asi reseptor mempromosikan proses seluler termasuk proli!erasi sel# motilitas# adesi#

    in0asi# dan an"io"enesis. Dalam SCC kepala dan leher# penin"katan ,umlah salinan "en

    E;B5 berkaitan den"an kelan"sun"an hidup bebas pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup

    se+ara keseluruhan 'an" lebih buruk. en"in"at hal ini# E;B5 men'ediakan tar"et terapi

    'an" menarik untuk SCC kepala dan leher.

    An"io"enesis

    Baktor pertumbuhan endotel 0askular (E;B) dan reseptorn'a memainkan peran kun+i

    dalam an"io"enesis kanker. Keluar"a molekul E;B terdiri dari enam !aktor pertumbuhan

    (E;B*A# E;B*# E;B*C# E;B*D# E;B*E# E;B*B) dan ti"a reseptor (E;B5*6#

    E;B5*# E;B5*2# masin"*masin" ,u"a dikenal seba"ai Blt*6# KD5 ? Blk*6# dan Blt*3.

    E;B diekspresikan se+ara berlebihan pada kanker kepala dan leher# dan tin"kat E;B di

    sirkulasi 'an" tin""i dikaitkan den"an penurunan an"ka kelan"sun"an hidup bebas

     pro"resi0itas# kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan# dan respon terhadap kemoterapi.

    5eseptor E;B (E;B5) adalah tirosin kinase# dan men"ikatkan li"an kepada reseptor

    sehin""a men"hasilkan kaskade sin'al 'an" kompleks dan akhirn'a men'ebabkan

    an"io"enesis# kelan"sun"an hidup sel endotel# serta permeabilitas pembuluh darah. E;B5*

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    18/41

    seba"ian besar diekspresikan dalam sel*sel endotel dan telah men,adi E;B5 kun+i 'an"

    terkait den"an 0askularisasi tumor# proli!erasi# dan metastasis. =n 0itro# produksi E;B oleh

    sel*sel tumor dapat dipen"aruhi oleh radiasi dan dapat melindun"i sel*sel tumor dari 5-. E!ek 

    aditi! atau siner"is ,u"a ter+atat bersamaan den"an kemoterapi. Selama pembentukan dan

    kelan"sun"an hidup tumor ter"antun" pada an"io"enesis# ,alur E;B untuk men'ediakan

    tar"et baru untuk kepentin"an terapi.

    Hipoksia -umor 

    Pada SCC kepala dan leher# lin"kun"an mikro tumor telah terbukti san"at pentin" dalam hal

    respon terhadap terapi# termasuk sur"ikal# kemoterapi# dan terapi berbasis radiasi. eskipun

    alasan untuk obser0asi ini tidak sepenuhn'a ,elas# beberapa !aktor kemun"kinan berperan.

    Pertama# hipoksia tumor berkontribusi pada ketidakstabilan "enomik dan dapat

    mempromosikan kelan"sun"an hidup sel*sel 'an" tidak memiliki kemampuan untuk

    apoptosis. eskipun hipoksia dapat memperlambat pro"resi0itas melalui siklus sel# sel*sel

    'an" resisten hipoksia dapat dipilih untuk man!aat pertumbuhan# men'ediakan klon 'an"

    mampu terisi kembali dalam kondisi hipoksia. Baktor hipoksia 'an" dapat diinduksi (H=B)

    *alpha# sebuah !aktor transkripsi# dire"ulasi dalam kondisi hipoksia dan meran"san"

    neo0askularisasi. ahkan# ekspresi H=B*6*alpha men"akti!kan transkripsi E;B. SCC kepala

    dan leher menun,ukkan penin"katan ekspresi protein H=B*6*alpha. Ekspresi tersebut telah

    dikaitkan den"an ke"a"alan lo+ore"ional dan berkuran"n'a :aktu bebas pen'akit dan

    kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan pada SCC kepala dan leher 'an" diobati den"an

    CC5. Penanda hipoksia potensial lainn'a dari lin"kun"an tumor hipoksia pada SCC kepala

    dan leher# termasuk karbonat anhidrase =# transporter "lukosa 6 dan 2 (;LU-*6 dan ;LU-*

    2)# dan reseptor eritropoietin.

    Pen"alaman Klinis en""unakan Molecularly Targeted Agents

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    19/41

    -erapi inhibitor E;B5 

    eskipun terapi anti*E;B5 tersedia termasuk antibodi monoklonal 'an" menar"etkan E;B5 

    dan inhibitor seba"ian ke+il molekul tirosin kinase# han'a +etuimab 'an" disetu,ui oleh AS

    Bood and Dru" Administration (BDA) untuk pen"obatan SCC kepala dan leher (-abel 1./).

    Cetuimab# rekombinan manusia?tikus antibodi +himeri+ monoklonal# adalah salah satu

    inhibitor E;B5 pertama 'an" dipela,ari di SCC kepala dan leher. Cetuimab berikatan se+ara

    spesi!ik pada domain ekstraselular E;B5 dan se+ara kompetiti! men"hambat ikatan li"an

    den"an reseptor. Sel 'an" melapisi oral SCC manusia 'an" diobati den"an +etuimab

    menun,ukkan akumulasi sel pada !ase ;6 radiosensiti!# 'an" berhubun"an den"an

     penin"katan ekspresi inhibitor siklus sel inhibitor p/ (K=P6) dan p61 (=NK3). Selan,utn'a#

    hasil pen"obatan +etuimab adalah penurunan ,umlah sel pada !ase S dari siklus sel# !ase di

    mana perbaikan kerusakan subletal 'an" merupakan respon terhadap pemberian 5-. =n 0itro#

     pen"obatan den"an +etuimab men"hambat akti0asi E5K6?# e!ektor ,alur hilir AP kinase.

    Studi preklinis men'atakan bah:a +etuimab siner"is den"an 5- dan kemoterapi# terutama

    kemoterapi sitotoksik berbasis platinum. -emuan ini telah men,adi dasar untuk in0esti"asi

    klinis +etuimab pada SCC kepala dan leher# dalam monoterapi dan kondisi kombinasi

    modalitas.

     Monoterapi. Seba"ai a"en tun""al# akti0itas ditemukan pada pasien re!raktori platinum

    den"an pen'akit berulan" atau metastatik. ermorken et al. melaporkan hasil dari per+obaan

    klinis multi+enter dari 6%2 pasien den"an SCC kepala dan leher berulan" atau metastatik

    den"an pro"resi0itas 'an" didokumentasikan dalam :aktu 2% hari setelah dua sampai enam

    siklus kemoterapi berbasis platinum. Cetuimab diberikan intra0ena den"an dosis 3%% m"?m

    diikuti den"an dosis min""uan 1% m"?m. -in"kat respons ob,ekti! dari a"en tun""al

    +etuimab adalah 62 den"an tin"kat pen"endalian pen'akit (respon sempurna?respon

     parsial?pen'akit stabil) sampai 3>&. edian :aktu pro"resi0itas adalah /% hari. Penilitian

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    20/41

    lain men"e0aluasi +isplatin ditambah +etuimab pada pasien 'an" tidak men+apai respon

    sempurna atau parsial untuk doublet berbasis platinum men"u,i hipotesis bah:a +etuimab

    dapat men"atasi resistensi platinum. Per+obaan pada populasi pasien ini se+ara konsisten

    menun,ukkan tin"kat respon 6%&. Den"an demikian# kita dapat men'impulkan bah:a

    +etuimab tidak men"atasi resistensi platinum tetapi di"unakan seba"ai monoterapi# lini

    kedua# memiliki tin"kat respon seban'ak 6%*62&.

     Dalam kombinasi dengan kemoterapi sitotoksik . Hasil dari dua u,i +oba menun,ukkan hasil

    'an" lebih baik saat +etuimab ditambahkan ke kemoterapi berbasis platinum seba"ai

     pen"obatan lini pertama pasien den"an pen'akit berulan" atau metastasik. Sebuah per+obaan

    a+ak terkontrol 'an" dilaporkan oleh urtness et al. membandin"kan +etuimab dan +isplatin

    den"an plasebo dan +isplatin. Penambahan +etuimab den"an +isplatin menin"katkan tin"kat

    respons sampai 6%& (plasebo dan +isplatin) ke >& (+etuimab dan +isplatin)# p F %#%2.

    enarikn'a# ekspresi E;B5 bukan merupakan predikti! respon.

    ahkan# pasien den"an densitas tertin""i dan intensitas pe:arnaan E;B5 (den"an

    imunohistokimia) menun,ukkan resistensi relati! terhadap penambahan +etuimab# mun"kin

    terkait den"an menurunn'a saturasi dari E;B5 oleh antibodi monoklonal# atau akti0asi ,alur

    sin'al alternati! 'an" memun"kinkan lolosM se+ara biolo"is dari blokade reseptor. Kedua

     per+obaan# oleh ermorken et al.# Pasien se+ara a+ak untuk diberikan kombinasi

    +arboplatin?+isplatin ditambah 1*!lorourasil den"an atau tanpa penambahan +etuimab.

    Sampai saat ini# tidak ada a"en tun""al atau kombinasi dari a"en 'an" telah menun,ukkan

    man!aat terhadap kelan"sun"an hidup pada kondisi pen'akit metastasis atau berulan". Hasil

    u,i +oba ini menun,ukkan penin"katan 'an" si"ni!ikan se+ara statistik pada tin"kat respons#

    kelan"sun"an hidup bebas pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan den"an

    +etuimab ditambahkan ke re,imen standar platinum ditambah kombinasi 1*!lorourasil. Studi

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    21/41

    ini menin""alkan pertan'aan*pertan'aan berikut 'an" harus ter,a:ab pada penelitian*

     penelitian di masa 'an" akan datan"8

    6. Apakah man!aat terhadap kelan"sun"an hidup ter"antun" pada re,imen kemoterapi

    sitotoksik tertentu 'an" dikombinasikan den"an +etuimab

    . Akankah man!aat terhadap kelan"sun"an hidup 'an" diobser0asi dalam u,i +oba 'an"

    dilaporkan oleh ermorken bertahan setelah !ollo: up

    2. erapa e!ekti0itas bia'a inter0ensi mahal pada pasien den"an harapan hidup terbatas

    Dalam kombinasi den"an terapi radiasi. Keamanan dan e!ikasi +etuimab ditambah radiasi

    dibandin"kan den"an terapi radiasi sa,a untuk pen"obatan kurati! SCC kepala dan leher

    stadium lokal lan,ut telah dilaporkan. Dalam per+obaan klinis terkontrol# 33 pasien den"an

    HNC stadium ===?= (situs primer multipel) se+ara a+ak (68 6) untuk menerima +etuimab

    ditambah 5- dibandin"kan 5- sa,a. Baktor strati!ikasi 'an" skor Karno!sk' (>%*% 0s $%*

    6%%)# stadium nodal (N% 0s N O)# stadium tumor I-6*2 0s -3 men""unakan kriteria Ameri+an

    oint Committee on Can+er (ACC)J dan 5- !raksinasi (booster bersamaan 0s sekali sehari 0s

    sehari dua kali). 5- diberikan selama >*/ min""u. Se,ak satu min""u sebelum 5-# diberikan

    dosis a:al +etuimab 3%% m"?m# diikuti oleh 1% m"?m setiap min""u selama 5-. Dari 33

     pasien 'an" dia+ak# ma'oritas adalah laki*laki# berkulit putih# dan memiliki status ker,a

    Karno!sk'G %. Seba"ian besar pasien memiliki tumor primer oro!arin"eal. Karakteristik

     pasien sama di seluruh kelompok penelitian. Lima puluh enam persen pasien menerima terapi

    5- den"an boost bersamaan# >& 5- sekali sehari dan 6& 5- dua kali sehari.

    -u,uan utama dari penelitian ini adalah kontrol lo+ore"ional. Hasiln'a berupa penin"katan

    'an" si"ni!ikan se+ara statistik dalam kontrol lo+ore"ional pada kelompok +etuimab

    ditambah 5- 0s 5- sa,a (3#3 bulan 0s 63#$ bulan# rasio ha4ard %#># p F %#%%1). Penin"katan

    median durasi kelan"sun"an hidup se+ara keseluruhan ditemukan pada kelompok kombinasi

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    22/41

    (3$#% bulan 0s $#2 bulan# rasio ha4ard %#/3# p F %#%2). -idak ada perbedaan 'an" si"ni!ikan

    dalam tin"kat metastasis ,auh# dan perlu di+atat bah:a kontrol lokal*re"ional 'an"

    men""unakan de!inisi standar itu tidak dilaporkan. Hasil ini merupakan bukti prinsip.

    =nterpretasi hasil 'an" dika+aukan oleh situs primer multipel# diinklusikan pasien rese+table

    dan unrese+table# dan beberapa re,imen radiasi. Perlu ditekankan bah:a kombinasi baru ini

     belum se+ara lan"sun" dan prospekti! dibandin"kan den"an apa 'an" dian""ap seba"ai "old

    standard untuk kemoradioterapi pada SCC kepala dan leher stadium lan,ut# 'aitu +isplatin

    'an" dikombinasikan den"an terapi radiasi. Saat ini# satu*satun'a indikasi untuk

    men""unakan kombinasi ini adalah pasien 'an" tidak +o+ok den"an pen"obatan

    kemoradioterapi berbasis platinum karena status kiner,a 'an" buruk atau komorbiditas. ika

    tidak# +etuimab tidak boleh di"anti seba"ai kemoradioterapi berbasis platinum.

    -oksisitas. eskipun toksisitas +etuimab umumn'a tidak terlalu berat daripada toksisitas

    terkait kemoterapi sitotoksik# e!ek sampin"n'a masih bisa si"ni!ikan. -oksisitas dermatolo"is

    tetap men,adi e!ek sampin" 'an" palin" umum dari +etuimab# termasuk ruam aknei!ormis#

    kulit kerin" dan pe+ah*pe+ah# serta sekuelae in!lamasi dan in!eksi (ble!aritis# selulitis).

    -in"kat ruam aknei!ormis adalah sekitar /& den"an ruam 'an" berat pada 6%*6/&. 5eaksi

    hipersensiti0itas berat ter,adi pada 2*3& pasien se+ara nasional.

     Namun# insidensi ini ,auh lebih tin""i di area "eo"ra!is tertentu suatu ne"ara. Dalam

     beberapa kasus# reaksi ini dapat men"an+am ,i:a# (termasuk ana!ilaksis# bronkospasme#

    urtikaria# atau hipotensi). 5eaksi in!us kelas 6 atau 'an" lebih rin"an ter,adi pada sekitar

    6$& pasien. -oksisitas lain dari a"en tun""al +etuimab antara lain hipoma"nesemia pada

    6%*61 toksisitas paru (pen'akit paru interstitial) pada 7%#1&.

    =nhibitor an"io"enesis

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    23/41

    eskipun pen"alaman men""unakan strate"i anti*E;B pada SCC kepala dan leher terbatas#

     beberapa u,i klinis men"in0esti"asi pendekatan ini sedan" berlan"sun". e0a+i4umab#

    rekombinan antibodi monoklonal manusia:i terhadap E;B# adalah a"en 'an" palin" umum

    dipela,ari seba"ai a"en anti*an"io"enik untuk SCC kepala dan leher. e0a+i4umab telah

    disetu,ui BDA untuk pen"obatan karsinoma kolorektal metastatik dan stadium lan,ut# kanker

     paru*paru selain small +ell dapat disembuhkan. Karena akti0asi E;B5 ,u"a mere"ulasi

    E;B# peneliti telah men'elesaikan penelitian !ase =?== tentan" kombinasi molekul ke+il

    E;B5 inhibitor tirosin kinase (erlotinib) den"an be0a+i4umab.

    Dibandin"kan den"an erlotonib sa,a# kombinasi tersebut men"uran"i ekspresi Kinase Domain

    5e"ion (KD5) endotel# E;B5# dan kadar E;B. edian kelan"sun"an hidup se+ara

    keseluruhan 'an" dilaporkan memiliki median /#2 bulan dan kelan"sun"an hidup bebas

     pro"resi0itas selama 2#$ bulan baik dibandin"kan den"an ri:a'at kontrol sebelumn'a.

    e0a+i4umab 'an" dikombinasikan den"an 5-# 1*!lorourasil# dan HU terbukti dapat

    ditoleransi dan memiliki bukti e!ikasi potensial dalam populasi SCC kepala dan leher 'an"

     berisiko tin""i. Namun# hasil ini perlu dikon!irmasi dalam penelitian 'an" lebih besar.

    =n0esti"asi klinis 'an" meneliti peran be0a+i4umab SCC kepala dan leher stadium lokal

    lan,ut 'an" dapat disembuhkan dan metastasis sedan" berlan"sun".

    Sensiti4er Sel Hipoksia

    -irapa4amine# sebuah sitotoksin hipoksik# membentuk radikal bebas sitotoksik 'an"

    men'ebabkan kerusakan DNA# pen'impan"an kromosom# dan kematian sel dalam kondisi

    hipoksia. A"en ini telah mendapatkan perhatian 'an" si"ni!ikan dalam SCC kepala dan leher

    seba"ai terapi +on+urrent den"an radiasi atau kemoradioterapi. Dalam per+obaan

    multiinstitusional !ase == tentan" tirapa4amine +on+urrent dan 5- pada SCC kepala dan leher

    stadium lokal lan,ut# tin"kat kontrol lokal 6* dan *tahun masin"*masin" adalah >3& dan

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    24/41

    1$&. Hasil ini terbukti mendukun" men"in"at bah:a /& pasien memiliki pen'akit -2*3

    dan N*2. Dalam sebuah studi oleh -rans*-asman 5adiation

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    25/41

    Pen"ukuran respon ob,ekti! merupakan sarana pentin" untuk men"e0aluasi keberhasilan

     pen"obatan# tetapi tetap sulit pada SCC kepala dan leher. Selain itu# pen""unaan a"en tar"et

    mun"kin tidak men"hasilkan tin"kat respons tumor 'an" tradisional. ahkan# ban'ak dari

    a"en ini menun,ukkan si!at sitostatik# membuat penentuan keberhasilan pen"obatan sulit

    untuk dinilai.

    Se+ara historis# penilaian den"an metode radiolo"i kon0ensional Iseperti +omputed

    tomo"raph' (C-) S+anJ atau 0isualisasi lan"sun" dapat terhambat oleh kompleksitas anatomi

    suatu re"ion# adan'a ulserasi# edema terkait pen"obatan# dan serin" ter,adin'a superin!eksi

     bakteri (-abel 1.2). Den"an demikian# di kepala dan leher# pen"ukuran tumor 'an" akurat

    men""unakan metode pen+itraan kon0ensional kemun"kinan sulit. -antan"an lain adalah

    de!inisi respon ob,ekti!8 -he 5esponse E0aluation Criteria in Solid -umors (5EC=S-)

    diterima se+ara luas seba"ai metode untuk men"ukur respon tumor. Namun# beberapa

    keterbatasan pada 5EC=S- harus diperhatikan. 5EC=S- ber"antun" pada pen"ukuran

    diameter tun""al 'an" baikn'a untuk massa 'an" berbentuk bola.

    Di kepala dan leher# lesi mun"kin men"e+il atau memipih se+ara klinis tetapi den"an

    men""unakan kriteria 5EC=S-# diameter terpan,an" tetap sama. Selain itu# tin"kat respons

    tradisional ditentukan den"an men"ukur besarn'a tidak berlaku untuk a"en tar"et# 'an" dapat

    men'ebabkan nekrosis tumor pusat atau penurunan akti0itas metabolik tanpa perubahan

    dalam ukuran. Den"an demikian# :aktu perkemban"an pen'akit atau kelan"sun"an hidup

     bebas pro"resi0itas mun"kin merupakan pen"ukuran e!ikasi 'an" lebih 0alid dibandin"kan

    kriteria tradisional tentan" pen"uran"an ukuran. Desain per+obaan tradisional# 'an"

     ber"antun" pada tin"kat respons# dapat men"abaikan atau kehilan"an e!ekti0itas dan

    ke"unaan dari a"en tar"et.

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    26/41

    Pen""unaan B*6 !luorodeo'"lu+ose positron emission tomo"raph' (BD;*PE-) telah

    menarik minat dalam e0aluasi respon pada SCC kepala dan leher. -eknik ini men'ediakan

     pen+itraan tumor den"an men"ukur akti0itas metabolik ,arin"an dan# den"an

    men"identi!ikasi perubahan metabolisme mereka setelah terapi# mun"kin memprediksi

    respons.

    @an" pentin"# kemampuan PE- untuk mendeteksi pen'akit residual pada pasien SCC kepala

    dan leher diobati den"an 5- de!initi! (den"an atau tanpa kemoterapi) sedan" dalam penelitian

    dan terlihat men,an,ikan. Pen+itraan PE- den"an !used C- s+an posttreatment dilakukan pada

    pasien selama sekitar min""u setelah men'elesaikan 5- de!initi! untuk SCC kepala dan

    leher stadium lokal lan,ut. Dibandin"kan den"an C- sa,a# sensiti0itas dan spesi!isitas se+ara

    keseluruhan dari BD;PE-?C- adalah />#$& dan $2#2 dibandin"kan den"an $#2& dan

    3>#/& untuk C- sa,a. Akurasi BD;*PE-?C- adalah 1#1& dibandin"kan >/#$& untuk C-

    sa,a. Namun# beberapa poin harus dibuat men"enai mode pen+itraan ini8

    6. Spesi!isitas PE- menin"kat seirin" :aktu setelah pen'elesaian terapi berbasis 5-

    menin"kat.

    . Semua SCC kepala dan leher tidak selalu mendapatkan BD;. Sensiti0itas BD;PE- adalah

    1& untuk dia"nosis a:al dan sta"in" SCC kepala dan leher.

    2. Peran BD;*PE- dalam e0aluasi respon oleh a"en tar"et saat ini sedan" diteliti.

    -oksisitas

    -oksisitas kemoterapi merupakan pertimban"an pentin" dalam pen"obatan SCC kepala dan

    leher. -oksisitas akut dan kronis dari terapi dapat memiliki dampak 'an" si"ni!ikan terhadap

    kualitas hidup pasien. Ke"a"alan untuk memberikan penilaian suporti! 'an" memadai

    mun"kin8

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    27/41

    6. men"kompromi pamberian terapi kurati! 

    . men"uran"i kualitas hidup

    2. men'ebabkan morbiditas pen"obatan 'an" berlebihan

    3. dalam beberapa kasus ,u"a dapat berdampak ne"ati! terhadap kelan"sun"an hidup.

    E!ek lambat dari terapi serin" buruk dibandin"kan den"an e!ek akut tetapi mun"kin sama

     pentin"n'a. ika tanpa pen"a:asan# toksisitas ini se+ara si"ni!ikan dapat men"uran"i kualitas

    kelan"sun"an hidup. Salah satu man!aat potensial untuk pen""unaan a"en tar"et adalah pro!il

    toksisitas 'an" relati! men"untun"kan. Namun bahkan seba"ai a"en tun""al# toksisitas masih

    mun"kin ter,adi. Kesalahpahaman 'an" umum adalah bah:a a"en tar"et lebih bisa

    ditoleransi daripada kemoterapi sitotoksik tradisional. eskipun hal ini mun"kin men,adi

    masalah den"an beberapa a"en# a"en tar"et dapat memiliki morbiditas 'an" si"ni!ikan#

    terutama bila dikombinasikan den"an terapi lain. Dampak ne"ati! 'an" potensial pada

    kualitas hidup tidak boleh diremehkan dan harus men,adi !okus penelitian serta hubun"ann'a

    den"an pen"ukuran e!ikasi standar seperti tin"kat respon dan kelan"sun"an hidup.

    Kemampuan untuk memaksimalkan rasio risiko*man!aat dari suatu re,imen men,adi san"at

     pentin" ketika men"obati pasien den"an pen'akit berulan" 'an" dapat disembuhkan atau

    metastasis. en"in"at bah:a man!aat dari a"en tar"et bisa dibuktikan den"an kriteria respon

    tradisional# san"at pentin" untuk men"e0aluasi kontribusi dari a"en ini dalam men"ontrol

    "e,ala dan kualitas kelan"sun"an hidup. eskipun beberapa penelitian tentan" kualitas hidup

    (

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    28/41

    'an" menerima a"en ditar"etkan sa,a dan dikombinasikan den"an a"en sitotoksik sedan"

     berlan"sun".

    Peran Human Papilloma0irus (HP) dan Kemoterapi Pada -umor

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    29/41

    rendah dari kelompok HP*ne"ati!. Namun# temuan ini han'a menun,ukkan pada tumor

    oro!arin" primer. enarikn'a# di per+obaan onner tentan" +etuimab ditambah 5-

    dibandin"kan 5- sendiri pada SCC kepala dan leher stadium lokal lan,ut# kelompok 'an"

    menun,ukkan man!aat pada an"ka kelan"sun"an hidup 'an" si"ni!ikan adalah 'an" situs

     primern'a oro!arin". eskipun status HP tidak die0aluasi dalam u,i +oba ini# mun+ul

     pertan'aan apakah terapi tar"et dapat di"unakan den"an e!ikasi 'an" setara den"an

    kemoterapi sitotoksik dalam tumor oro!arin" primer den"an HP positi!.

    KES=PULAN

    Keberhasilan pen"obatan pada SCC pada Kepala dan Leher masih men,adi tantan"an. @an"

     pentin" adalah an"ka sur0i0al dan hasiln'a sudah menin"kat den"an metode pen"obatan

    terbaru# termasuk CC5. Pen,elasan dari ,alur molekuler pada SCC kepala dan leher

    diharapkan untuk lebih memperbaiki hasiln'a. 9alaupun ban'ak kema,uan terbaru pada

    terapi# an"ka kematian 'an" disebabkan oleh pen'akit ini setiap tahunn'a masih ban'ak.

    % m"?m = setiap min""u

    iasan'a tidak butuh leuko0orin

     biasan'a ditoleransi den"an baik 

    1*Blorourasil Antimetabolit 'an" men"inhibisi timidin sintase 61&

    iasan'a diberikan 6%%% m"?m 

    sehari den"an in!us terus*menerus

    selama $>*6% ,am

    Pasitaksel enin"katkan pembentukan dimer tublin# 2/&

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    30/41

    menstabilisasi mikrotubulus# dan men'ebabkan

    siklus sel berhenti pada ;?

    embutuhkan premedikasi

     berupa steroid# di!enhidramin dan

    H* blo+ker untuk men+e"ah

    reaksi aler"iDosetaksel enin"katkan pembentukan dimer tublin#

    menstabilisasi mikrotubulus# dan men'ebabkan

    siklus sel berhenti pada ;?

    *31&

    Dapat membutuhkan

    deksametason untuk men+e"ah

    retensi +airan terkait

    ;emsitabin Se+ara struktur sama den"an deoksisitidin dan

    men"inhibisi sintesis DNA den"an +ara

     berkompetisi den"an deoksisitidin selama sintesis

    DNA

    62&

    Kapesitabin Prodru" !loropirimidin oral ditrans!ormasi oleh

     beberapa lan"kah en4imatik men,adi 1*!lorourasil

    menstimulasi in!us 1*!lorourasil 'an" terus*

    menerus

    3& tin"kat respon pada populasi

    naso!arin"

    -abel 1. Penelitian A+ak 'an" embandin"kan 5e,imen Sitotoksik Kombinasi pada HNC

    erulan"

    Penulis Skema Hasil

    ;ibson et al.

    EC& CDDP?1BU

    edian kelan"sun"an hidup #/ bulan

    CDDP?1BU dan #6 bulan kelompok

    CDDP?P

    -idak ada perbedaan si"ni!ikan pada

    tin"kat kelan"sun"an hidup

    keseluruhan

    Borastiere et al.

    EC& pada kelompok dosis rendah

    Pada kedua kelompok# perkiraan

    median kelan"sun"an hidupn'a /#2

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    31/41

    P 621m"?m?3 ,am in!us kontinu d 6

    ditambah CDDP /1m"?m d 6

    Siklus pada kedua kelompok diulan" setiap

    6 hari

     bulan dan kelan"sun"an hidup 6

    tahunn'a $&

    Se+ara umum# tidak ada keuntun"an

     pemberian P dosis tin""i

    -oksisitas hematolo"is ditemukan

     pada kedua kelompok 

    Bount4ilas et al. P 6/1m"?m da' 6 (2 ,am) dan ;em+itabine

    6%%%m"?m d 6 dan # setiap 6 hari

    ersus

    P 6/1m"?m da' 6 (2 ,am) dan Do 3%m"?m 

     pada d 6 setiap hari

    55 %& P?;

    55 $& P?Do

    (NS)

    --P 3#3 bulan P?;

    --P >#% bulan P?Do

    (NS)

    edian kelan"sun"an hidup

    keseluruhan8

    #> bulan P?;

    66 bulan P?Do

    (NS)

    Cla0el et al. etotreksat 3%m"?m d 6 dan 61 ditambah

     bleomisin 6%m" d 6# # 61# 0in+ristine m" d

    6# # 61 ditambah CDDP 1%m"?m d 3

    (diulan" setiap 6 hari) F CA<

    ersus

    CDDP 6%%m"?m d 6 dan 1BU

    6%%%m"?m?hari 3 per in!us kontinu setiap

    6 hari8 CB

    ersus

    CDDP 1%m"?m d 6 dan setiap hari

    55 keseluruhan pada CA< dan CB

    lebih tin""i dibandin"kan C (masin"*

    masin" 23 26& dan 61 pF%.%%2)

    -idak ada perbedaan 'an" si"ni!ikan

     pada kelan"sun"an hidup bebas

     pro"resi0itas dan kelan"sun"an hidup

    keseluruhan pada keti"a kelompok 

    -abel 1.2 Per+obaan 'an" Dipilih -entan" Kemoradioterapi Con+urrent 0ersus 5adioterapi

    Sa,a pada SCC Kepala dan Leher Stadium Lokal Lan,ut

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    32/41

    Penulis Lokasi pen'akit 5esektabilitas Skema Hasil

    erlano et

    al.

    ,am C=

    >%% m"?m?hari pada hari ke*

    6R3# R1# 32R3>

    Bollo: up 1 tahun8

    C5- & 5- (pF%.%1)

    C5- Spe+i!i+ DBS

    /& 5- 0s. 61&

    (pF%.%6)

    C5- L5C 3& 0s.

    1& 5- (pF%.%%)

    Borastiere

    et al.

    L 5ese+table Kelompok 68

    =nduksi8 CDDP 6%% m"?m d

    6# dan 1BU

    6%%% m"?m?d C= selama

    6% ,am# hari ke*6#

    Setelah induksi selesai8

    5- /% ;'? ;'?hari 21 B

    Kelompok 8

    5- /% ;'? ;'?hari 21 B

    Bollo: up 1 tahun8

    LBS

    Kelompok 68 31&

    Kelompok 8 3/&

    Kelompok 28 23&

    (p F %.%66 pada 6

    atau

    dibandin"kan

    den"an 2)

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    33/41

    ditambah

    CDDP 6%% m"?m pada hari

    ke*6# # 32

    Kelompok 28

    5- /% ;'? ;'?hari 21 B

    LP

    Kelompok 68 /6&

    Kelompok 8 3&

    Kelompok 28 >>&

    (p F %.%%$ 0s. 6

    dan %.%%%6/

    0s. 2C)

    L5C

    Kelompok 68 11&

    Kelompok 8 >$&

    Kelompok 28 16&

    (p F %.%%6 0s. 6

    and pF%.%%%1 0s.

    2)

    DBS

    Kelompok 68 2$&

    Kelompok 8 2$&

    Kelompok 28 /&

    (pF%.%6> dan

    %.%%1 6 atau 0s.

    2)

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    34/41

    unrese+table 6.1 ;' =D sampai total /1

    ;'?> m""

    Kelompok 8

    6.1 ;' =D sampai /% ;'?/

    m""

    ditambah

    CDDP 6m"?m? hari selama

    1 hari dan 1 6% ,am C= 1

    BU >%%m"?m? pada m"" ke*

    6 dan > 5-

    siklus ad,u0ant CDDP dan

    1BU diberikan

    C5- 6& 0s.

    36& 5- (pF%.%)

    C5- L5C /%& 0s.

    33& 5- (pF%.%6)

    Adelstein

    et al

    %R/% ;'

    ditambah

    CDDP /1m"?m d 6 dan 1BU

    6%%%m"?m

    $> ,am C= d 6 setiap 3 m""

    sampai 2 siklus

    Bollo: up 2 tahun8

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    35/41

    Penulis Bitur 5esiko -in""i -erapi Hasil

    ernier et al. p-2 atau p-3 atau pen'ebaran

    ekstranodal# batas reseksi positi!#

    keterlibatan perineural atau

    emboli tumor 0askular 

    Kelompok 68 5eseksi

    total 5- >> ;'

    selama

    >#1 m""

    Kelompok 8 5eseksi

    total 5- >> ;'

    selama

    >#1 m"" ditambah CDDP

    6%% m"?m d 6# # 32

    PBS8 rasio ha4ard %./1#

    lebih baik terapi

    kombinasi (pF%.%3)

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    36/41

    al. unrese+table Sinus

     paranasal

    5ese+table8 CDDP 6%% m"?m 

    d 6# 1BU 6%%% m"?m d 6*1

    selama 2 m"" seban'ak 3

    siklus operasi 5-

    ad,u0ant (3%R1% ;')

    Unrese+table8

    CDDP 6%% m"?m d 6# 1 BU

    6%%% m"?m d6*1 setiap 2 m""

    seban'ak 3 siklus 5-

    radikal

    (>1R/% ;')

    Kelompok 8

    5ese+table8 & Kelompok 6

    0s. Kelompok

    (pF%.%3)

    Hitt et al. 5ese+table dan

    unrese+table

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    37/41

    dan

    ermork 

    en et al.

    L CDDP 6%% m"?m d 6 dan

    1BU 6%%% m"?m d

    6R1 C= setiap 2 m""

    seban'ak 3 siklus 5- >>R 

    /3 ;'

    O?R operasi

    Kelompok 8

    Do+etael /1 m"?m d 6#

    CDDP /1 m"?m d 6# 1

    BU /1% m"?m?d d6R1 C=

    setiap 2 m"" seban'ak 3

    siklus 5- >>R/3 ;' O?R

    operasi

    PBS8 # bln 0s. 66#% bln

    Kelompok 6 0s.

    (pF%.%/6)

    bln

    Kelompok 6 0s.

    (pF%.%%1)

    558

    Kelompok 68 13&

    Kelompok 8 >&

    (pF%.%%>)

    Posner et

    al.

    5ese+table dan

    unrese+table

    Per+obaan A+ak Base === pada Karsinoma Naso!arin" Stadium Lokal Lan,ut

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    38/41

    Penulis Klasi!ikasi

    9H<

    Stadium N -erapi Hasil

    Chan et al. =# ==# ===

    (seba"ian besar 

    ===)

    Stadium ==*=

    -6*3# N# N2#

    atau N6 'an"

    lebih besar dari

    3+m

    Kelompok 68

    6/>

    Kelompok 8

    6/3

    Kelompok 68

    5- >> ;'?22

    B per >#1 m""

    Kelompok 8

    5- >> ;'?22

    B per >#1 m""

    Ditambah

    CDDP 3%

    m"?m per m""

    selama 5-

    Bollo: up 1

    tahun8

    PBS8

    Kelompok 68

    1&

    Kelompok 8

    >%&

    -idak

    si"ni!ikan

    (ke+uali -2?-3

    sa,a %.%6)

    1 tetapi

    si"ni!ikan pada

    -2?-3

     pF%.%62)

    L5C8 -ren

    lebih baik pada

    Kelompok

     pada -2?-3

    (pF%.%16)

    etastasis

     ,auh8 NS

    a et al. =# ==# ===

    (seba"ian besar 

    Stadium ===*=

    -6*3# N%*N2

    Kelompok 68

    Kelompok 68

    5- >R/ ;'#

    Bollo: up >

    tahun8

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    39/41

    == dan ===) Kelompok 8

    ;'?d

    Kelompok 8

    5- >R/ ;'#

    ;'?d

    ditambah

    CDDP 6%%

    m"?m =

    d 6# bleom'+in

    6% m"?m d

    6R1# 1BU C=

    %% m"?m d

    6R1# diulan"

    setiap 6 hari

    & 0s. >2&

    lebih baik

    Kelompok

    (pF %.66)

    5BS 1 thn8

    1% bln 0s. tidak

    ter+apai

    Lebih baik

    Kelompok

    (pF%.%1)

    BL58 /3& 0s.

    & (pF%.%3)

    Al*Sarra! et al. =# ==# === Stadium ===# =

    -6*3# N%*2

    Kelompok 68

    >$

    Kelompok 8

    /

    Kelompok 68

    5- 6.R.%

    ;'?d B

    Dosis total ;'

    Kelompok 8

    5- 6.R.%

    ;'?d B

    Dosis total ;'

    ditambah

    CDDP 6%%

    m"?m d 6# #

    32

    Setelah 5-

    selesai# CDDP

    % m"?m = d

    /6# $$# 6/

    dan 1BU 6%%%

    m"?m $> ,am

    Bollo: up 1

    tahun

    PBS 2 thn8

    Kelompok 68

    3&

    Kelompok 8

    >$& (p7%.%%6)

    Kelan"sun"an

    hidup 2 thn

    Kelompok 68

    3/&

    Kelompok 8

    /& (pF%.%%1)

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    40/41

    C= d /6R/3#

    $$*6%# 6/*

    62%

    -abel 1./ Per+obaan tentan" -erapi A"en -un""al =nhibitor 5eseptor Baktor Pertumbuhan

    Epidermal pada SCC Kepala dan Leher Stadium Lan,ut

    Penulis &

    --P 1% hari

    edian

    kelan"sun"an

    hidup pada

    kedua

    kelompok 

    6/ hari

    Cohen et ;e!tinib =nhibitor SCC kepala dan leher ;e!itinib -in"kat respons

  • 8/18/2019 Job Translate 17032016 THT

    41/41

    al. molekul ke+il

    oral tirosin

    kinase E;B5 

     berulan" atau metastatik 

    dian""ap

    memenuhi s'arat untuk

    operasi kurati! atau

    terapi radiasi

     N F 1 pasien 'an"

    terda!tar 

    diberikan

    dalam dosis

    tetap

    1%%m"?hari

    se+ara

    keseluruhan

    6%#>&

    -in"kat

     pen"endalian

     pen'akit 12&

    --P 2#3 bln

    edian

    kelan"sun"an

    hidup 66#3 bln

    Soulieres

    et al.

    Erlotinib SCC kepala dan leher

     berulan" atau metastatik 

    dian""ap

    memenuhi s'arat untuk

    operasi kurati! atau

    terapi radiasi

     N F 661 pasien 'an"

    terda!tar 

    Erlotinib

    diberikan

    dalam

    dosis 61%

    m"?hari

    -in"kat respons

    se+ara

    keseluruhan

    3#2&

    edian durasi

    respon $#/ m""

    edian PBS

    $#> m""

    edian

    kelan"sun"an

    hidup se+ara

    keseluruhan >#%

     bln