In base all’epoca di insorgenza: congenito acquisito
In base alla sede del difetto: primario centrale
In base alla durata: permanente transitorio
In base alla gravità: clinico subclinico
IPOTIROIDISMO
IPOTIROIDISMO CONGENITOEPIDEMIOLOGIA
Endocrinopatia congenita più frequenteNelle aree senza carenza iodica1: 3000-4000 neonati Afro-americani 1:10000Ispanici 1:2000F/M= 2:1-4:1
Italia 1:2917 F/M=1.7
EZIOLOGIAcarenza di iodio (causa principale a livello mondiale)
anomalie ad un qualsiasi livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Classificazione ipotiroidismo congenito
nd-↑nd-↔↑non captaz. o captaz. ↔ vol. ↔-↑
Vol. ↔-↑15%Disormonogenesi
nd-↔nd-↔nd-↔captaz. ↓vol. ↓
gh. ipoplas.1:50.000Ipotiroidismo centrale
nd-↓↓↓- ↔nd-↔
nd-↓↓↓-↔ nd-↔
↑ ↑↑↑
non captaz.captaz. ect.captaz. ↓
non vis.non in sedegh. ipoplas.
85%40%40%5%
Disgenesia -Agenesia -Ectopia -Ipoplasia (emiagenesia)
TGFT4TSHScintigrafiaEcografiaFrequenzaTipo di IC
nd= non dosabile Grüters, Eur J Endocrinol 2004
Genetica dell’ ipotiroidismo congenitoDISGENESIA TIROIDEA
Generalmente sporadica, familiare nel 2% dei casi.Alla base delle disgenesie tiroidee sono state individuate numerose mutazioni di geni codificanti per fattori di trascrizione che controllano migrazione, proliferazione e differenziazione delle cellule tiroidee.Dato che questi fattori di trascrizione non sono espressi esclusivamente a livello della tiroide, le mutazioni possono essere associate alla presenza di anomalie di sviluppo anche di altri organi:IC sindromico e non sindromico.
DISORMONOGENESI
Quasi sempre autosomica recessiva.
Un difetto in uno qualsiasi dei passaggi che portano alla sintesi degli ormoni tiroidei (dovuto a mutazioni genetiche) può causare una condizione di disormonogenesi, che si manifesta come ipotiroidismo congenito con ghiandola tiroidea normale o gozzo.
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
Park, J Med Genet 2005
IPOTIROIDISMO CENTRALE
Sono state identificate mutazioni genetiche di alcuni fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi. L’ipotiroidismo centrale può essere isolato o più spesso associato ad altri deficit di ormoni ipofisari. La presentazione clinica pertanto può essere caratterizzata anche da manifestazioni dipendenti dalla mancanza di altre tropine ipofisarie (ipoglicemia, difetti della linea mediana, micropene).
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
Genetica dell’ ipotiroidismo congenito
β-TSHPOU1F1Prop-1LHX3
HESX1
TPOTGNISPDS
THOX1THOX2
TTF-1 TTF-2PAX-8MCT8TSHR
Geni candidati
2p258q2419p7q--
Disormonogenesi
1p133p115q
9q34-
Ipotiroidismo centrale
14q139q22
2q12-q14Xq13.214q31
Disgenesia -sindromica
-non sindromica
Localizzazione geneTipo di IC
Quadri clinici di IC sindromico
Mutazioni omozigoti TTF2 (FOXEI o FKHL15) (thyroid transcription factor 2)agenesia tiroidea; palatoschisi; ugola bifida; atresia coane; capelli ispidi (sindrome di Bamforth)
Mutazioni eterozigoti TTF1 (NKX2.1) (thyroid transcription factor 1)agenesia/ipoplasia tiroide; distress respiratorio neonatale;ipotonia; atassia; coreoatetosi; microcefalia; ritardo di sviluppo
Mutazioni eterozigoti PAX8 ipoplasia tiroide; agenesia renale monolaterale o ipoplasia renale
Mutazioni MCT8 (monocarboxylate transporter 8)TSH aumentato, FT4 e rT3 bassi, FT3 aumentato; ritardo mentale grave, quadriplegia; distonia; discinesie
REGISTRO NAZIONALE IPOTIROIDEI CONGENITIDati nazionali (1987-2000)
Agenesia (31%)Ectopia (45%)
Ghiandola in sede (24%)
Su 222 pz rivalutati: 183 permanenti-39 transitori
IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO
Una parte dei bambini risultati positivi allo screening per l’ipotiroidismo congenito presenta tiroide in sede.In questi casi deve essere considerata la possibilità che l’ IC sia transitorio ed è necessario fare una rivalutazione della diagnosi a 2-3 anni di vita (una volta completata la maturazione SNC) dopo sospensione della terapia con l-tiroxina di 4 settimane.
Rappresenta circa il 10-15% dei casi di IC.
IPOTIROIDISMO CONGENITO TRANSITORIO
Da rivalutare-bambini con tiroide in sede anatomicamente normale-bambini con alterazioni biochimiche modeste, ma con assenza di captazione alla scintigrafia-madre con tireopatia autoimmune o in terapia con antitiroidei-esposizione a eccesso di iodio-carenza ambientale di iodio-bambini di cui non sono noti gli accertamenti fatti al momento della diagnosi
Sono da escludere dalla rivalutazione-bambini con ipotiroidismo da disgenesia tiroidea
Figure 15-11. (Right panel) Infant with severe, untreated congenital hypothyroidism diagnosed prior to the advent of newborn screening. (Left panel) Infant with congenital hypothyroidism identified through newborn screening. Note the striking
difference in the severity of the clinical features. (www.thyroidmanager.org)
TAPPE STORICHE SCREENING
50 milioni di bambini sottoposti a screening nel mondo
1992
489.868 bambini sottoposti a screening in 12 Paesi europei
1980
Pubblicazione negli USA dei risultati sul I° milione di bambini sottoposti a screening
1979
Raccomandazioni per lo screening dalla American Thyroid Association
1977
Inizio dello screening in Quebec1974
Screening neonatale
Tasso di copertura nazionale dello screening per l’I.C. negli anni 1977-93
(Atti Workshop sull’I.C. - Parma 26 marzo 1994)
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
INCIDENZA MEDIA NAZIONALE DI IC (1989-2003)
Workshop IC, Roma 2005
Incidenza = 1:2900 nati vivi
5
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
Trend temporale dell’incidenza media nazionale di IC
Workshop IC, Roma 2005
1:27001:2700
1:3200
1:3500
2000
3000
4000
87-90 91-94 95-98 99-03
IC totali
Inci
denz
a
Anni
45000
1:3800 1:39001:3700
1:4500
1:6500
1:10000
1:17000
2000
7000
12000
17000
1:43000
87-90 91-94 95-98 99-03
Disgenesie
Iperpl+Gh norm
Inci
denz
a
Anni
Ectopia45%
Agenesia25%
Gh. In sede35%
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
INDAGINI STRUMENTALI - Scintigrafia e/o ecografia in ~ 67% casi
SCINTIGRAFIA 55%
ECOGRAFIA 15%
SCINT. & ECOGR. 59%
1987-1994: n° IC= 1096
SCINTIGRAFIA 45%
ECOGRAFIA 49%
SCINT. & ECOGR. 62%
2000-2005: n° IC= 829
Workshop IC, Roma 2005
Cut off del TSH
Esecuzione eco tiroidea
REGISTRO NAZIONALE DEGLI IPOTIROIDEI CONGENITI
ETA’ ALL’INIZIO DELLA TERAPIA
VALORI MEDIANI
(5°-95° percentile)
IC tot 1987-95
Gh in sede Ectopia AgenesiaIC tot 2000-05
0
450
10
20
30
40
50
60
gio
rni
Workshop IC, Roma 2005
Caratteristiche della L-tiroxina
buon assorbimento intestinale (70%)
emivita lunga (5 giorni)
è un proormone
Dosaggio della L-T4
neonato: 12 µg/Kg/die
6-12 mesi: 6-8 µg/Kg/die
bambino più grande: 100 µg/m2/die
Attenzione a:
2. terapia con ferro
3. farmaci antiepilettici
4. rifampicina
5. domperidone
6. cibi con alto contenuto di fibre
7. malassorbimento
8. latti o alimenti di soia
Monitoraggio della terapia
Dosaggio TSH e FT4 e valutazione clinica
dopo 40 gg. dall’inizio o dalla variazione della dose
ogni 3 mesi fino a 3 anni
ogni 4 mesi fino a 5 anni
ogni 6 mesi fino alla pubertà
ogni 4 mesi in pubertà
Copyright ©2004 BMJ Publishing Group Ltd.
Conrad, S C et al. Arch Dis Child 2004;89:37-40
Figure 1 Equivalent of Kaplan-Meier curves for percentage of patients with an increased TSH over time (p = 0.02).
Il follow-up auxologico del bambino con IC: altezza finale
150
155
160
165
170
175
180
Dickerman1997
Bain 2002
FH MalesTH MalesFH femalesTH females
cm
n = 30 n = 66
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
0,2
0,4
0,6
start 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 yrs
SDS
Head crf Bone age delay
Il follow-up auxologico del bambino con IC: circonferenza cranica
Comunicazione personale Prof. Cavallo (Bari)
Il follow-up auxologico del bambino con IC: pubertà
12.4 ± 0.9Adachi (Acta Paediatr 2003)
13.01 ± 1.02Bain (Horm Res 2002)
12.5 ± 1.2Salerno (Eur J Endocrinol 2001)
12.7 ± 1.4Dickerman (Clin Endocrinol 1997)
Età al menarca
(m±SD)
Autore
DATI NEUROPSICHICI
• …PRIMA DELLO SCREENING IL QI DEI BAMBINI CON IPOTIROIDISMO CONGENITO ERA 76 (Lancet 1981) e il 40% DI ESSI RICHIEDEVA UN SOSTEGNO EDUCAZIONALE (BMJ 1994)
LIMITI
• test utilizzati
• diversi gruppi di controllo (fratelli, compagni di scuola, popolazione normale)
• diverse età alla valutazione
QUALITA’ DELLA VITA
in 22 soggetti con IC di 18-20 anni
elementi di ansia e difficile adattamento
depressione psico-sociale
R. Militerni – Comunicazione personale
Figure 15-1. Maturation of fetal thyroid gland development and of thyroid hormone secretion in the human infant.
(www.thyroidmanager.org)
Figure 15-6. Maturation of thyroid hormone effects in the human fetus and neonate. The left edge of the bars indicate the approximate time the effects of thyroid hormone become manifest (Used with permission from Fisher DA, Polk DH, Wu SY: Fetal thyroid metabolism: a pluralistic system. Thyroid 4:367,1994 ).
Mean IQ scores in patients with severe and moderate CH in the three groups of patients treated with different LT4 starting
doses. (1= 6-8 µg/kg; 2= 8-10 µg/kg; 3= 10-15 µg/kg
Salerno MC et al 2002