HIPERTENSIÓN PULMONAR EN PEDIATRÍA.

TRATAMIENTOFARMACOLÓGICO.

Begoña Feal CortizasServicio de Farmacia C.H.U.A.C.Grupo Español de Farmacia Pediátrica

HIPERTENSIÓN PULMONAR: generalidades

ENFERMEDAD RARA A l i d d Af ENFERMEDAD RARA. Aparece a cualquier edad. Afecta a hombre y mujeres, algo más a mujeres.

Problema de salud complejo: incremento anómalo en la presión de las arterias que conducen la sangre del corazón al pulmón.

Afecta a pequeñas arterias pulmonares: estrechamiento, debido al elevado tono, remodelación estructural de la pared de los vasos, obstrucción intraluminal y descenso en la superficie vascular

Síntomas: vasoconstricción, hipertrofia del músculo liso en arterias ppulmonares, hipertrofia ventricular derecha y dilatación, incremento en la presión arterial pulmonar.

HPA: LA LOCALIZACIÓN DEL PROBLEMA ES EL HPA: LA LOCALIZACIÓN DEL PROBLEMA ES EL

the Problem is the Same in Both Children andAdults

MISMO EN EL MISMO EN EL NIÑO QUE EN EL ADULTONIÑO QUE EN EL ADULTOAdults

Pre-capillary

L ftP l LeftAtrium

PulmonaryArtery

Right Atrium

Left V i l

Right Ventricle

Ventricle

HP: definicionesHP: definicionesV l HP V l lValores en HP Valores normales

Presión arterial pulmonar

>25 mm Hg en reposo 12-15 mmHg

PCWPm, LAPm or LVEDPPresión capilar

≤ 15 mm Hg ≤ 15 mm Hg;

es ó cap apulmonar normalPVRIIncremento en la

>240 dynes·s·m2·cm-5 <160 dynes·s·m2·cm-5Incremento en la resistencia vascular periférica

Definición igual en adultos que en niñosDeterminado por cateterismo cardíaco derecho

CLASIFICACIÓN DE LA HP (Dana Point,2008)

1.- Hipertensión Arterial Pulmonar1.1 Idiopática1 2 H dit i1.2- Hereditaria1.3 Inducida por fármacos y toxinas1.4 Asociada HAPA (enf tejido conectivo, VIH, Hipertensión portal,

di tí é it i t i i i h líti ó i )cardiopatía congénita,esquistosomiasis, anemia hemolítica crónica)1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido

1´.- Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosiscapilar pulmonar

2 - HP causada por cardiopatía izquierda: disfunción sistólica diastólica2.- HP causada por cardiopatía izquierda: disfunción sistólica, diastólica, enfermedad valvular

3 HP f d d l / hi i3.- HP por enfermedades pulmonares y/o hipoxemia: EPOC, enfpulmonar intesticial, otras enfermedades pulmonares con patrones mixtos restrictivos y obstructivos, trastorno respiratorio del sueño, trastornos de hi til ió l l i ió ó i ltit d lí d l d llhipoventilación alveolar, exposición crónica a altitud, anomalías del desarrollo

CLASIFICACIÓN DE LA HP (Dana Point,2008)

4.- HP Tromboembólica crónica

5.- HP con mecanismos poco claros o multifactoriales:desordenes hematológicos (mieloproliferativos, esplenectomía), desordenes sistémicos (sarcoidosis histiocitosis pulmonar de célulasdesordenes sistémicos (sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfanguileiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis), desórdenes metabólicos (enf almacenamienot de glucógeno, Gaucher trasntornos tiroideos) Otros (obstrucción tumoralGaucher, trasntornos tiroideos), Otros (obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosa, insuficiencia renal crónica con diálisis)

Condiciones únicas en niños: Hernia diafragmática congénita y displasia broncopulmonar

Clasificación de HPClasificación de HPCl I N li it ió l ti id d fí i L ti id d fí i h bit lClase I No limitación para la actividad física. La actividad física habitual no

produce disnea no fatiga excesiva, dolor torácico o presíncope

Clase II Ligera limitación a la actividad física. Bien en reposo. La actividad física habitual produce disnea o fatiga, dolor torácico o presíncope

Clase III Limitación marcada de la actividad física. Bien en reposo. Actividad Clase III pmenor a la habitual: disnea o fatiga excesiva, dolor torácico o presíncope

Clase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física Signos deClase IV Incapacidad para llevar a cabo cualquier actividad física. Signos de insuficiencia cardíaca derecha. Disnea y/o fatiga en reposo.

Clase funcional de la OMS. Herramienta clásica para evaluar la mejoría o deterioro de los pacientesInconveniente: marcado componente subjetivo gran variabilidadInconveniente: marcado componente subjetivo, gran variabilidadinterobservadores.

PREVALENCIA/INCIDENCIAADULTOS NIÑOS

IDIOPÁTICA Y FAMILIAR 43% IDIOPÁTICA 40%IDIOPÁTICA Y FAMILIAR 43% IDIOPÁTICA 40%ENF INFLAMATORIA 15% ENF CARDÍACA CONGÉNITA 50%

ENF CARDÍACA CONGÉNITA 11%ENF CARDÍACA CONGÉNITA 11%HIPERTENSIÓN PORTAL 10%ANOREXÍGENOS 9%ANOREXÍGENOS 9%

VIH 6%

La verdadera incidencia es desconocida Relación mujer/hombre = 1,9 (adultos y niños) R i t f é 15 / illó d lt / ñ Registro francés: 15 casos/millón adultos/año Niños: entre 3,7 - 5 casos por millón de niños UK: IPAH 0 48 casos/millón niños /año UK: IPAH 0,48 casos/millón niños /año

INFRADIAGNOSTICADA????

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP

MECANISMOS IMPLICADOS EN LA HP

Antagonistas receptores endotelina NO exógeno+

D i dFosfodiesterasa

Ti 5

- +

Derivadosprostaciclina

Tipo-5

-Inhibidores de

Fosfodiesterasa -5

ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA

TERAPIA INICIALRecomendac/Evidencia CF II OMS CF III OMS CF IV OMS

I-A

AmbrisentanBosentanSildenafilo

AmbrisentanBosentanSildenafiloEpoprostenol iv

Epoprostenol iv

Epoprostenol iv,Iloprost ih

Tadalafilo Tadalafilo AmbrisentanTadalafilo TadalafiloTreprostinil sc, ih

AmbrisentanBosentanSildenafilo, Tadalafilo,

I-B Iloprost ih, iv,Treprostinilsc,iv,ihTto combinadoTto combinado inicial

IIa-C Iloprost ivTreprostinil ivTreprostinil iv

IIb-B Beraprost

ALGORITMO DE TRATAMIENTO BASADO EN LA EVIDENCIA

Respuesta Clínica inadecuada

Terapia de combinación secuencial (IIa-B)AREARE

PROSTANOIDES IFD-5

Respuesta Clínica inadecuada

Septostomía auricular con balón (I-C), y/o trasplante pulmonar

PRONOSTICO Determinantes del pronóstico

PRONOSTICO

No Insuficiencia cardíaca SiNo Insuficiencia cardíaca del VD

Si

Lento Velocidad de progresión síntomas

Rápidoprogresión síntomas

No Síncope SíI,II Clase Funcional OMS IVI,II Clase Funcional OMS IV

Más largo Test marcha 6 min Más cortoConsumo pico O2 >

15 L/ i /KPrueba ejercicio

di lConsumo pico O2 <

12 L/ i /K15mL/min/Kg cardiopulmonar 12mL/min/KgNormal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en

aumentoSin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico

PAD<8mmmmHg e Hemodinámica PAD>15mmHg ePAD<8mmmmHg e IC≥2,5L/min/m2

Hemodinámica PAD>15mmHg e IC≤2L/min/m2

PRONOSTICO Determinantes del pronóstico

PRONOSTICO

No Insuficiencia cardíaca SiNo Insuficiencia cardíaca del VD

Si

Lento Velocidad de progresión síntomas

Rápidoprogresión síntomas

No Síncope SíI,II Clase Funcional OMS IVTRATAMIENTO I,II Clase Funcional OMS IV

Más largo Test marcha 6 min Más cortoConsumo pico O2 >

15 L/ i /KPrueba ejercicio

di lConsumo pico O2 <

12 L/ i /K

FARMACOLÓGCIO

15mL/min/Kg cardiopulmonar 12mL/min/KgNormal/casi normal Cp de BNP/proBNP Muy elevadas y en

aumentoSin derrame pericárdico Ecocardiografía Derrame pericárdico

PAD<8mmmmHg e Hemodinámica PAD>15mmHg ePAD<8mmmmHg e IC≥2,5L/min/m2

Hemodinámica PAD>15mmHg e IC≤2L/min/m2

ABORDAJE TERAPÉUTICOABORDAJE TERAPÉUTICO

O nocturno si episodios de síncope O2 nocturno si episodios de síncope Inmunización frente a gripe, pneumococo, VRS Precaución si infección respiratoria induce hipoxia Precaución si infección respiratoria induce hipoxia

y agrava HP Tratar deshidratación durante episodios de infecciónp Anticoagulación: no de rutina individualizar Diuréticos: solo en pacientes con fallo cardíaco derecho Descongestivos tipo pseudoefedrina: contraindicado Evitar embarazos (adolescentes), deportes competición

ABORDAJE TERAPÉUTICOABORDAJE TERAPÉUTICO(en pacientes respondedores(en pacientes respondedores

al test de vasoreactividad)

P i t d lt l t 10% Pacientes adultos: solamente 10%

Pacientes pediátricos 40% → ¿¿criterios para evaluar p ¿¿ pla respuesta aguda?? Nifedipino: dosis de inicio: 0,2-0,3 mg/Kg/8h

Diltiazem: dosis pediátrica no establecida. Dosis extrapolada de adultos. Los niños toleran mejor dosis elevadas que los adultos

ABORDAJE TERAPEUTICO: TRATAMIENTO ESPECÍFICO

Antagonistas receptores endotelina NO exógeno+

D i dFosfodiesterasa

Ti 5

- +

Derivadosprostaciclina

Tipo-5

-Inhibidores de

Fosfodiesterasa -5

ANTAGONISTAS RECEPTORES DE LA ENDOTELINA (ARE)ENDOTELINA (ARE)

PARAMETRO BOSENTAN AMBRISENTANSelectividad ETA:ETB 30:1 4000:1

Dosis diaria 2 mg/kg/12 h No establecidaEscalado de dosis Si SiBiodisponibilidad 50% Elevada

T max 3 5 h 1 7 3 3 hT max 3-5 h 1,7-3,3 hMetabolismo Hepático (CYP) Hepático

(glucuronidación)Interacciones significativas

Sildenafilo, glibenclamida,

warfarina, ciclosporina*,

Ciclosporina (reducir dosis)

anticonceptivos

Autorización pediátrica Si, > 2 años NoAutorización pediátrica Si, 2 años No

*contraindicado

ARE: BOSENTAN Experiencia pediátrica. Clase funcional II y III

A b d E EC iñ j l i i Aprobado en Europa: EC niños mejora la supervivencia comparada con controles históricos

Mejora clase funcional, tolerancia al ejercicio, hemodinámica y enlentece el deterioro clínico

Presentación de 32 mg fraccionable → NO en España (10/11)

EC FUTURE 1: la exposición a bosentan alcanza una meseta a EC FUTURE 1: la exposición a bosentan alcanza una meseta a dosis inferiores en niños vs adultos. Dosis> 2 mg/kg, no ↑ niveles plasmáticos

VENTAJAS: Buena tolerancia. Menor Incidencia de alteraciones hepáticas que adultos: 2,7% vs 7,8% . Vía oral. Autorizado en pediatría

BOSENTAN: seguimiento farmacoterapéutico

Efectividad: mejora capacidad ejercicio (PM6M), clase funcional OMS grado de disneafuncional OMS, grado de disnea

Seguridad: Función Hepática: evaluación periódica de

aminotrasferasas (11% pacientes) Síntomas de daño hepático: náuseas vómitos fiebre Síntomas de daño hepático: náuseas, vómitos, fiebre,

dolor abdominal, ictericia y letargia Niveles de Hemoglobina (3-6% pacientes)Niveles de Hemoglobina (3 6% pacientes)

Interacciones:C l i l i 0% C l b á 30 Cpl ciclosporina ↓ 50%, y Cpl bosentán ↑ 30 veces

Sildenafilo: ↑ Bosentán y ↓ sildenafilo Antirretrovirales warfarina anticonceptivos tadalafilo Antirretrovirales, warfarina, anticonceptivos, tadalafilo,

gliburida y glibenclamida

ARE: AMBRISENTAN Antagonista selectivo de ETA

Autorizado en HAP II y III, HAPI, y asociada a enf tejido conectivo

Ventajas: bien tolerado, con menor riesgo de alteración en transaminasas, sin interacciones clínicamente relevantes. Una dosis/día: 5-10 mg/día

Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 años Inconveniente: No se recomienda su uso en < 18 años debido a falta de datos de seguridad y eficacia

? Dispone de un Plan Investigación Pediátrica: IHPA, FHPA, e HP asociada DICIEMBRE

? HP en niños 1-18 años Presentación en Polvo Seco, comp de 2,5 mg

DICIEMBRE2016

AMBRISENTAN

IFD5: SILDENAFILO EMEA, MARZO 2011: autorizada en HPA en pacientes de 1-

17 años. Mostró mejora en capacidad al ejercicio o17 años. Mostró mejora en capacidad al ejercicio o hemodinámica pulmonar en pacientes con HPAI e HP asociada a enfermedad cardíaca congénita.

Plan Investigación Pediátrica: Población:

i i t 1?

nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato)

De 1 mes a < 18 años Presentaciones de sildenafilo a estudio: DICIEMBRE

? Presentaciones de sildenafilo a estudio: Comprimidos para niños ≥ 6 años Polvo para suspensión oral en < 6 años

2013

Polvo para suspensión oral en 6 años Solución para inyección 0,8 mg/mL

SILDENAFILO: Seguimiento farmacoterapeútico

Efectividad: Niños 1-17 años mejora en capacidad para el ejercicio o hemodinámica pulmonar en IHPA y asociada aejercicio o hemodinámica pulmonar en IHPA y asociada a cardiopatía congénita. PM6M Clase funcional grado de disnea PM6M, Clase funcional, grado de disnea

Seguridad: efectos adversos ≈ adultos: rubor facial, it f l i i lt i i leritema, cefalea, insomnio, alteraciones visuales

Interacciones: metabolizado por P450 Ritonavir, saquinavir: C pl Sildenafilo (contraindicado)

Nitratos y nitroglicerina (contraindicado)

Bosentan: AUC bosentan y AUC sildenafilo

Doxazosina, alfuzosina, terazosina: hipotensión

K t l it l it i i l it i i l i i Ketoconazol, itraconazol eritromicina, claritromicina, lopinavir: niveles sildenafilo

SILDENAFILO• Inicio: 0 25-0 5 mg/kg/8h Máximo: 2mg/kg/8hIS

Inicio: 0,25 0,5 mg/kg/8h.Máximo: 2mg/kg/8h.• ≤ 20 Kg: 10 mg /8h• > 20 Kg: 20 mg/8 h

DO

S

Tratamiento de 1ª línea. Experiencia en niños con HPA de + 10 años, en postoperados con fracaso en la retirada del NO

AJA

S

Buena tolerancia, vía oral, autorizado en niños, coste

Fi h Té i d i ió d l ió d l

VE

NTA

Ficha Técnica: descripción de la preparación de la suspensón oral extemporánea, a partir de Revatio 20 mg + Ora-Sweet + Ora-Plusmg + Ora Sweet + Ora Plus.

IFD5: TADALAFILO En el EC se incluyeron pacientes de al menos 12 años,

pero la edad media fue de 54 ± 15. No se indicanpero la edad media fue de 54 ± 15. No se indican datos de niños.

Ventaja: 1 dosis al día Ventaja: 1 dosis al día

Inconveniente: No hay datos en pediatría

Plan Investigación Pediátrica: Población: ? Población: nacimiento a < 1 mes (HP persistente en el neonato)

De 6 meses a < 18 años (HPA) MARZO

?( )

Presentaciones de tadalafilo a estudio: Comprimidos, suspensión oral

2020

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL

1er medicamento disponible para HP

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL

1 medicamento disponible para HP

1ª línea en HPA severa, CF IV (nivel evidencia A)

Tratamiento iv de larga duración de HPP, CF III y IV.

CIÓ

N

Niños: se dispone de información limitada

IND

ICA

1996, Barst: la adm iv es al menos tan efectiva en niños vs adultos en: supervivencia, parámetros hemodinámicos y síntomas.

NC

IA

p p yResultados confirmados por Haworth en HPI, HAPA- Cardiopatía con seguimiento de 3 años. Young y col: supervivencia en niños tratados a los 10 años= 61%.

EV

IDEN

tratados a los 10 años 61%.

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL T ½= 3-5 min. Si interrupción administración, efecto=30 min

Adm en perfusión iv continua por vía central (bomba)p p ( )

Reconstitución cada 12 h, ó 24 h si bomba de frío

RÍS

TIC

AS

Búsqueda de dosis individualizada. Inicio=2ng/kg/min Ajuste según: persistencia, recurrencia o empeoramiento de síntomas o efectos adversosC

AR

AC

TER

empeoramiento de síntomas, o efectos adversos.

Dosis óptima en niños ↑ adulto

C

Adm por bomba portátil de infusión contínua

Catéter central: riesgo infecciones, sépsis, trombosis

NTE

S

Desarrollo de tolerancia → escalada de dosis

Interrupción repentina: HP rebote síncope muerteCO

NV

EN

IEN

Interrupción repentina: HP rebote, síncope, muerte.

Coste elevado (medicamento + cartuchos bomba)

INC

PROSTANOIDES: EPOPROSTENOL Interacciones: Digoxina: puede incrementar los niveles plasmáticos AINEs y otros antiagregantes plaquetarios: epoprostenol

puede incrementar el riesgo de sangradopuede incrementar el riesgo de sangrado

EFECTOS ADVERSOS Hipotensión 13-27%Dolor torácico 11-67% Dolor abdominal 5-27%Hipercalcemia 48% Diarrea 37 50%Hipercalcemia 48% Diarrea 37-50%Rubor facial 23-58% Sépsis 14%Artritis 52% IAM 4%Pérdida apetito 25-66% Hemorragia 11-19%Dolor mandibular 54-75% ACV 4%Mialgia 44% Trombocitopenia 2%

PROSTANOIDES: ILOPROST Análogo estable de prostaciclina

T ½= 20-30 minutosCA

S

T ½ 20 30 minutos.

Vía inhalada e iv (no autorizado Europa, EEUU)

CTE

RÍS

TIC

Dosis: 2,5-5 mcg/sesión de inhalación.

Pauta: 6-9 inhalaciones/día

CA

RAC

HPP, CF III, para mejorar la capacidad para realizar j i i fí i l í tC

IÓN

ejercicio físico y los síntomas

Niños: se dispone de información limitada IND

ICA

C

Falta de cumplimiento, poca experiencia pediátrica, NIE

NTE

S

p , p p p ,coste

INC

ON

VE

N

PROSTANOIDES: ILOPROST 2008, Ivy y col: proporcionan datos de eficacia y seguridad

en niños ↓ la PAP media pero tiene efecto broncoconstrictoren niños, ↓ la PAP media, pero tiene efecto broncoconstrictor. A los 6 meses: 35% pacientes mejoran clase funcionalN

CIA

15% pacientes disminuyeron CF 50% pacientes sin cambiosE

VID

E

8 niños (36%) interrumpen el tratamiento por reactividad, deterioro o muerte

Efectos adversos: hipotensión 11%, cefalea 30%, vasodilatación 27%, tos 39%

Interacciones: Vasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efectoVasodilatadores y antihipertensivos: potencia el efecto

Antiagregantes plaquetarios → riesgo hemorragia

PROSTANOIDES: TREPROSTINIL Análogo estable de la prostaciclina

Acción vasodilatadora y antiagregante similar a epoprostenol, pero mayor estabilidad. T ½= 2-4 h

ERIS

TIC

AS

Adm vía sc continua, mediante bomba

Dosis inicio: 2 ng/kg/min incrementando de 2 en 2 hastaCA

RA

CTE

Dosis inicio: 2 ng/kg/min, incrementando de 2 en 2 hasta dosis efectiva

Efectos adversos: dolor en lugar de inserción 39-85% (8% de pacientes tienen que suspender el tto), diarrea 25%, náuseaspacientes tienen que suspender el tto), diarrea 25%, náuseas 22%, dolor mandibular 13%, cefalea 27%

Interacciones: Interacciones: Ninguna relevante

PROSTANOIDES: TREPROSTINIL 2007, Ivy y cols; 2009 Levy y cols: estudio no controlado con

pequeño nº pacientes: evidencia preliminar que niños conNC

IA

pequeño n pacientes: evidencia preliminar que niños con HPA pueden cambiar a treprostinil sc, desde de epoprostenol IV, o tratamiento vasodilatador oralE

VID

EN

Ventajas: Ventajas: Administración sc continua mediante bomba de pequeño tamaño Libertad de movimientos

Inconvenientes: Medicamento extranjero, autorizado por FDA en HP CF II a IV, en j , p ,

infusión continua iv ó sc Coste elevado Muy poca experiencia en niños Muy poca experiencia en niños Vía iv: incidencia infecciones > epoprostenol

PGARE

IFD5

PGEfecto sinérgico, al actuar

sobre las 3 vías implicadas en la disfunción endotelial del vaso

TERAPIA COMBINADA

disfunción endotelial del vaso pulmonar

CUANDO Ó

TERAPIA COMBINADA

CUANDO QUE COMBINACIÓN??

DETERIORO CLÍNICO• Se ha estudiado:

IFD5 AREDETERIORO CLÍNICO, El momento óptimo…..No se ha establecido

• IFD5+ ARE• IFD5+Prostaciclina• ARE +Prostaciclina

IFD5+ARE+Prostaciclina• IFD5+ARE+Prostaciclina• Eficacia y seguridad no establecida

Sildenafilo + Epoprostenol: sinergia

Sildenafilo + Bosentan: ↓ 50% sildenafilo?

LIMITACIONES EN LA HP PEDIATRICA

Población heterogénea

Pequeño número de pacientes en cada centroq p

Carencia de parámetros fiables en niños para evaluar el curso clínico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento (p.ej no es y p (p jposible realizar PM6M en < 5-6 años)

Tratamientos basados en experiencias con pocos pacientes y p p p yextrapolación de datos en adultos

Falta de recursos para colaboración coordinada entre centrosp

Carencia de bases de datos centralizadas

Falta de infraestructura para realizar EC multicéntricos

NUEVAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO en investigación

Medicamentos antiangiogénicos: bevacizumab, sunitinib, sorafenib, imatinib

Inhibidores del receptor de la serotonina

Péptido intestinal vasoactivo: EC fase III

Inhibición de la Rho-kinasa: fasudil (animales)

Inhibición Tromboxano A2: terbogrel (animales) Inhibición Tromboxano A2: terbogrel (animales)

Agonistas de Guanilato Ciclasa: riociguat (EC)

Estatinas: fluvastatina, simvastatina (animales)

Inhibición factores de crecimiento: imatinib (EC)

NO HAY DATOS EN PEDIATRÍA… PERO SUPONEN UNANO HAY DATOS EN PEDIATRÍA… PERO SUPONEN UNAESPERANZA DE FUTURO PARA EL TRATAMIENTO DE LA HP PEDIÁTRICA

RESUMENMEDICAMENTO VIA

ADMDOSIS AUTORIZACIÓN

PEDIATRICACOSTE/MES

SILDENAFILO OR 0,5-0,5 mg/kg/8h

↑↑ 2 mg/kg/8h

SI 498

TADALAFILO OR ??Adultos: 20

mg/12 h

NO 520

BOSENTAN OR 2 mg/kg/12h SI 2230BOSENTAN OR 2 mg/kg/12h SI 2230AMBRISENTAN OR 5 mg/día NO 1034

EPOPROSTENO IV 2 4 ng/kg/mn NO 7080EPOPROSTENOL

IV 2-4 ng/kg/mn ↑↑ 50-80

NO 7080

ILOPROST IH 6 inh/día NO 2814ILOPROST IH NO 2814TREPROSTINIL SC 2,5 mg/mes

200 mg/mesNO 7850-

18400

¡ gracias por vuestra atención!¡ gracias por vuestra atención!¡ g p¡ g p