Download - Grechanina EYa

11

Диагностика и лечение Диагностика и лечение аутизма, исходя из аутизма, исходя из

особенностей особенностей генетического фона и генетического фона и

метаболического статусаметаболического статуса

Украинский институт клинической генетики Украинский институт клинической генетики ХНМУХНМУ

Член-корреспондент НАМН Украины, Член-корреспондент НАМН Украины, д.м.н., профессор д.м.н., профессор

Е.Я. ГречанинаЕ.Я. Гречанина

22

Генетические основы многих болезней человека с высочайшей степенью успеха изучены последние 20 лет.

Признание ВООЗ, что основой соматического, психического и репродуктивного здоровья является геномное здоровье способствовало этому успеху.

По мнению H.Y. Zoghbi et A.L. Beaudet (2010) изучение взаимоотношений генотипа и фенотипа бросает вызов клиницистам и исследователям поскольку некоторые наблюдения не так просто поддаются объяснению.

33

ГЕНОМНОЕ ЗДОРОВЬЕ

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ

ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИЕФАКТОРЫ

ВНЕШНЕСРЕДОВЫЕ ФАКТОРЫ

Митохондриальная ДНК

Ядерная ДНК

Ген 1

ACGTAGCTAG

Ген 2

ACGTAGCTAG

Замена фрагмента гена

Ген 2

ACGAGСCTAG

44

Геномное здоровье = соматическое, психическое и репродуктивное здоровье.

55

Вскрыта роль эпигенома (изменений генетической информации без изменений последовательности нуклеотидов ДНК) как в нормальной, так и в патологической физиологии генома.

66

Трудом многих исследователей доказано, что основой большого числа наследственных болезней являются эпигенетические мутации, которые могут изменять метилирование ДНК.

77

По свидетельству Эллиса взаимоотношения между геномом и эпигеномом человека расширили ассортимент типов молекулярных событий, которые вызывают заболевания человека.

Они могут быть мутациями de novo (возникшими впервые) или унаследованными из предыдущих поколений, генетическими или эпигенетическими и могут быть результатом влияния внешнесредовых факторов.

88

Появление убедительной информации о том, что внешние факторы (прежде всего - характер питания) изменяют эпигеном (метилирование ДНК) приблизило нас к пониманию патогенеза мультифакториальных заболеваний человека и прежде всего – неврологических нарушений и психических болезней.

99

На заре возрождающейся в нашей стране генетики известный психиатр, пофессор Бочериков попросил меня, начинающего генетика, доказать, что психические нарушения материальны.

Достаточно продолжительный профессиональный путь привел к этому пониманию.

1010

Перед нами стоят проблемы тысячи детей. Как говорит Френсис Коллинз, секвенировавший геном «… у нас нет альтернативы – мы должны прямо взглянуть на стоящие перед нами проблемы, постараться выяснить все тонкости, учесть точку зрения всех, кого это касается, и сделать все возможное для достижения согласия. Необходимость добиться здесь успеха – еще одна причина, на которой нам нужно примирить нынешний антогонизм между разными точками видения проблемы, и чем скорее, тем лучше. Пусть в обсуждении звучат (все) голоса, пусть стремяться к взаимопониманию, а не стараются перекричать друг друга».

1111

Аутизм становиться одной из глобальных проблем человечества. На нем замкнулись многочисленные стороны самой жизни – и физической, и духовной. Он требует от нас срочного развития и внедрения новой парадигмы медицины 4 х «Р» - предиктивной, прогностической, профилактической, партнерской.

1212

Родители детей с аутизмом и врачи становятся партнерами. И чем скорее это партнерство закрепиться, тем быстрее будет решена проблема.

Родители – круглосуточные дежурные у своих детей, поэтому их информация бесценна, хотя порой требует врачебной коррекции.

Как только установиться резонанс между партнерами, заговорит очередной «аутенок».

1313

Врач, получивший информацию из анализа и оценки фенотипа пациента, должен стать во главе треугольника «ребенок-родители-врач» со всей вытекающей ответственностью в процессе поиска истины.

С этих позиций я позволяю себе проанализировать наш путь к пониманию аутизма и стремлению помочь семье.

Каждый, кто услышит нас, будет услышан нами.

1414

АутизмАутизм – гетерогенный синдром, – гетерогенный синдром, который характеризуется который характеризуется нарушениями в 3 центральных нарушениями в 3 центральных доменах доменах

((фр. Domaine- — область):):

1.1.Социальное взаимодействиеСоциальное взаимодействие

2.2.РечьРечь

3.3.Круг интерессовКруг интерессов

и выраженной генетической и и выраженной генетической и фенотипической фенотипической гетерогенностью.гетерогенностью.

1515

АутизмАутизм – наиболее тяжелый результат – наиболее тяжелый результат группы нарушений развития нервной группы нарушений развития нервной системы, который относится к системы, который относится к растройствам растройствам аутистического спектра аутистического спектра ((ASDASD))..Частота распространенности Частота распространенности ASDASD 37 на 10 37 на 10 000000

Преобладают мальчики, особенно в клинически Преобладают мальчики, особенно в клинически тяжело выраженных случаях.тяжело выраженных случаях.

Частота аутизма Частота аутизма 13 на 10 000.13 на 10 000.

Соотношение у мужчин и женщин Соотношение у мужчин и женщин 4:1 4:1

(при тяжелых формах (при тяжелых формах 1:11:1))

Частота синдрома Аспергера 2,6:10 000Частота синдрома Аспергера 2,6:10 000

Соотношение у мужчин и женщин 8Соотношение у мужчин и женщин 8:1 :1

1616

Основной характер современных Основной характер современных знаний об знаний об ASDASD – их – их неопределенность.неопределенность.

Необходимо много параллельных Необходимо много параллельных подходов для того, чтобы понять подходов для того, чтобы понять генетические факторы, которые генетические факторы, которые лежат в основе лежат в основе ASDASD::1.1.Исследование всего генома;Исследование всего генома;

2.2.Ассоциативные исследования;Ассоциативные исследования;

3.3.Выявление мутаций;Выявление мутаций;

4.4.Расширение клинико-генетического Расширение клинико-генетического обследования пробандов и их обследования пробандов и их родственниковродственников

1717

Установленная генетическая основа аутизмаУстановленная генетическая основа аутизма::

1.1.Рост количества публикаций, Рост количества публикаций, подтверждающих, что мутации или структурные подтверждающих, что мутации или структурные изменения в любом из нескольких генов, могут изменения в любом из нескольких генов, могут значительно увеличить риск заболевания.значительно увеличить риск заболевания.

2.2.Если у ребенка установлен аутизм, то риск для Если у ребенка установлен аутизм, то риск для семьи в 25 раз выше.семьи в 25 раз выше.

3.3.У сибсов и родителей больного ребенка более У сибсов и родителей больного ребенка более вероятно, чем в контрольной группе, вероятно, чем в контрольной группе, наблюдаются тонкие когнитивные наблюдаются тонкие когнитивные поведенческие особенности, которые подобны поведенческие особенности, которые подобны тем, что наблюдаются у пробандов.тем, что наблюдаются у пробандов.

4.4.Независимые исследования близнецов Независимые исследования близнецов показывают конкордантность для показывают конкордантность для монозиготныхмонозиготных близнецов 70-90 %, для близнецов 70-90 %, для дизиготныхдизиготных близнецов близнецов от 0 до 10%.от 0 до 10%.

1818

Молекулярные исследования Молекулярные исследования генов, идентифицированных генов, идентифицированных к настоящему времени к настоящему времени показывают, что ни одного показывают, что ни одного молекулярного объяснения молекулярного объяснения не будет достаточно.не будет достаточно.

1919

Многие исследователи указывают Многие исследователи указывают на на системный характер системный характер нарушений нарушений в развитии в развитии ASDASD.. Различное влияние материнской и Различное влияние материнской и отцовской 15отцовской 15q11q11 при при ASDASD является является важным подтверждением важным подтверждением цитогенетических нарушений.цитогенетических нарушений. Предполагается, что различные Предполагается, что различные молекулярные события существуют молекулярные события существуют на уровне систем.на уровне систем.

2020

В последние годы обнаруживается все

большее число синдромов, ассоциированых с аутизмом (Таб. 1).

2121

Таблица 1: Синдромы ассоциированные с Таблица 1: Синдромы ассоциированные с ASDASD

№ п/п Синдромы Гены ассоциированные с синдромами

Пропорции пациентов с синдромами, сопровождающиеся ASD

Пропорции пациентов с ASD, которые имеют указанные синдромы

1 15q dupСиндром Ангельмана

UBI3A(и другие)

>40 1,2%

2 16p11 del Ген неизвестен

высокая -1%

3 22q del SHANK3 высокая -1%

4 Синдром кортикальной дисплазии фокальной эпилепсии

CNTNAP2 ~ 70% редкие

5 Фрагильная Х-хромосома

FMR1 25% мужчин;6% - женщин

1-2%

2222

Таблица 1Таблица 1 ( (продолжениепродолжение)): : Синдромы ассоциированные с Синдромы ассоциированные с ASDASD

№ п/п Синдромы Гены ассоциированные с синдромами

Пропорции пациентов с синдромами, сопровождающиеся ASD

Пропорции пациентов с ASD, которые имеют указанные синдромы

6 Gobart синдром GOUBIRT,многие локусы

25% редкие

7 Potocki-Lubski синдром

хромосомы uos17 р 11

~ 90% не известно

8 Смита-Лемли-Опицасиндром

DHSA7 50% редкие

9 Cиндром Ретта MISP2 Все индивидуумы, имеющие синдром Ретта

~ 0,5%

10 Тимоти синдром SASNAIS 60-80% не известно

11 Туберозный склероз

TSC1, TSC2 20% ~1%

2323

•Генный полиморфизм – генетическое событие, при котором в наших генах изменяется их строение и это влияет на функцию белков.

Если изменяется лишь одна буква в генетическом коде, это называется однонуклеотидным полиморфизмом.

2424

НАЗВАНИЕ ФЕРМЕНТА

ГЕН KОФЕР-МЕНТ

МУТАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Methyltetra-hydrofolate

reductase

MTHFR Vit.B9

Vit.B2

C677T (Ala to Val)

A1298C (Asp to Gly)

Тромбоэмболия

Дефекты нервной трубки

Сахарный диабет

Рак

Methionine synthase

MTR Vit.B12 A2756G Тромбоэмболия

Колоректальный рак

Злокачественные лимфомы

Methionine synthase reductase

MTRR A66G Сердечно-сосудистые

Сystathionine-β-synthase

CBS Vit.B6 Ile to Thr

Gly to SerГомоцистинурия

Cystathionine-γ-lyase

CSE / CBL Врожденная цистатионинурия

Methionine

adenosyltransferase

MAT I / III Гиперметионинемия

Glycine N-methyltransferase

deficiency

GNMT Патологыя печени

S-Adenosyl-homocysteine

hydrolase

SAHH Задержка психического развития, неврологические отклонения, гепатит, миопия

Генетический полиморфизм ферментов обмена гомоцистеина (Г.Р. Акопян)

2525

Полиморфизмы генов фолатно-метионинового цикла

Гипергомоцистеинемию нашли у каждого третьего Гипергомоцистеинемию нашли у каждого третьего из обследованных пацациентов с ИХС и из обследованных пацациентов с ИХС и прееклампсией. прееклампсией.

Установлено высоко вероятные генотипы Установлено высоко вероятные генотипы предрасположенности к гомоцистеин-предрасположенности к гомоцистеин-асоциированной тромбофилии при условии их асоциированной тромбофилии при условии их оценки по 4-ом полиморфным локусам оценки по 4-ом полиморфным локусам MTHFRMTHFR СС677677TT__AA1298C1298C / / MTRMTR 2756 2756 AGAG / / MTRRMTRR 66 66 AGAG:: CT_AA/AA/GG, CT_AC/AA/GG , CС_AA/AA/GG , CT_AA/AA/GG, CT_AC/AA/GG , CС_AA/AA/GG , CT_AC/AA/AA , CС_AC/GG/GG, CC_AC/AA/AG, CT_AC/AA/AA , CС_AC/GG/GG, CC_AC/AA/AG, CC_AA/AA/AG.CC_AA/AA/AG.

РРиск развития гипергомоцистеинеми вероятно иск развития гипергомоцистеинеми вероятно ассоциируется с носительством ассоциируется с носительством AA AA генотипа генотипа MTR и MTR и GG GG генотипа генотипа MTRR.MTRR.

Носителям 4-х и больше мутантных аллелей Носителям 4-х и больше мутантных аллелей MTHFRMTHFR,, MTR, MTRR показаный мониторинг содержание MTR, MTRR показаный мониторинг содержание гомоцистеина в плазме крови.гомоцистеина в плазме крови.

Необходимость верификации Необходимость верификации гипергомоцистеинемии с применением теста гипергомоцистеинемии с применением теста нагрузки с метионином.нагрузки с метионином.

2626

Все биохимические процессы в клетке осуществляются с помощью циклов, среди них фолатный цикл, который приобрел позиции ключевого: метаболизм фолатов является основой метаболизма клетки (Г.Р. Акопян)

2727

В этом цикле осуществляется:- Синтез нуклеиновых кислот;- Синтез биологически активных

веществ: адреналина, мелатонина, креатинина, фосфолипидов, полиаминов (спермитидины и спермины), глютаминовой кислоты, дигидро-тетрагидробиоптерина, оксида азота;

- Эпигенетические изменения ДНК (метилирование) ДНК, РНК, хроматина, аминокислот, белков, липидов.

2828

•Мы предположили и подтвердили, что если в организме человека активность фермента фолатного цикла – метилентетрагидрофолатредуктазы снижена, это приводит к нарушению метилирования (включения и выключения генной активности) и тогда запускаются многие наследственные и мультифакториальные синдромы.

2929

В основу исследования для В основу исследования для обеспечения его доказательности обеспечения его доказательности было положено: было положено: создание единой информационной создание единой информационной базы, замыкающей на себе все базы, замыкающей на себе все уровни профилактики уровни профилактики наследственной патологии на всех наследственной патологии на всех этапах онтогенеза.этапах онтогенеза.

3030

Службаургентной

биохимической диагностики

ХАРЬКОВСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ МЕДИКО-

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР(практическая база)

УКРАИНСКИЙ ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКИ, КАФЕДРА

МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ ХНМУ (научная база)

ОБЛАСТНОЙМЕТАБОЛИЧЕСКИЙ

ЦЕНТР

ОБЛАСТНОЙ ПУЛЬМОНОЛОГИЧЕСКИЙ

ЦЕНТР

ЦЕНТР ПАТОЛОГИИ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ

ТКАНИ

ОНКОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ЦЕНТР

ПРЕНАТАЛЬНЫЙЦЕНТР

Ассоциация семей с

фенилкетонуриейАссоциация семей с

митохондриальными болезнями

Ассоциация семей с мукополисахаридозам

и

Ассоциация семей со спинальной мышечной

атрофией

Ассоциация семей с органическими

ацидуриями

Ассоциация семей с муковисцидозом

Центрдородового воспитания

Ассоциация семей с хромосомной

патологией

Центрисследований

эпигенетических болезней

3131

Сравнительная характеристика ВПР по данным Сравнительная характеристика ВПР по данным мониторинга в Харьковской области за 2000-мониторинга в Харьковской области за 2000-

2008 гг.2008 гг.

Заболевание

2000г. 2001г.2002 г. 2003 г. 2004г. 2005г. 2006г. 2007г. 2008г.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

Аб. к. вад

Ін. пок.

1.Анэнцефалия 2 0,993 1,53 3 1,45 3 1,38 1 0,44 2 0,90 1 0,41 1 0,39 1 0,36

2.Спинномозговая грыжа

7 3,495 2,55 6 2,90 9 4,16 10 4,40 11 4,75 5 2,07 12 4,72 8 2,9

3.Менингоцеле - -1 0,53 1 0,48 1 0,46 - - - - - - 3 1,18 2 0,72

4.Гидроцефалия 3 1,499 4,59 14 6,78 10 4,63 13 5,72 7 3,56 13 5,38 12 4,72 8 2,9

5.Микроцефалия 5 2,493 1,53 - - 4 1,85 5 2,20 5 2.97 9 3,72 5 1,96 5 1,8

6.Анотия - -- - - - 2 0,92 1 0,44 2 0,90 4 1,64 5 1,96 3 1,09

7.Анофтальмия 1 0,49- - 1 0,48 - - - - - - - - 1 0,39 - -

8.Микрофтальмия 2 0,991 0,53 1 0,48 - - 1 0,44 4 1,79 4 1,64 1 0,39 2 0,72

3232

Полиморфизмы Генотипы и аллели

Популяционная выборка n=200, %

Выборка пациентовn=4586,%

Ожидаемаячастота

генотипов, %

С677ТMTHFR

СТ 40.7 1994/43,48 1926.12/ 42

ТТ 7.04 416/9,07 412.74/ 9

СС 52.26 2175/47,42 2247.14/ 49

Т 27.39 30.81

А66GMTRR

AG 43.0 2015/43,93 2248,05/ 49

GG 35.5 1615/35,21 1490,0/ 32,5

AA 21.5 955/20,82 847,95/ 18,5

G 57.0 57.18

AG 334/34,61 341,8/ 35,4

GG 55/5,69 51,0/ 5,3

AA 552/57,20 572,2/ 59,3

G 23.00

Частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов Частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов генов C677T MTHFR C677T MTHFR ИИ A66G MTRR A66G MTRR ((n=n=4586)4586)

3333

С 2008 года мы проводим очередной этап научного поиска в соответствии с выдвинутой гипотезой.

Гипотеза: Влияние полиморфизмов мтДНК на выраженность МТХД происходит вследствие патологической трансформации полиморфизмов мтДНК на фоне измененного статуса метилирования как главного модификатора генома и наличия триггеров.

3434

Метилирование Метилирование ДНКДНК Цитозин Гуанин

3535

Метилирование биологически активных веществ

3636Бетаин выступает донором метильных групп в реакции реметилирования ГЦ при участии бетаин-гомоцистеин-метилтрансферазы.(Г.Р. Акопян )

CBL (B6)

MAT I/III

SAHH

Фолатно-метиониновый цикл

!BHMT

GNMT

(B6)

(B12)

(B2)

Все реакции метионинового цикла связаны с транссульфотированием гомоцистеина

3838

Гипергомоцистеинемия и нарушение метилирования(Г.Р. Акопян)

3939

О2

Снижает уровень и активность тиоредоксина, супероксид-дисмутазы, глутатион-пероксидазы, NO синтазы

Повышает активностьNAD(P)H-оксидазы

Тиолактон гомоцистеина

Действует при нормальном уровне гомоцистеина и в на порядок менших (10 нмоль/л) концентрациях !!!

Модификация белков

Тиолактоназа гомоцистеина или параоксоназа (PON 1) Может гидролизовать тиолактон гомоцистеина !!!

Окисление ЛПНЩ

Повреждение эндотелия + тромбогенез

Образование атероматозной бляшки

Гомоцистеин – мощный оксидант и модификатор белков

4141

Метилирование признано главным модификатором генома, центральным путем всех метаболических событий в жизнедеятельности организма.

Оптимизация функции метилирования по мнению A. Yasko (2010) становится моделью для управления генетическим полиморфизмом, который оказывает влияние на многие важные биологические события в организме.

4242

ФУНКЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЯ:ФУНКЦИЯ МЕТИЛИРОВАНИЯ:

1.1. Метилирование ДНК необходимо Метилирование ДНК необходимо для поддержания для поддержания дифференциальной экспрессии дифференциальной экспрессии отцовской и материнской копии отцовской и материнской копии генов, подверженных геномному генов, подверженных геномному импринтингу.импринтингу.

2.2. Для стабильного сайленсинга Для стабильного сайленсинга генов на неактивной Х-генов на неактивной Х-хромосоме.хромосоме.

4343

3.3. От метилирования ДНК зависят стабильная От метилирования ДНК зависят стабильная транскрипционная репрессия провирусных транскрипционная репрессия провирусных геномов и эндогенных ретротранспозонов.геномов и эндогенных ретротранспозонов.

Метилирование ДНК участвует в Метилирование ДНК участвует в установлении и поддержании установлении и поддержании тканеспецифичных паттернов экспрессии тканеспецифичных паттернов экспрессии генов в ходе развития.генов в ходе развития.

Отсутствие метилирования ДНК уменьшает Отсутствие метилирования ДНК уменьшает надежность поддержания числа хромосом, надежность поддержания числа хромосом, что приводит к хромосомным аберрациям.что приводит к хромосомным аберрациям.

Гипометилирование ДНК вследствие Гипометилирование ДНК вследствие воздействия ингибиторов ДНК-воздействия ингибиторов ДНК-метилтранферазы приводит в эксперименте к метилтранферазы приводит в эксперименте к исправлению некоторых форм опухолей.исправлению некоторых форм опухолей.

Образование других типов опухолей Образование других типов опухолей усиливается при гипометилировании ДНК.усиливается при гипометилировании ДНК.

4444

Целостность систем метилирования Целостность систем метилирования определяет в значительной степени определяет в значительной степени геномное, а значит и психическое, и геномное, а значит и психическое, и физическое и репродуктивное физическое и репродуктивное здоровье.здоровье.

Появились исследования, которые Появились исследования, которые проливают свет на то, как факторы проливают свет на то, как факторы внешней среды могут индуцировать внешней среды могут индуцировать эпигенетические изменения, которые эпигенетические изменения, которые могут иметь длительные биологические могут иметь длительные биологические эффекты.эффекты.

En Li, Adrian Bira En Li, Adrian Bira (2010)(2010)

4545

Метилирование ДНК и Метилирование ДНК и нестабильность хромосомнестабильность хромосом

Ehrlich, 2003Ehrlich, 2003;; Dobge et al, 2005 Dobge et al, 2005 установили, что мутации установили, что мутации DNMT3BDNMT3B у у пациентов с синдромом пациентов с синдромом ICFICF или или инактивация инактивация Dnmt 3bDnmt 3b у мышей у мышей приводят к различным хромосомным приводят к различным хромосомным аберрациям (структурным и числовым).аберрациям (структурным и числовым).

Высказано предположение, что Высказано предположение, что метилирование ДНК вносит вклад в метилирование ДНК вносит вклад в точное расхождение хромосом и в его точное расхождение хромосом и в его отсутствие (гипометилирование, отсутствие (гипометилирование, деметилирование) чаще имеет место деметилирование) чаще имеет место нерасхождение, приводящее к нерасхождение, приводящее к хромосомным нарушениям.хромосомным нарушениям.

4646

Альтернативная возможность Альтернативная возможность состоит в том, что состоит в том, что метилирование ДНК может метилирование ДНК может подавлять экспрессию и подавлять экспрессию и рекомбинацию рекомбинацию ретротранспозонов в геноме ретротранспозонов в геноме млекопитающих, тем самым млекопитающих, тем самым защищая хромосомы от защищая хромосомы от вредностей рекомбинации.вредностей рекомбинации.

4747

Идентификация нарушений Идентификация нарушений фолатного цикла включает:фолатного цикла включает:

1.1. Наследственную мальабсорбцию Наследственную мальабсорбцию фолиевой кислоты, вызванную фолиевой кислоты, вызванную мутациями в гене, кодирующем мутациями в гене, кодирующем транспортер фолиевой кислоты.транспортер фолиевой кислоты.

2.2. Дефицит Дефицит формиминотрансферазы, формиминотрансферазы, вызванный мутацией в гене вызванный мутацией в гене FTCD.FTCD.

3.3. Дефицит Дефицит метилентетрагидрофолат метилентетрагидрофолат редуктазы, вызванный мутацией редуктазы, вызванный мутацией в гене в гене MTHFR.MTHFR.

4848

4-5.4-5. Дефицит функциональной метионин Дефицит функциональной метионин синтазы, как результат мутаций в гене синтазы, как результат мутаций в гене MTR, MTR, поражающий именно метионин-поражающий именно метионин-синтазу (синтазу (cblG) cblG) или мутаций, или мутаций, поражающих белок метионин синтазы поражающих белок метионин синтазы редуктазы (редуктазы (cblE cblE из-за мутации в гене из-за мутации в гене MTRMTRР). Р).

6.6. Церебральный дефицит фолиевой Церебральный дефицит фолиевой кислоты, вызванный мутациями в гене кислоты, вызванный мутациями в гене FOLR1FOLR1..

7.7. Дефицит трехфункционального Дефицит трехфункционального фермента, содержащего фермента, содержащего метилентетрагидрофолат метилентетрагидрофолат дегидрогеназу, дегидрогеназу, метилентетрагидрофолат метилентетрагидрофолат циклогидролазу и циклогидролазу и формилтетрагидрофолат синтазу, формилтетрагидрофолат синтазу, вызванный мутациями в гене вызванный мутациями в гене MTHFD1 MTHFD1 (Мак Гилл, Розенблатт и д-р Вотчинс). (Мак Гилл, Розенблатт и д-р Вотчинс).

4949

Следует отметить, что гомозиготный характер полиморфизма означает более выраженную степень снижения активности фермента.

Если человек является носителем специфической мутации, не всегда означает, что активность определенной функции обязательно снизится, SNP являются индикаторами потенциальных проблемных областей, которые могут проявляться самостоятельно или под влиянием триггеров или взаимодействия генов.

5050

Так, дефекты в 5-метилтетрагидрофолатгомоцистеин метилтрансферазе могут нарушить процесс детоксикации, в то же время токсические вещества, например, ртуть могут усугубить эффект за счет уменьшения активности метионин синтазы (MTR) и соответствующего снижения эффективности детоксикации.

5151

Ниже приводится краткая информация о генах которые включены в Комплексную панель анализа метилирования (Amy Yasko, 2010) Мутации или однонуклеотидные полиморфизмы :

Генные мутации – изменения затрагивающие последовательность одного гена. Мутации отличаются по размеру, затрагивающие от одной пары оснований до больших сегментов хромосом. Однонуклеотидные полиморфизмы это небольшие генетические изменения или варианты которые могут возникать в последовательности ДНК. Генетический код обозначается 4-мя «буквами» А, Ц, Г, Т. SNP вариант происходит вследствие замены одного нуклеотида на другой.

Наличие мутаций в генах кодирующих ферменты оказывает влияние на их продуктивность. Гомозиготные мутации это те мутации которые затрагивают обе копии гена, гетерозиготные мутации это те мутации которые затрагивают только одну из копий гена. Каждый из нас имеет две копии каждого гена полученного от каждого из родителей. Некоторые мутации повышают активность ферментов (такие как CBS) в то время как другие могут снижать активность ( такие как МТГФР 677, 1298, СОМТ)

5252

COMT V158M, H62H, 61

Основной функцией этого гена является участие в расщеплении дофамина. Дофамин – это нейротрансмиттер, принимающий участие в формировании поведенческих реакций и внимания. Дофамин способствует появлению приятных ощущений, поскольку вызывает чувство удовольствия, чем влияет на процессы мотивации и обучения. Дофамин вырабатывается во время позитивного мышления. COMT подвергаясь расщеплению приводит к образованию другого нейротрансмиттера – норэпинефрина. Соответствие между уровнем эпинефрина и уровнем дофамина вовлекается в ADD/ADHD; в дополнении уровень дофамина является важным в развитии таких заболеваний как болезнь Паркинсона. COMT также вовлекается в соответствующие преобразования эстрогена в организме. Активность COMT часто ассоциируют с чувствительностью к боли. Гомозиготы COMT могут быть более чувствительны к боли.

5353

VDR/Taq and VDR/Fok (vitamin D receptor)

Панель содержит часть рецепторов витамина D, Taq а также Фок сайтов. В то время как изменение Фок был связано с регуляцией сахара в крови, изменения Taq может повлиять на уровень дофамина . По этой причине важно, смотреть композицию статус COMT и VDR / Taq и делать выводы на основе совокупности результатов этих двух участков. Сосредоточить внимание на изменения в Фок часть VDR в отношении добавки, которые поддерживают поджелудочную железу и оказывают помощь в поддержании сахара крови в нормальном здоровом диапазоне.

5454

MAO A R297R (monamine oxidase A):

Мао участвует в расщеплении серотонина в организме. Как и дофамина, серотонин - нейромедиатор. Он связан с настроением, дисбаланс уровня серотонина ассоциируют с депрессией, агрессией, тревогой и ОCD поведения. Мао А локализован на X хромосоме и считается Х-сцепленным признаком, который не проявляется у мужчин. Так как Х-хромосома к мужчине может прийти только от матери, это означает, что Мао-мутации отца (или их отсутствие) не играет роли у сына. Для женщин, так как одна хромосома наследуется от каждого из родителей, генетики, как правило, отражают Мао-статус обоих родителей.

5555

ACAT 102 (acetyl coenzyme A acetyltransferase):АСАТ играет роль в липидном обмене, способствует предотвращению

накопления избыточного холестерина в определенных частях клетки в организме. АСАТ также участвует в образовании энергии в организме. Способствует распаду белков, жиров и углеводов из пищи, полученная энергия после чего, будет использоваться в жизнедеятельности. Кроме того, отсутствие АСАТ также может привести к истощению В12, который необходим в цикле метилирования.

ACE (angiotensin converting enzyme): Considered for all – No longer testing

Различные факторы, в том числе и питание могут влиять на активность гена ACE, изменения которого могут привести к повышенному артериальным давлению. В исследованиях на животных была показана связь нарушения активности гена с повышенной тревожностью снижением памяти и процесса обучения. Повышенная активность ACE также может привести к выведению минералов в организме из-за снижения экскреции натрия в моче и повышенного выведения калия. Эта реакция также связана со стрессом, в ситуации хронического стресса может привести к дополнительным накоплениям натрия и увеличение экскреции калия. Этот избыток калия из организма при условии, что почки функционируют должным образом. В том случае, функция почек нарушена, это может привести к удержанию калия в организме.

5656

MTHFR A1298C, C677T, 3 (methylenetetrahydrofolate reductase):

Продукт гена MTHFR находится на критической точке в цикле метилирования. Участвует в нормализации уровня гомоцистеина. Некоторые мутации в гене MTHFR были хорошо охарактеризованы и ассоциированы с риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также рака и может играть роль в уровне нейромедиаторов серотонина и дофамина.

MTR A2756G/MTRR A66G, H595Y, K350A, R415T, S257T, 11 (methionine synthase/ methionine synthase reductase):

Эти два продукта гена работают вместе, и участвуют в превращении гомоцистеина в метионин. Повышенные уровни гомоцистеина являются факторами риска в ряде патологий, включая болезни сердца, Альцгеймера и др. Как и в случае с COMT и VDR / Taq, MTR и MTRR следует изучать в паре друг с другом. Мутации в MTR может увеличить активность продукта этого гена так, что это приводит к большей потребляемости B12 в качестве фермента. С другой стороны, последние публикации показывают, что A66G мутации в MTRR снижает активность фермента. Независимо от того, какая теория правильна, разрушающая цикл B12 или нарушение активности функции метилирования в этой точке, в итоге во всех случаях используют B12 в качестве добавки.

5757

BHMT 1,2,4,8 (betaine homocysteine methyltransferase):

Продукт этого гена занимает центральное место в коротком пути метилирования, осуществляет реметилирование гомоцистеина в метионин. Деятельность продукта гена этого может влиять на стресс, на уровень кортизола и может играть роль в ADD / ADHD, влияя на уровни норэпинефрина.

AHCY 1,2,19 (S adenosylhomocysteine hydrolase):

Различные мутации в AHCY могут влиять на уровни гомоцистеина, а также аммиака в организме.

CBS C699T, A360A, N212N (cystathionine-beta-synthase):

Фермент CBS в основном действует как шлюз между гомоцистеином и нижней частью пути, который генерирует аммиак в организме. Есть некоторые положительные конечные продукты, которые создаются с помощью нижней частью пути метилирования, таких как глутатион и таурин, есть и отрицательные побочные продукты, такие как избыточный аммиак и сульфиты. В силу повышенной активности CBS, сульфиты которые являются токсичными для организма и поставить дополнительную нагрузку на продукт гена SUOX.

5858

SHMT C1420T (serine hydroxymethyltransferase):

Продукт этого гена участвует в задании блоков, необходимых для синтеза новой ДНК и превращения гомоцистеина в метионин. В то время как блоки ДНК являются важными, мутации, которые влияют на способность регулировать продукт этого гена и тем самым, влияя на процесс метилирования, может вызвать накопление гомоцистеина, а также дисбаланс в других промежуточных соединениях в организме.

NOS D298E (nitric oxide synthase):

NOS фермент играет важную роль в детоксикации аммиака в цикле мочевины. Лица, которые гомозигтны по NOS обладают ферментом со сниженной активностью. NOS мутации могут влиять на регуляцию CBS вплоть до увеличения аммиака, который генерируется CBS.

5959

SUOX S370S (sulfite oxidase):

Продукт этого гена способствует детоксикации сульфитов в организме. Сульфиты генерируются как естественный побочный продукт цикла метилирования, а также поступают в организм с пищей. Сульфиты, консерванты на основе серы, которые используются для предотвращения или уменьшения обесцвечивание светлых фруктов и овощей, предотвращающие появлению черных пятен на креветках и омарах, подавляют рост микроорганизмов в ферментированных пищевых продуктах (например, вино), и способны поддерживать активность некоторых лекарственных препаратов. Сульфиты могут также использоваться для отбеливания пищевого крахмала, предотвращения ржавчины и накипи в бойлерах, которые используются для приготовления паровой пищи, и даже в производстве целлофана для упаковки пищевых продуктов. FDA считает, что один из ста людей сульфит чувствительны, и около 5 % страдают от астмы. Человек может столкнуться с проблемой сульфит чувствительности в любой момент жизни.

15.04.2315.04.23

Было зарегистрировано много случаев сульфит-чувствительности,в связи с чем FDA требует, чтобы на этикетке продуктов была информация о содержании данных веществ. Ученые не указывает точно наименьшей концентрации сульфитов необходимых, чтобы вызвать реакцию. Затрудненное дыхание является наиболее распространенным симптомом. Сульфиты выделяют газообразный диоксид серы, который может вызвать раздражение в легких, и вызвать тяжелый приступ астмы для тех, кто страдает от астмы. Сульфиты могут вызывать чувство стеснения в груди, тошноты, крапивницы и в редких случаях более тяжелых аллергических реакций. Мутации в SUOX может быть фактором риска развития некоторых видов рака, включая лейкемию.

6161

Эпигенетика

Эпигенетика (επί-над) – раздел медико-биологической науки, изучающий закономерности изменений экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не связанными с изменением последовательности ДНК .

Эпигенетика характеризирует процесс взаимодействия организма со средой при формировании фенотипа.

К. Уодингтон 1947г.61

6262

Факторы, приводящие к запуску эпигенеза:

- Питание;- Инфекция;- Курение;- Стресс;- Травма;- Операция;- Алкоголь.

6363

Триггеры (провокаторы) запуска эпигенеза: питание, инфекции, курение, стресс, алкоголь.

Наличие генов предрасположенности (медиаторы)

Главной эпигенетической меткой и ключевой реакцией эпигенеза является метилирование.

6464

Криштоф Бокк обобщил научные факты о том, как осуществляется эпигенетическая регуляция и как она влияет на болезни человека.

Kouzarides T. считает, что такие эпигенетические механизмы, как метилирование ДНК и гистоновые модификации (ацетилирование), регулируют экспрессию генов путем модулирования упаковки ДНК внутри ядра клетки.

6565

Такие внешнесредовые факторы как характер питания и стрессовые влияния способны вызвать изменения эпигенетического статуса (Yeijmans B.T. et al., 2007).

Эти обстоятельства закрепили мнение многих ученых о том, что эпигеном человека можно рассматривать как биохимическую запись соответствующих жизненных событий, накопленных изменений на протяжении жизни.

6666

Эффекты эпигенетики

Геномный импринтинг (и его нарушения)

Дифференцирование клетокТрансгенеративные эпигенетические

эффектыМутационный процессНовообразованияСтарение организмаКонсервативность генетической

информации

66

6767

Механизмы эпигенетикиМетилирование ДНКРемоделирование хроматинаРНК-опосредованные

модификацииПрионизация белковИнактивация Х-хромосомы

67

6868

Установлено, что многие эпигенетические изменения могут не сопровождаться фенотипическими изменениями в то же время некоторые изменения, вызванные действием внешнесредовых факторов модулируют генную активность (экспрессию) (Herst M, Marra M.A.,2009; Feinberg A.P., 2007; Bijornson H.T., 2004) поэтому нарушенный эпигенетический статус может быть связан с целым рядом болезней (напр.: ревматоидный артрит, СКВ).

6969

Показано, что невральная активность в головном мозге регулируется эпигенетически, а потенциальная релевантность эпигенетических изменений при шизофрении, биполярных нарушениях и алкоголизме позволяет по-иному посмотреть на проблемы (Esteller M., 2007; Jones P.H, Baylin S.B., 2007; Feinberg A.P. et al. 2006).

7070

К ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМ БОЛЕЗНЯМ ОТНОСЯТСЯ К ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИМ БОЛЕЗНЯМ ОТНОСЯТСЯ

(HUDS Y.ZOGHBI, ART(HUDS Y.ZOGHBI, ARTHUR LHUR L. . BEANDETBEANDET)):: 11. . Нарушение геномного импринтингаНарушение геномного импринтинга..

1.1. Сестринские синдромы; синдром Прадера-Уилли.1.1. Сестринские синдромы; синдром Прадера-Уилли.1.2. Синдром Беквита-Видемана1.2. Синдром Беквита-Видемана1.3. Синдром Сильвера-Рассела1.3. Синдром Сильвера-Рассела1.4. Псевдогипопаратиреоидизм.1.4. Псевдогипопаратиреоидизм.

2. 2. Нарушения, влияющие на структуру хроматина в Нарушения, влияющие на структуру хроматина в транс-конфигурациитранс-конфигурации::

2.1. Синдром Рубинштейна-Тейби2.1. Синдром Рубинштейна-Тейби2.2. Синдром Ретта2.2. Синдром Ретта2.3. Сцепленная с Х-хромосомой ά-талассемия, 2.3. Сцепленная с Х-хромосомой ά-талассемия,

сопровождающаяся умственной отсталостью. сопровождающаяся умственной отсталостью. Синдром иммунодефицита, нестабильности Синдром иммунодефицита, нестабильности центромерного участка и лицевых аномалийцентромерного участка и лицевых аномалий

2.4. Спондилоэпифизарная дисплазия Шимке.2.4. Спондилоэпифизарная дисплазия Шимке.2.52.5. Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы. Дефицит метилентетрагидрофолатредуктазы..

3. 3. Расстройства, влияющие на структуру хроматина в Расстройства, влияющие на структуру хроматина в ciscis--конфигурацииконфигурации..

3.1. άδβ-δβ- талассемия3.1. άδβ-δβ- талассемия3.2. Синдром ломкой Х- хромосомы3.2. Синдром ломкой Х- хромосомы3.3. Плече-лопаточно-лицевая миопатия3.3. Плече-лопаточно-лицевая миопатия

7171

Классификация эпигенетических болезней Классификация эпигенетических болезней человекачеловека

(по С.А. Назаренко, 2004)(по С.А. Назаренко, 2004)Нарушение эпигенетического статуса Нарушение эпигенетического статуса

отдельных участков генома отдельных участков генома (локальный эффект)(локальный эффект)

Нарушение эпигенетического Нарушение эпигенетического статуса всего генома (глобальный статуса всего генома (глобальный

эффект)эффект)

1. Болезни, обусловленные 1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями, унаследованными мутациями, нарушающими моноаллельную нарушающими моноаллельную экспрессию генов — болезни геномного экспрессию генов — болезни геномного импринтинга (синдромы Видемана—импринтинга (синдромы Видемана—Беквита, Прадера—Вилли, Энгельмана)Беквита, Прадера—Вилли, Энгельмана)

1. Болезни, обусловленные 1. Болезни, обусловленные унаследованными мутациями генов, унаследованными мутациями генов, продукты которых во влечены в продукты которых во влечены в поддержание уров ня метилирования поддержание уров ня метилирования ДНК или модификацию структуры хро ДНК или модификацию структуры хро матина — Синдромы ICF, Ретта, ATR-матина — Синдромы ICF, Ретта, ATR-X, Рубинштейна—Тейби, Коффина—X, Рубинштейна—Тейби, Коффина—ЛауриЛаури

2. Болезни, обусловленные нарушенным 2. Болезни, обусловленные нарушенным статусом мети лирования отдельных статусом мети лирования отдельных генов в результате de novo возникших генов в результате de novo возникших мутаций в соматических клетках — а) мутаций в соматических клетках — а) раковые болезни, связанные с потерей раковые болезни, связанные с потерей импринтинга, приводящей к актива ции импринтинга, приводящей к актива ции неактивного генов или подавлению неактивного генов или подавлению экспрессии актив ного гена; экспрессии актив ного гена; б) раковые болезни, обусловленные б) раковые болезни, обусловленные гиперметилированием промоторов гиперметилированием промоторов генов опухолевых супрессоров и их генов опухолевых супрессоров и их инактивациейинактивацией

2. Болезни, обусловленные глобальным 2. Болезни, обусловленные глобальным нарушением ме тилирования генома в нарушением ме тилирования генома в резу льтате de novo возникших мутаций резу льтате de novo возникших мутаций в соматических клетках— Раковые в соматических клетках— Раковые болезни, связанные с глобальным болезни, связанные с глобальным гипометилированием генома, гипометилированием генома, приводящим к активации он когенов, приводящим к активации он когенов, ретротранспозонов и хромосомной ретротранспозонов и хромосомной нестабильностинестабильности

7272

Метионин Метионин – незаменимая аминокислота, входит в

состав белков. служит в организме донором метильных групп (в

составе S-аденозил-метионина) при биосинтезе холина, адреналина и др.;

источником серы при биосинтезе цистеина. Имеет 52 биохимических синонима. Химическое наименование метионина – (2S)-2-amino-4-

methylsulfanyl-butanoic acid. Химическая формула - C5H11NO2S.

7373

Уникальные функции метионина

Участвует в реакциях трансметилирования;

Служит донором метильных групп;

В синтезе биологически активных веществ;

Принимает участие в синтезе нуклеиновых кислот;

Является акцептором метила для 5-метиленгидрофолат-гомоцистеин-метилтрансферазы (метионин-синтазы).

747474

Метаболизм

7575

Метионин – предшественник цистеина, отдающий ему серу.

Имеет 52 биохимических синонима.

Химическое наименование метионина – (2S)-2-amino-4-methylsulfanyl-butanoic acid.

Химическая формула - C5H11NO2S.

7676

Биологическая функция метионина

Незаменимая аминокислота Компонент аминоацил тРНК биосинтазы Компонент метаболизма глицина,

серина и трианина Компонент гистидинового обмена Компонент метионинового метаболизма Компонент селеноаминокислотного

метаболизма Компонент тиразинового метаболизма

7777

Ферменты метаболизма метионина представлены

Метионин синтазой Тирозин аминотрансферазой S-аденозилметионин синтетазой изоформой 2

типа Арсенит метилтрансферазой Индометиламин N-метилтрансферазой S-аденозилметионин синтетазой изоформой 1

типа Бетаин-гомоцистеин S-метилтрансферазой 1. Метионил-tРНК синтетазой,

цитоплазматической Метионин аденозилтрансферазой 2

субчастицей бета

7878

Нарушение процессов реметилирования (образования метионина из гомоцистеина), происходящее из-за дефицита ферментов MTHFR и MTRR приводит к развитию ряда патологических состояний, таких как:

атеросклерозы; атеротромбозы; дефект незаращения

невральной трубки;инфаркты;нарушение расхождения

хромосом в оогенезе и риск рождения детей с синдромом Дауна.

7979

Фолатный цикл и цикл метионина

8080

Классификация (N. Blau et al., 1996)

Нарушение—пораженный компонент

Распределение потканям

Локали-зация

хромосом

№ MIM

10.1 Метионинаденозилтранс-фераза (МАТ) печени

Печень 250850

10.2 Цистатионин бета-синтаза (CBS)

Печень; головной мозг; лимфобласты; культивируемые фибробласты, амниоциты и хориальные ворсины

21q22.3 236200

10.3 Гамма-цистатионаза (СТН)

Печень; лимфобласты; 16 219500

10.4 Сульфитоксидаза,изолиро-ванная, или кофактор молибдена10.4.1. Тип А10.4.2 Тип В

Печень; почки; лёгкие; сердце;лимфобласты; хориальные ворсины; культивируемые фибробласты и амниоциты

272300

252150

252160

8181

Классификация (N. Blau et al., 1996)

Нарушение—пораженный компонент

Распределение потканям

Локали-зация

хромосом

№ MIM

10.5 5,10-Метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR)

Печень; лимфоциты, лимфобласты; хориальные ворсины; культивируемые фибробласты

1р36.3 236250

10.6 Метионинсинтаза (метилкобаламин) cblE, cblG

Печень; культивируемые фибробласты и амниоциты

236270250940

10.7 Метилмалонил-СоА-мутаза(аденозилкобаламин) и метионинсинтаза метилкобаламин)

Печень; культивируемые фибробласты и амниоциты

277400

277410

277380

8282

В зависимости от частоты отдельные генотипы могут составлять основание для возникновения распространенной патологии, другие могут быть факторами развития редких (орфанных) болезней.

8383

Спектр нозологий при сочетании полиморфизмов С677Т MTHFR / А66G MTRR в выборке пациентов (n=1938)

Спектр нозологий

С677Т MTHFR / А66G MTRR

Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmz

gN/

HtzgHmzg/

NHtzg/N

Дефицит ферментов фолатного цикла (16%) 6 11 36 37 69 99 5 36Дефицит ферментов фолатного цикла 3 3 11 13 37 51 1 15Нарушение реметилирования гомоцистеина 1 1 3 3Spina bifida 1 2ГЦУ 1 3 7 10 8 19 2 8ГЦУ (у родственников) 1 1Тромбоэмболии / тромбозы 1 1 4 2 3 7 6Тромбоэмболии / тромбозы(у родственников) 1 3 1 2 1Варикозное расширение вен 1 6 6 11 11 1 5Варикозное расширение вен (у родственников) 1 2 4 3 4 4 1 2

8484


Спектр нозологий С677Т MTHFR / А66G MTRR

Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmzg

N/Htzg

Hmzg/N

Htzg/N

НБО (7.8%) 9 10 71 64 71 124 10 44НБО 2 10 11 13 23 4 13НБО (у родственников) 2 2 2 1НБО аминокислот 1 1 2 1 2 2 3НБО серосодержащих аминокислот 4 8 5 9 17 1 3НБО серосодержащих аминокислот (у родственников) 2 1 1НБО ЖК 3 1 2 4НБО метионина 2 7 8 8 3 1СТД 1 3 21 19 13 33 2 11СТД (у родственников)МДД 1 1 3 1Нарушение обмена триптофана 1Дисахаридозная недостаточность 1

8585



Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmzg

N/Htzg

Hmzg/N

Htzg/N

Дефицит сульфитоксидазы 2 1 3

Нарушение обмена в цикле мочевины 1Болезнь кленового сиропа 1Гиперпролинемия 2 1 1Аминоацидурия 1Ацидурия 2 2 4 1Гипотиреоз 1Аутизм 2Митохондриальные болезни 1 1 8 9 10 19 1 7Митохондриальные болезни (у родственников) 1С-м Кернса-Сейра 1Эпилепсия 1 1 3 1 5 10 1 2

8686



Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmzg

N/Htzg

Hmzg/N

Htzg/N

Сосудистая патология (8%) 2 5 13 13 46 43 2 22

Врожденный порок сердца 2 1 5 1Врожденный порок сердца(у родственников) 1 3

Кардиопатия 1 1 2

Инфаркт миокарда 1 1 1Инфаркт миокарда (у родственников) 1 1 2 2 3

Ишемическая болезнь сердца 1 1Ишемическая болезнь сердца (у родственников) 1 1 1 1

Сосудистая патология 1 11 8 8Сосудистая патология (у родственников) 1 9 6 2

Инсульты 2 1 3

Инсульты (у родственников) 2 3 4 13 7 4

Аневризма сосудов 1 1Аневризма сосудов (у родственников) 1

Гипертоническая болезнь 1 1 1 2 8 3Гипертоническая болезнь (у родственников) 1 1 3 1 1

8787



Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmzg

N/Htzg

Hmzg/N

Htzg/N

Моногенная патология (5%) 2 4 11 11 20 21 4 8С-м Элерса-Данлоса 1 2 1 4 5 6 2С-м Прадера-Вилли 1 1 1 1С-м Луи-Бар 1 1С-м Клиппеля-Треноне 1 1Туберрозный склероз 2 2 1С-м Рендю-Ослера 1 1С-м Рассела-Сильвера 1С-м Рубинштейна-Тейби 1С-м гипервозбудимости 1 2 1С-м Арнольда-Киари 1Синдром IDD 1АГС 1С-м Анонихии-Эктродактилии 1С-м Мак Кьюна-Олбрайта 1С-м Леша-Нихана 1

8888



Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmzg

N/Htzg

Hmzg/N

Htzg/N

Геморрагический с-м 1Миопатия Эрба-Ротта 1Миопатический с-м 1 1Миодистрофия Дюшена мышечн 2ФКУ 1 1 1Муковисцидоз 3 2 1 2С-м Рейтера 1С-м Марфана 1 1 2С-м Денди-Уокера 1Атаксия Фридрейха 1Полинейропатия 1 1Б-нь Пертеса 1С-м Жильбера 1 2DHD-синдром 1Гипофизарный нанизм 1

8989



Hmzg/Hmzg

Hmzg/Htzg

Htzg/Htzg

Htzg/Hmzg

N/ Hmzg

N/Htzg

Hmzg/N

Htzg/N

Хромосомная патология (6%) 2 16 10 29 27 2 14

С-м Дауна 1 5 1 5 14 1 2

С-м Дауна (у родственников) 6 3 14 6 1 6

С-м Шерешевского-Тернера 2 5 4 4

Различная хромосомная патология/полиморфизм 1 3 6 5 3 2

9090

Эпигенетическая болезнь (гипометилирование,

хромосомный полиморфизм (46,ХУ, 9 phqh ) и полиморфные варианты генов фолатного

цикла (мутация 677 С-Т, А222 V в гетерозиготном состоянии).

Мягкая гомоцистеинурия. Синдромальная эпилепсия.

9191

Болезнь Рандю-ОслераБолезнь Рандю-Ослера. .

Полиморфный вариант гена 677 C/T MTHFR в

гетерозиготном состоянии

9292

Эпигенетическая болезнь?Мозаичная форма синдрома

Шерешевского-Тернера. Нарушение активного ферментов

фолатного цикла. Обнаружен полиморфный вариант гена 677 С/Т MTHFR в гетерозиготном

состоянии, ген эндотеллиальной NO-cинтазы 4a/4b в гомозиготном

состоянии). Нарушение энергетического

обмена (MNGIE?).

9393

Семейный случай эпигенетической болезни?

Гипометилирование ДНК, дефицит фолатного цикла, нарушение

обмена метионина (мозаичная форма трисомии по 21 хромосоме,

хромосомный полиморфизм по хромосоме 1). Полиморфные

варианты генов MTHFR 677 C/T в гетерозиготном состоянии, MTRR 66 G в гомозиготном состоянии

9494

Эпигенетическая болезнь?: нарушение обмена гликопротеидов

(дефект посттрансляционной модификации лизосомальных

ферментов).

Нарушение обмена фолатного цикла (полиморфный вариант гена 66A→G

(122М) в гене MTRR в гетерозиготном состоянии). Хромосомный полиморфизм:

46, ХY, 14 рs+.

9595

С-м Сетре-Чотсена, вторичная митохондриопатия, дефицит

фолатного цикла

9696

Маккьюна-Олбрайта синдром у матери.

Полиморфные варианты Полиморфные варианты генов 677ТТгенов 677ТТ MTHFR/66A/G MTHFR/66A/G

MTRRMTRR. Здоровые дети

9797

Синдром Робинова.

Множественные гамартозный рост в печени.

Полиморфные варианты генов Полиморфные варианты генов 677ТТ677ТТ MTHFR/66GG MTRR MTHFR/66GG MTRR

98

Украинский институт клинической генетики ХНМУХарьков-22, пр. Правды, 13

Е-mail: [email protected]

Download - Grechanina EYa

Top Related