Enfermedades Neurodegenerativas:
Farmacología II
Una perspectiva del médico generalista en el manejo de la Enfermedad de Parkinson y
otros trastornos degenerativos
Fernandez Avello, Rodrigo
Mayo 2020
Hoja de ruta
Introducción a la Enfermedad de Parkinson Conocer los principales fármacos para el tratamiento del Parkinson: LEVODOPA-LEVODOPA-LEVODOPA Agonistas Dopaminérgicos Otros fármacos ¿Con qué iniciar el tratamiento? Estudio Calm PD Pensar lo siguiente: Diskinesias vs Calidad de vida Recordar los principales tipos de demencias existentes Conocer los principales Antidemenciales disponibles Discutir sobre su eficacia y las problemáticas del adulto mayor
Caso Clínico 1
Concurre Jorge 63 años acompañado de su Hija Mariela. Refiere que comenzó hace 4 meses aproximadamente con dificultad para realizar algunos movimientos (lentitud en el inicio de los mismos) y temblor en reposo a predominio de mano derecha.
Niega medicación habitual.
Como dato a destacar refiere alteración en el olfato y cierta pérdida de deseo al realizar sus actividades laborales en los últimos 10 meses.
Al examen físico se destaca marcada bradicinesia rigidez en extremidades temblor en reposo a predominio en mano derecha sin otro dato a destacar.
Epidemiología
2do trastorno neurodegenerativo irreversible mas frecuente
60 años edad media de inicio, la incidencia aumenta con la edad
Enfermedad que tiene gran impacto en la independencia de los pacientes- ¿Mortalidad?
NO EXISTE NINGUN TRATAMIENTO QUE IMPIDA LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD
Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7. Survival Time, Mortality, and Cause of Death in Elderly Patients With Parkinson’s Disease: A 9-Year Follow-up Per-Arne Fall, PhD, MD,1* Avin Saleh, MD,1,2 Mats Fredrickson, PhD,3 Jan-Edvin Olsson, PhD, MD,4 and Ann-Kathrine Grane´rus, PhD, MD1
Fisiopatología
Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease Peter A. LeWitt, M.D. N Engl J Med 2008;359:2468-76. Purves Neurociencia 5ta Edición Editorial Panamericana
Presentación Clínica:
Características Cardinales: Bradicinesia/Acinesia
Rigidez en rueda dentada
Temblor en reposo
Alteraciones Posturales: + tardío
Otros Síntomas: motores vs no motores
Síntomas que preceden a la afectación dopaminérgica
Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.
Diagnóstico de Enfermedad de Parkinson:
El diagnóstico es Clínico: Síntomas cardinales + Respuesta a Levodopa La falta de respuesta a Levodopa nos debe hacer pensar en otras causas de Parkinsonismo Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.
Tratamiento:
No farmacológico: Empoderar al paciente sobre conocimiento de la enfermedad y progresión de la misma
Planes de rehabilitación kinesiológica, estiramiento + Entrenamiento cardiovascular + Entrenamiento en equilibrio
Psicoterapia
Farmacológico:
¿Cuando iniciarla?
Ellis T, de Goede CJ, Feldman RG, Wolters EC, Kwakkel G, Wagenaar RC. Efficacy of a physical therapy program in patients with Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:626-32 Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.
Menú Farmacológico:
Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease Peter A. LeWitt, M.D. N Engl J Med 2008;359:2468-76.
Ef Adversos generales del Tratamiento:
Pharmacological Treatment of Parkinson Disease A Review Barbara S. Connolly, MD; Anthony E. Lang, MD JAMA. 2014;311(16):1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654
Levodopa I :
Es el mejor fármaco para tratar los síntomas cardinales de la enfermedad
Es el fármaco goldstandard con el que se comparan todos los tratamientos
Pilar para el diagnóstico de la enfermedad Puede combinarse con otras drogas
Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.
LEVODOPA II
Farmacocinética :
¿Por qué Levodopa y no dopamina?
Sitio de acción
¿Como se administra y por qué? Carbidopa (1/4) /Benserazida
Absorción y duración de acción diferencial
No requiere de ajustes en ninguna insuficiencia
Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease Peter A. LeWitt, M.D. N Engl J Med 2008;359:2468-76.
LAAD
Levodopa III: Problemas Asociados
Central
Motores: Hiperkinéticos
Hipokinéticos
Periféricos:
Nauseas y o Vómitos
Hipotensión ortostática
Suspensión abrupta: Sindrome Neuroléptico Maligno Like
Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies, Alberto J. Espay, Neurol Clin 28 (2010) 913–925 doi:10.1016/j.ncl.2010.03.014
Hashimoto T, Tokuda T, Hanyu N, Tabata K, Yanagisawa N. Withdrawal of levodopa and other risk factors for malignant syndrome in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2003;9:Suppl 1: S25-S30.
Estrategias?
Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e
Cronología de las Discinesias:
Hipótesis de producción de discinesias DEGENERACION NIGRO-ESTRIATAL + FCOCINETICA DE LEVODOPA ¿Artefacto posológico? Pérdida de neuronas dopaminérgicas Uso intermitente de Levodopa Oscilaciones de DA en la brecha sináptica Pulsatilidad en la Secreción de Dopamina Cambios Post Sinápticos Discinesias
Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies, Alberto J. Espay, Neurol Clin 28 (2010) 913–925 doi:10.1016/j.ncl.2010.03.014
LEVODOPA IV: Manejo de toxicidades Discinesias ¿Estrategia antigua= ahorro de levodopa?
Reducción de la dosis + Agonista dopaminérgico
Amantadina
Neurocirugías/estimulación cerebral profunda
¿Estrategia nueva=Posología mejorada de Levodopa?
Fluctuaciones motoras Fenómenos off:
Mejorar la BD de Levodopa (ICOMT-Aumentar dosis de carbidopa- IMAO B)
Agregar Agonistas dopaminérgicos
Domperidona
Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies, Alberto J. Espay, Neurol Clin 28 (2010) 913–925 doi:10.1016/j.ncl.2010.03.014
Agonistas Dopaminérgicos
Ergotínicos (viejos) No ergotínicos (nuevos)
Cabergolida Bromocriptina Usos restringidos a: Prolactinoma Sind. Neuroleptico maligno NO SE UTILIZAN EN PARKINSON dada su baja tolerancia y su elevada toxicidad.
Pramipexol Ropirinol Rotigotina USOS: PARKINSON Sind. De piernas inquietas
Restless Legs Syndrome Christopher J. Earley, M.B., B.Ch., Ph.D. N Engl J Med 2003;348:2103-9. Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13
Agonistas Dopaminérgicos:
Administración (oral vs parche transdérmico)
No necesita del sistema nigroestriatal para poder generar su acción
Toxicidades: Nauseas, vómitos, hipotensión ortostática (+++)
Alteraciones del comportamiento: ludopatía, hipersexualidad
Alucinaciones- Confusión
Ataques de sueños repentinos- Contraindicaciones
Pharmacological Treatment of Parkinson Disease A Review Barbara S. Connolly, MD; Anthony E. Lang, MD JAMA. 2014;311(16):1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654 Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13
APOMORFINA
USO: tratamiento de rescate para los bloqueos motores en fenómenos off
Administración SC-Vida ½ muy corta
Toxicidad Muy emetógeno (administrar antes y después domperidona)
Prolongación del Qt
Pharmacological Insights into the Use of Apomorphine in Parkinson’s Disease: Clinical Relevance Manon Auffret1 Sophie Drapier1,2 Marc Verin1,2 Clin Drug Investig https://doi.org/10.1007/s40261-018-0619-3
OTROS FÁRMACOS ADD ON LEVODOPA
• IMAO B
• ICOMT
• AMANTADINA
• ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS
Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e
Aumentan Dopamina en SNC
IMAO B
Selegilina- Rasagilina La selectividad depende de la dosis Selegilina = Metabolitos anfetaminosos ¿Como solucionar el problema? Toxicidad: Aumento de dopamina en el SNC Efectos producidos por metabolitos anfetaminosos Síndrome Serotoninérgico
Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13
ICOMT
Tolcapona
Inh. Comt Central y Periférica
Toxicidad Hepática fulminante
Entacapona
Inh. Comp periferica.
De uso mas fte. Junto con levodopa/ carbidopa.
Ambos: Diarrea Ef adverso limitante (hasta el 3% ) El inicio temprano de la terapeútica con ICOMT no demostró demorar el inicio de las Diskinesias ANN NEUROL 2010;68:18–27
Initiating Levodopa/Carbidopa Therapy With and Without Entacapone in Early Parkinson Disease The STRIDE-PD Study Fabrizio Stocchi, MD,1 Olivier Rascol, MD,2,3,4 Karl Kieburtz, MD,5 ANN NEUROL 2010;68:18–27 Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies, Alberto J. Espay, Neurol Clin 28 (2010) 913–925 doi:10.1016/j.ncl.2010.03.014
AMANTADINA Anti influenza- Anti parkinsoniano Mecanismo de acción: Antagonista-NMDA Anti Colinérgico
Uso: único fármaco aprobado para las (¿beneficio?) No solo útiles en Diskinesias de pico de dosis Toxicidad
Alucinaciones (1er mes y dependientes de dosis) Edema, livedo reticularis Anticolinérgico Caídas
Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease (Review) Crosby NJ, Deane K, Clarke CE The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2003, Issue 2
ANTICOLINÉRGICOS
Difenhidramina-Benztropina-Trihexifenidilo
Mecanismo de acción: no conocido
Indicación: Parkinson incipiente donde predomine el temblor
Toxicidad: ¡Anticolinérgico! (NO en Ancianos!!)
Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7. Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13
¿Cómo Iniciar el tratamiento?
Dos modelos de abordar la patología
Ahorradores de vs Levodopa desde
Levodopa el inicio
Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e
Calm-PD
JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931
Pregunta P: En pacientes con Enf Parkinson I: El uso de Ag Dopaminérgicos C: Levodopa O: Produce menor incidencia de complicaciones motoras? Métodos: 19961997 entre EEUU y Canadá CI: Adultos > 30 años <7 años de diagnóstico Requerían Inicio de medicación Dopaminérgica Score de Hoehn-Yahr del I-III CE: pacientes que hubiesen recibido levodopa o ag dopaminérgicos en los 2 meses previos Complicación dopaminérgica previa Parkinsonismo atípico Enf asociada grave Tratamiento con neurolépticos 6 m previos
Metodología: Ensayo clínico doble ciego aleatorizado multicéntrico
Evaluación: al inicio y a las 4 y 10 semanas. Luego se evaluó a los pacientes cada 3 meses hasta los 23,5 meses
Endpoint 1ro: tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de las 3 complicaciones dopaminérgicas especificadas: wearing off, discinesias o fenómenos ON/OFF
Endpoint 2do: Escala de calificación de la Enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS)
Otras escalas de calidad de vida
Ef Adversos
JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931
Resultados:
JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931
Resultados Secundarios:
JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931
Rama Levodopa: >N° Discinesias <Afección de la calidad de vida
Conclusiones del Calm-PD:
• Los Agonistas Dopaminérgicos tuvieron menor aparición de complicaciones motoras que los pacientes que recibieron Levodopa (HR, 0.45; IC 95%, 0.30-0.66; P <.001).
• Los pacientes que recibieron Agonistas Dopaminérgicos tuvieron mayor numero de efectos adversos
• Los pacientes que recibieron Levodopa tuvieron menor deterioro en los Scores Clínicos (P<0,002) y de los Scores de Calidad de vida (P=0.006) que los pacientes que recibieron Agonistas Dopaminérgicos.
Common Myths in the Use of Levodopa in Parkinson Disease, JAMA 2017
Entonces: ¿Con que iniciamos el tratamiento?
Futuro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
1. Encontrar fármacos o procedimientos que disminuyan la progresión de la enfermedad de Parkinson
2. Cambios posológicos de la administración de Levodopa. ¿LEVODOPA INTESTINAL?
Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.
Caso clínico 2
Concurre María 72 años Dbt II, ICC secundario a un SCA revascularizada hace 3 años, acompañado de Nicolás su hijo de 40 años. El mismo nos cuenta que ve que María en el último tiempo se olvida más a menudo de las cosas, pregunta muchas veces lo mismo y le alarmó que se olvidó las hornallas prendidas la semana previa luego de cocinar.
Nos agrega que este año se olvido de ir al cumpleaños de su nieta hecho que anteriormente nunca había pasado
Se procede a realizar una EFA (evaluación funcional del anciano) y se destacan los siguientes problemas.
Resultados de la EFA:
Esfera física: AltVisual- Presbiacusia Alteraciones en la AIVD
Esfera Cognitiva: Minimental Test 18 ptos Test del reloj
Esfera Emocional: Tristeza vinculada a pérdida de su hermana el año pasado por un Cancer Avanzado
Soporte Social y familiar: María es jubilada cobra la mínima, gasta buena parte de sus ingresos en medicación para su Dbt
Vive sola, tiene poca red de apoyo y no asiste a ningun centro de jubilados
Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición
Frente a una Queja Cognitiva:
Olvido Beningo del anciano: pruebas de rendimiento son
normales.
Deterioro conginitivo leve: Otros dominios están
preservados y no afecta las actividades de la vida diaria
10-15% evoluciona a Demencia cada año
Demencia: afecta la memoria y otro dominio cognitivo
Enf Psiquiátricas: Depresión-Ansiedad
Ef Adveros de medicaciones
Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición
The art of managing dementia in the elderly ADAM ROSENBLATT, MD CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE
Demencia:
Síndrome de múltiples causas que se caracteriza por deterioro progresivo y persistente de las funciones intelectuales comparado con un nivel previo.
Debe afectar la Memoria + Otra función Cognitiva debiendo producir un deterioro funcional
20-30% de los mayores 80 años
Por lo general son de característica progresiva
Importante carga emocional + alteración de la calidad de vida
Gastos en Salud Altos
Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición
Demencias:
Descartar causas reversibles/tratables: Hipotiroidismo – Depresión Mayor
Deficit de Vitaminas: B12-B1
Enf Infecciosas: Sífilis/VIH
Hidrocefalia Normotensiva-HSA
Realizar siempre: Dosaje de TSH Vit B 9/12- Calcemia Imagen de SNC
The art of managing dementia in the elderly ADAM ROSENBLATT, MD CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE
Tratamiento:
No farmacológico: Educar sobre la enfermedad y la progresión de la misma
Fundamental es crear un vínculo de empatía
Utilizar recursos memoria
Re adaptar el hogar de la forma mas segura
Grupos de apoyo y encuentros
Farmacológico: Inh de la Acetilcolinesterasa
Antagonistas NMDA
Early Alzheimer’s Disease Claudia H. Kawas, M.D. N Engl J Med 2003;349:1056-63.
Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición
Farmacológico: Inh de la ACHesterasa
Donepecilo-Rivastigmina-Galantamina
Titulación de dosis en forma progresiva
Ef Adversos: Gastrointestinales-Bradicardias
Usos: Demencia leve -moderada Limitada eficacia en Demencias No Alzheimer
Antagonista del NMDA
Memantine
Titulación de dosis en forma progresiva
Usos: Demencia moderada a grave
Ef adverso: SNC
Mejoran puntos en escalas : MMSE, BADLS, MINI COG
¿Relevancia clínica ? ¿Duración de la terapéutica? La falta de mejoría es indicación de
SUSPENDERLOS Alzheimer’s Disease Jeffrey L. Cummings, M.D. N Engl J Med 2004;351:56-67 Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición .
Otros Problemáticas Frecuentes:
¿Debemos tratarlos siempre? The Clinical Course of Advanced Dementia N Engl J Med 2009;361:1529-38
Conclusiones:
• No existe ningún tratamiento para detener la progresión de dichas enfermedades
• La Levodopa es el mejor tratamiento para la enfermedad de parkinson sin importar el estadío
• El factor mas importante vinculado con las diskinesias inducidas por Levodopa es el tiempo de enferemedad y no el tiempo de exposicion a Levodopa
• Los Agonistas dopaminérgicos, IMAO-B han demostrado mucha menor tasa de complicaciones motoras a expensas de menor calidad de vida en EP inicial comparado con levodopa en ECA
• Ya que los antidemenciales no han demostrado mejorar aspectos clínicamente relevantes en la práctica medica es recomendable la toma de decisiones compartidas junto a la familia y el paciente
¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!