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BIOLOGÍA MOLECULAR DEL
CÁNCER DE MAMA
CARLOS ANDRES OSSA GOMEZ CIRUGIA ONCOLOGICA DE MAMA
Candidato Master Oncologia Molecular CNIO Madrid españa 2013-2015
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:
5-10 % HEREDITARIO 85-80 % MUTACIONES ESPORÁDICAS
SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA FACTOR DESENCADENANTE
FACTOR DE RIESGO
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CADENA DE EVENTOS ORDENADOS
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ORIGEN MULTIFACTORIAL
GENETICA-EPIGENETICA
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GENÉTICA DEL CÁNCER DE MAMA
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DESARROLLO DEL CÁNCER
Homeostasis de los tejidos
Anomalías Fenotípicas
Proliferación Celular Oncogenes Genes de supresión
tumoral
Muerte celular Genes apoptóticos Genes
antiapoptóticos
• Pérdida de diferenciación
• Mayor movilidad• Menor sensibilidad a
fármacos• Desregulación del ciclo
celular
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RECEPTOR ESTROGENICO EN CANCER DE MAMA
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PROTO-ONCOGENES Y ONCOGENES
Los protooncogenes genes normales responsables de codificación proteínas nucleares, citoplasmáticas y de membrana,
intervienen en la homeostasis celular,
nivel de expresión estrictamente regulado
oncogén : gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogén.
Los oncogenes no son la única causa del cáncer (sist inmune, huésped, factores ambientales )
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ONCOGENES
Contribuyen a la transformación maligna
Señales positivas de crecimiento Factores de crecimiento
anormalmente activados Moléculas transmisoras de
señales intracelulares Factores nucleares de la
transcripción
Favorecen la progresión del ciclo celular
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FORMACION CLONES CELULARES ANORMALES .
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MUTACIONES
PROTOONCOGEN :
> Proliferación
• R.H.• EGFR• VEGF• PDGFR• FGF• Ras • Fos• Jun• Myc• Bcl 2• mTOR
ONCOSUPRESORES :
< Apoptosis
• Rb• P53• P21• P16• P19• BRCA• PTEN (Cowden-Hartosis))• STKII/LKBI• ATM (Ataxia-
Telangiectasia)• mdm2• PARP : poli(ADN-
Ribosa)polimerasa)
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GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL
pRb
p53
Inhibe progresión de la fase G1 a la S
• Inhibe complejos ciclina/cdk• Detiene la célula en G1
• Apoptosis por daño en DNA• Mutación más frecuente en
cánceres humanos
• Cualquier inhibidor de cdk• Mutación sola en estos genes NO causa
malignización
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• Predisposición genética para retinoblastoma
• Importante en el control ciclo celular • RB: p105-RB : Masa 105 Kd• Punto de control G1/S• Fosforilación : Inactivo • RB : Controla Cdk• Mutación : Paso prematuro FASE S
RETINOBLASTOMA
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IMPORTANCIA DEL P53
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P53• Mutada 50 % de los tumores : “acumulo
de mutaciones” • Asociación : MDM2 : inactivación P53 • Li-Fraumeni :Ca mama y téjidos
blandos : 90 % a los 70 años • VPH• Activa : p21. p17. p19• Asociado reparación por radiación
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BRCA 1• Proteína 1863 aminoácidos• Cromosoma 17 gen 22 exones, 11
intrones• Mayoría de las mutaciones • Ashkenazi : 185 del AG – 5382insC
(inserción deoxycytidylate )• Colombia : 3450 del CAAG• Características tumorales : Más
agresivos
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BRCA 2• 3418 aminoácidos• Cromosoma 13• Ashkenazi : 999 del 5, 6174 del T
• Colombia : 3034 del ACAA
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APOPTOSIS
Muerte celularProgramadaDependiente de energía
Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidosSNCLinfoide
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APOPTOSIS
Morfológico
Bioquímico
• Condensación y fragmentación del núcleo• ↓ tamaño celular• Desorganización de membrana celular• Desorganización de organelos
• Fragmentación del DNA
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APOPTOSIS
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APOPTOSIS
La pérdida de señales apoptóticas podría ser una mutación crítica par la cancerogénesis
Modelo de cancerogénesis1. Mutación en gen que promueva proliferación2. Mutación bloquea respuesta de muerte
celular3. Mutaciones dan fenotipo característico al
tumor
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PATOGÉNESIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA1. Nutrientes aportados del microentorno
2. Angiogénesis
3. Inhibe expresión de células cohesivas
4. Separación y embolización de células tumorales
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PATOGÉNESIS DE LA METÁSTASIS CANCEROSA5. Adhesión a lechos capilares
6. Invasión al parénquima
7. Proliferación en el parénquima
8. Evitar la destrucción
9. Formar una nueva red vascular
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CRECIMIENTO INICIAL DE LAS NEOPLASIAS Y ANGIOGÉNESIS
Antes de la neovascularización se observan cambios en los tejidos adyacentesHiperemia
Neovascularización inicialPeriferia del tumorNecrosis central en tumores de rápido crecimiento
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HER
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TRASTUZUMAB
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ANGIOGENESIS
Vasos > 30μm circulación de células tumorales
situMembrana basalCarecen de vascularizaciónNo metástasis
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Inductores de angiogénesis
FGF VEGF VPF Angiogenina Angiotropina EGF Fibrina Nicotinamida PD-ECGF TGF-α TGF-β TNF-α
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ANGIOGÉNESISProliferació
nMigración Penetrar en
el estroma
Expansión de brotes capilares
morfogénesisCapilar
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MECANISMOS MOLECULARES DE LA CELULA TUMORAL
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¿ANGIOGÉNESIS = METÁSTASIS? Tumores humanos son heterogéneos
Proceso de metástasis es secuencial
Angiogénesis es NECESARIA, mas NO SUFICIENTE
Tumores en desarrollo usurpan mecanismos homeostáticos en beneficio propio
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INVASIÓN DE CÉLULAS TUMORALES
Detención de émbolos
Infiltración en el parénquima
Inicia el crecimiento
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MECANISMO DE INVASIÓN
1. Presión mecánica
2. Motilidad
Rápida multiplicación Infiltración
• Menor cohesión• Cadherina E• Mutaciones gen cadherina E• Elementos citoesqueléticos• Factores de automovilidad
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• Adhesión preferente a colágeno IV
• Enzimas• Degradan MEC• Relación con capacidad
metastásica
3. Destrucción de Tejidos
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METÁSTASIS HEMATÓGENAS
• Penetración en vasos sanguíneos• Supervivencia de células tumorales• Detención y adhesión• Invasión de la pared• Extravasación al tejido• Multiplicación• Crecimiento de vasculatura• Crecimiento del tumor
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METÁSTASIS HEMATÓGENAS
Agregados tumorales
Células son eliminadas
Mayor coagulabilidad
• Duración clínica• Tamaño• Zonas necróticas
Forman agregados
↑ niveles de tromboplastina
Actividad de procoagulante-A
Forman coagulos de fibrina
Mayor formación de metástasis
Anticoagulantes
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ÓXIDO NÍTRICO Y METÁSTASIS HEMATÓGENAS Regula la vasodilatación
Regula agregación plaquetaria
Mediador citotóxico
Se asocia con apoptosis de células tumorales
Detención de células tumorales en capilares
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DETENCIÓN, ADHESIÓN Y EXTRAVASACIÓN DE LAS CÉLULAS TUMORALES
Desgaste del endotelio
Atrapamiento mecánico
Tejidos dañados
– Expone membrana basal
– Se adhieren cel tumorales, plaquetas, linfocitos
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Adhesión
Selectina ECHOs tipo mucinaMEC: fibronectina,
laminina, trombospondina
Extravasación
Destruye vasos circundantes
Atraviesa membrana basalSigue leucocitos
migratoriosRespuesta a factores
específicos de tejido
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CRECIMIENTO Interacción con tejidos del huésped
Formación de metástasis en sitios específicosHueso >> carcinoma prostático
Inhibidores específicos de tejidosMamastina, anfirregulina
Factores de crecimiento propios del huésped influyen en proliferaciónCA colon >> TGF-α, HGF
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METÁSTASIS LATENTES Reaparición de la enfermedad muchos años
después de un tratamiento exitoso
Mecanismos• Permanecen en fase G0
• Implantación en tejido conectivo• Cápsula• Equilibrio division/muerte• Células normales en órganos ectópicos• Deficiente neovascularización
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HETEROGENEIDAD DE LOS TUMORES Neoplasias biológicamente heterogéneas
Proceso metastásico altamente selectivo
Mayoría de CA proceden de una única célula
Diversidad se debe a inestabilidad genética
Progresión neoplásica
No todas las células de un tumor primario se diseminan
Más metastásica, mayor difersificación fenotípica
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REGULACIÓN DE LA METÁSTASIS POR EL ENTORNO DEL ÓRGANO
Paget
Ewing
Actualmente
• 1889• Autopsias de CA mama• Teoría de la semilla y la tierra
• 1929• Estructura anatómica del sistema vascular
• Selectivo• Favorece crecimiento de subpoblaciones• Depende de interacciones CA/huesped
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MODULACIÓN DE LA ANGIOGÉNESIS POR EL MICROENTORNO
bFGF
IL-8
IFN
• Favorece crecimiento de cel endotelial• CHCR en riñón• CHCR en subdermis
• Induce neovascularización• Relación con capacidad metastásica de melanoma• Melanoma con queratinocitos• Melanoma con hepatocitos
• Inhibe angiogénesis• Regresión de hemangiomas malignos y sarcoma
de Kaposi• Inhibe expresión de bFGF
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MODULACIÓN DEL FENOTIPO INVASIVO DE LAS CÉLULAS METASTÁSICAS POR EL ENTORNO
CCH en riñón, colon o hígado
CCH en subepidermis
• Metástasis• Forma activa de colagenasa IV• Doble cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos no producen INF-β
• Pseudocápsula• No metástasis• Forma latente de colagenasa IV• menor cantidad de colagenasa IV• Fibroblastos producen INF-β
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INMUNIDAD DEL HUÉSPED Y METÁSTASIS CANCEROSAS Antigenicidad
Linfocitos
Metástasis evaden vigilancia inmune
Importantes para inmunoterapia de metástasisAntigenicidad del tumorCapacidad del huésped para organizar una
respuesta inmune
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PREDICCIÓN DEL POTENCIAL METASTÁSICO DE LA NEOPLASIA
Formación de metástasis requiere completar todas las etapas
Hibridación colorimétrica in situ (ISH)Crecimiento (EGFR)Angiogénesis (bFGF, IL-8) Invasión (colagenasa IV)Adhesión (cadherina E, CEA)Resistencia a fármacos (mdr-1)
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PRINCIPALES SITIOS DE METASTASIS CA MAMA
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FACTORES VASCULARES EN METASTASIS
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IMPLICACIONES CLINICAS DE LOS MODELOS DE BIOLOGIA MOLECULAR DEL CANCER
1) DESARROLLO TERAPIAS TARGET 2) RECONOCIMIENTO COMPRTAMIENTO
TUMORAL 3) DETERMINACION DE FARTORES
PREDICTORES Y PRONOSTICOS EN CA DE MAMA
4) PERFILES GENETICOS