BIOLÓGIAI RITMUSOK, ALVÁS, ÉBRENLÉT
Dr. Bódizs Róbert
Semmelweis Egyetem
Magatartástudományi Intézet
Pázmány Péter Katolikus Egyetem
Általános Pszichológia Tanszék
BIOLÓGIAI ÉS SZOCIÁLIS RITMUSOK: KO-REGULÁCIÓ, HARMÓNIA ÉS DISZHARMÓNIA
Évek (A.D.)
Hó…(Jan., Feb…)
Napok (Hé., Ke…)
Rátevődő aktivitás-nyugalom ciklusok, szünetek, stb.
+ hetek
SZOCIÁLIS RITMUSOK
Moser M et al.
ébrenlét
alvás
cirkadiánritmus
ciklikusanváltakozó mintázat
A A AB B
1 s
10
0 µ
V
ultradiánritmus
ÉBRENLÉT
REMS1S2S3S4
alvásidő (h)
alvás-ciklus
lassú oszcilláció
up
DOWN
up
AZ ALVÁS:
EGYMÁSBA
ÁGYAZOTT
OSZCILLÁCIÓK
SZIMFÓNIÁJA
alvási orsók
ALVÁSMÉRGEK NYOMÁBAN:
AZ „ŐSKOR”
Tunis 248 órai ébrenlét után
Tunis >500 órai ébrenlét után, a
halál torkában
Clignard 1,5 órával azután, hogy
a cisterna magnajába Tunis liquor
extractumából injektáltak
EGY ÚJABB PRÓBÁLKOZÁS
James Krueger
A KECSKÉK LIQUORÁBÓL KIVONT S-FAKTOR HATÁSA PATKÁNYOK
AKTIVITÁSÁRA
AZ S-FAKTOR: TALÁN INKÁBB ALVÁS-VITAMIN?
Hipnotoxinok átvitele
A BŐSÉG ÉS TÖKÉLETLENSÉG ZAVARA
Piéron kísérlete
Néhány eredmény
•Muramil peptidek IL1β TNFα (Pappenheimer – alvás és immunrendszer)
•SPS (uridin, oxidált glutation) GABA, glutamát (Inoue – alvás és neuronális
restauráció/detoxifikáció)
•Adenozin Ach (Porkka-Heiskanen, Greene - alvás és agyi energiagazdálkodás)
•Prosztaglandin D2 A2A Hth POA n. tuberomammilaris H (Urade)
•Oleamid 5HT7, anandamid (endogén kannabinoid) (Lerner)
•DSIP ? (Schönenberger - elalvás folyamata)
Borbély AA et al. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1981;51:483-93
A KÉT-FOLYAMAT MODELLT MEGALAPOZÓ MEGFIGYELÉSEK:a lassú hullámok kitüntetett szerepe
Alvásciklusonkénti EEG teljesítménysűrűség spektrumok
(NREM) a 4-ik alvásciklushoz képest
40,5 órás ébrenlétet követő első és második éjszakai NREM alvás EEG a megvonás előtti éjszakához képest
Szignifikáns eltérések
Alvásnyomás =
lassú (delta) hullámok
A homeosztatikus
alvásigény az ébrenlét
során egy lassan
telítődőd exponen-
ciálisan függvény szerint
növekszik (S-folyamat),
míg a cirkadián ritmus
nap-közben gátolja,
éjszaka pedig elősegíti
az alvás megjelenését
(C-folyamat). Az alvás a
két tényező eredőjeként
jön létre: a cirkadián
ritmus időzíti az alvást,
míg a homeosztatikus
folyamat annak mély-
ségét (intenzitását)
határozza meg.
Borbély AA. Hum Neurobiol 1982;1:195-204.
AZ ALVÁSSZABÁLYOZÁS BORBÉLY-FÉLE KÉT-FOLYAMAT MODELLJE
Achermann P. & Borbély AA. Front Biosci 2003;8:s683-93.
A KÉT-FOLYAMAT MODELLT ALÁTÁMASZTÓ NÉHÁNY KÍSÉRLETI EREDMÉNY
LASSÚ HULLÁMOK ÉS ALVÁS:
a két-folyamat modell pontosításai és kiegészítései
• Globális vs. lokális jelenségek
• Egységes lassú hullámú aktivitás vs. frekvencia-specifikus lassú hullám altípusok
• Spontán vs. reaktív lassú hullámok
Ifj. Obál Ferenc: James Kruegerrel már 1993-ban megalkották a lokális alvás koncepcióját
Neuroncsoportok alvása
Az alvás statisztikai fogalom
Koordinált csoportok = az organizmus alvása
LEBENYEK ÉS FÉLTEKÉK: a lassú hullámú alvás „egyenetlenségei”
Achermann P. In Borbély AA et al (eds). The regulation of sleep. HFSP, Strasbourg, 2000.
Féltekei dilemmák:
Európai és japán alanyok
Frontális dominancia és agyi érés
Kattler et al. J Sleep Res 1994;3(3):159-64.
A stimulált karral (J) ellenoldali félteke (B) fölött alvásban erőteljesebb delta aktivitás észlelhető (●), a stimuláció nélküli helyzethez képest (○): 100*B/(B+J).
NAPKÖZBENI SZENZOROS STIMULÁCIÓ ÉS LOKÁLIS LASSÚ HULLÁM INTENZITÁS ALVÁSBAN:nem csak az ébren töltött idő számít
Mikroelektródákkal mért kiváltott válaszok
állapotfüggése. Az organizmus állapota néha eltérhet a
kérgi kolumna állapotától.
100 ms
KÉRGI KOLUMNÁK ALVÁSA
MEGOLDÁS A LOKÁLIS ALVÁS REJTÉLYÉRE?SZOMNOGÉN CITOKINEK, MINT AKTIVITÁS-FÜGGŐ POSZTSZINAPTIKUS ÁGENSEK
Krueger JM et al.
Perceptuo-motoros tanulási feladat: rotációs adaptáció
Az alvás előtti tanulás alvás közben lokális delta (1-4 Hz) aktivitásfokozódást váltott ki a tanulás szempontjából releváns agyterületek fölött.
A teljesítményfokozódás mértéke pozitívan korrelált a delta aktivitás lokális növekedésével.
LOKÁLIS LASSÚ HULLÁM INTENZITÁS ALVÁSBAN: a tanulás függvénye
Huber et al Nature 2004
A SZINAPTIKUS HOMEOSZTÁZIS ELMÉLETE
Tononi G, Cirelli C. Sleep Med Rev 2006
AZ ALVÁS HOMEOSZTÁZISA ÉS A LASSÚ HULLÁMOK SZABÁLYOZÁSA:
Az ébren töltött időtől, a használaton át a tanulásig
vagy
AZ ORSÓK ÉS A DELTA HULLÁMOK KELETKEZÉSÉNEK THALAMOCORTICALIS MODELLJE
A thalamocorticalis neuronok reticularis (nucleus
reticularis thalami GABAerg gátló neuronjai)
bemenete gátló hatást fejt ki. Ennek hatására a
thalamocorticalis neuronokban
hiperpolarizációs-rebound tüzelési szekvenciák
alakulnak ki. A közepes szintű hiperpolarizáció
esetén (a thalamocorticalis neuronok membrán
potenciálja) orsózó (7-14 Hz), erőteljesebb
hiperpolarizáció esetén delta (1-4 Hz)
frekvenciájó oszcillációs üzemmód inicializálódik.
A membránpotenciál az agytörzsi cholinerg és a
corticalis inputtól függ. A delta aktivitásnak
ezenkívül és ettől függetlenül kérgi eredete IS
van.
MIRCEA STERIADE ÉS A LASSÚ HULLÁMOK
• A delta hullámok (0,1-4 Hz) celluláris
neurofiziológiai vizsgálata
• A delta hullámok nem képeznek
homogén entitást
• Az 1 Hz alatti komponens
frekvenciaspecifikus és kiemelkedő
jelentőségű: LASSÚ OSZCILLÁCIÓ
1924-2006
AZ ALVÁS EEG-RITMUSAI: KELETKEZÉSÜK FORGATÓKÖNYVE A LASSÚ OSZCILLÁCIÓ TÜKRÉBEN
A delta és az orsó hullámok
szinkronizációja a kéregben
történik, a lassú oszcilláció
intrakortikális konnektivitáson
alapuló szinkronizációja és a
leszálló corticothalamicus pályák
hatása révén. Ma már tudjuk,
hogy a Cx-RE leszálló pálya
dominál a Cx-Th-cx fölött.
AZ ALVÁSNYOMÁS ÉS A
LASSÚ OSZCILLÁCIÓ
MORFOLÓGIÁJA
A hatás valószínű oka:
szinaptikus nyomás ↑
↓ ↓ ↓
Intracorticalis összeköttetések ↑
↓ ↓ ↓
Szinkronizációhoz szükséges idő ↓
& szinkronizációba bevonódó
neuronok száma ↑
↓ ↓ ↓
Hullám-meredekség ↑
& hullám-amplitúdó ↑
INFRALASSÚ, LASSÚ ÉS DELTA AKTIVITÁS
CIKLIKUSAN VÁLTAKOZÓ MINTÁZAT (ULTRALASSÚ VAGY
INFRALASSÚ OSZCILLÁCIÓ?) EEG KÉPE-I: NAGYTOTÁL
A ciklikusan váltakozó mintázat (cyclic alternating pattern – CAP) két fázisa az A és a B fázis. A
fázisban ébredési reakciók (az ábrán paradox delta szinkronizáció), B fázisban pedig a megfelelő
alvásstádium háttértevékenysége figyelhető meg.
INSTANS ALVÁSHOMEOSZTÁZIS ÉS DELTA INJEKCIÓKÁllapotfüggő reaktivitás Kiváltott hiperpolarizációk Delta injekciók (az S időbeli egyenetlenségei)
REAKTÍV HOMEOSZTÁZIS:
Változás utólagos (menet
közbeni) korrekciója
PREDIKTÍV HOMEOSZTÁZIS:
Változás „előrelátása” és az
arra való felkészülés,
előzetes korrekció
PÉLDÁK JÓL ISMERT CIRKADIÁN MARKEREKRE
NAPSZAKFÜGGŐ INGADOZÁSOK EGYES ÉLETTANI MUTATÓKBAN:
nem csak az alvás hatása
NAPSZAKFÜGGÉS - ÁLLAPOTFÜGGÉS
• NAPSZAKFÜGGŐ
• melatonin
• Kortizol
• magtemperatúra
• REM aránya
• ÁLLAPOTFÜGGŐ
• Növekedési hormon
• Disztális testhőmérséklet
• Mély NREM alvás
A BIOLÓGIAI ÓRA LOKALIZÁCIÓJA
SCN lézió cirkadián demoduláció
HELYI IDŐ: In vitro mPER2 expresszió különböző központi idegrendszeri preparátumokban
Transzkripciós-feedback modell
A FÉNY MELATONIN-
FELSZABADULÁST
GÁTLÓ HATÁSA
Macchi MM, Bruce JN. Front Neuroendocrinology 2004
Per1 ↑↑↑
Reppert SM, Weaver DR. Nature 2002
A FÉNY, A MELATONI ÉS AZ SCN KÖLCSÖNHATÁSAI
Pace-Schott EP, Hobson JA. Nat Rev Neurosci 2002;3:591-605.
SLEEP CYCLE BASICS
EEG
Hypnogram
Eye movement
Sleep stages
Blood pressure
Breaths
Pulse
Movements
A LSSÚ HULLÁMÚ TEVÉKENYSÉG, MINT A REM ALVÁS ELLENPÓLUSA: A KÖLCSÖNÖS INTERAKCIÓ HIPOTÉZISE ÉS EGY „ÖKOLÓGIAI EGYENLET”
A REM-off és a REM-on neuronok
interakciója generálja a REM alvás
periódikus megjelenését és ezzel
összefüggésben a lassú hullámú
tevékenység acetilkolin általi gátlását („kérgi
deszinkronizáció”).
a, c – REM-on ill. REM-off időzítési paraméterekb, d – REM-on és REM-off interakció paraméterei
Koli
ner
g s
erk
enté
s
Koli
ner
g s
erk
enté
s
Ébrenlét Alvás REM
Szenzoros
élményekÉlénkek, külsőleg generáltak Tompák vagy hiányoznak Élénkek, belsőleg generáltak
Gondolkodás Logikus, progresszív Logikus, perszeveratív Illogikus, bizarr
Mozgás Folyamatos, akaratlagos Epizódikus, akaratlanKözponti parancs végrehajtás
nélkül
Noradrenerg
és szerotoninerg
rendszerek
Kolinerg
rendszer
EEG EOG EMG x 5
1
2
3
NREM
Am
iner
g b
efoly
ás
4
100 µV
1 s
A REM-on és a REM-off
rendszer kölcsönhatásának
részletes szemléltetése. A
gamma aminovajsav (GABA)
felelős a REM-off rendszer
REM alvás alatti
működéskimaradásáért. A
noradrenalin (NA) serkenti a
szerotonin (5-HT) neuronokat.
Az agytörzsi retikuláris
rendszer (BRF) a locus
coeruleus alphával (LCα) az itt
termelődő glutamát pedig az
aszpartámmal (AS) egészült ki.
A GABAerg input forrásai:
substantia nigra pars reticularis
(SNpr), periaqueductalis
szürke állomány (PAG),
dorzális paragigantocelluláris
nucleus (DPGi).
A KÖLCSÖNÖS INTERAKCIÓ ELMÉLETÉNEK KITERJESZTÉSE
LIMITÁLT CIKLUS ÉS KÖLCSÖNÖS
INTERAKCIÓK
•A lassú hullámú tevékenység REM-on
neuronok általi periodikus gátlása
•Mikroperturbációk a lassú hullámú
tevékenységben
•Cirkadián hatások a REM-hosszban
•Környezeti, kognitív emocionális hatások
→ REM-off↑
Ébresztőrendszerek az agyban: TMN HIST(nucleus tuberomammilaris-hisztamin), Raphé 5-HT (szerotoninerg raphé magok), LC NA (locuscoeruleus noradrenalin), PPT Ach(pedunculopontin tegmentalis nucleus-acetilkolin), LDT Ach (laterodorsalis tegmentalisnucleus-acetilkolin). Alvás alatt aktív neuronok:VLPO GABA Gal (ventrolateralis preopticus area-gamma aminovajsav, galanin)
Az alvás alatt aktív neurális rendszer(alváskeltő struktúra) a ventrolateralispreopticus areában gátolja az agyébresztőrendszereit.
ÉBRESZTŐ ÉS ALVÁSKELTŐ RENDSZEREK: A HYPOTHALAMUS SZEREPE
AZ ÉBRENLÉT FINOMHANGOLÁSA HYPOCRETIN (OREXIN) ÉS EGYÉB NEUROTRANSZMITTEREK ÁLTAL
HC – hypocretin (orexin)
GLU – glutamát
GABA – gamma aminovajsav
HIST – hisztamin
ACH – acetilkolin
5-HT –szerotonin
NE - norepinefrin
AZ ALVÁSI ORSÓK
- Védik az alvást
- Rögzítik az emlékeket/integrálják a tudást (sémák)
A thalamocorticalis rendszer működésmódja az egyes alvás-ébrenlét állapotokban: tónusos (ébrenlétben) és burst-jellegű (NREM alvásban ill. ált. anesztéziában)
ORSÓ-GENEZIS
HIERARCHIKUS FÁZIS-KAPCSOLTSÁG: ORSÓ-FODOR
ÖSSZEGZÉS
• Az alvásszabályozásban részt vevő idegrendszeri struktúrák sokfélesége
• Többszintű szabályozásra
• Képlékeny mechanizmusokra
• Egymást fölülíró rendszerekre
• Tapasztalás-függő folyamatokra
enged következtetni.
Az ember alvása részben ébrenlétét tükrözi.