![Page 1: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/1.jpg)
Antibiotika
Farmakokinetik/Farmakodynamik
Professor Inga Odenholt
Infektionskliniken, Malmö
![Page 2: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/2.jpg)
Optimal antibiotikadosering
Kostnader
EffektToxicitet
Resistens
![Page 3: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/3.jpg)
Farmakokinetik
• Absorption
• Biotillgänglighet
• Distribution
• Serum koncentration
• Vävnadskoncentration
• Proteinbindning
• Elimination
![Page 4: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/4.jpg)
Log konc
Tim
Cmax
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
Distribution
Elimination
Absorption
![Page 5: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/5.jpg)
Biotillgänglighet
Fraktionen (%) av läkemedlet som når blodbanan
I oförändrad aktiv form
AUC p.o x100
AUC i.v.
![Page 6: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/6.jpg)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 6 12 18 24
tid (h)
ko
nc
AUC
I.V
P.O
![Page 7: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/7.jpg)
Misförstånd 1
Höga vävnads-
koncentrationer är lika med
bättre antibakteriell effekt
![Page 8: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/8.jpg)
Vad är en vävnad?
Var finns bakterierna?
![Page 9: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/9.jpg)
20%
Extracellular fluid
Cells
![Page 10: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/11.jpg)
1
10
100
0 15 30 60 90 120 150
Serum
Muscle
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M
g/L
Time (h)
![Page 12: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/12.jpg)
1
10
100
0 15 30 60 90 120 150
Serum
Interstitial
fluid
Muscle
Ceftazidime concentrtions in rabbits following 25 mg/kg i.v.M
g/L
Time (h)
![Page 13: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/14.jpg)
Totala
vävnadskoncentrationer
Har en tveksam klinisk relevans
eftersom de representerar en
blandning av olika
koncentrationer
(extra/intracellulärt)
![Page 15: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/15.jpg)
Vävnadskoncentrationer
• Vattenlösliga antibiotika (ß-laktam
antibiotika) penetrerar enbart in i
extracellulär rummet och kommer att ha en
“låg” vävnadspenetration även om
penetrationen till extracellulär rummet är
100%
![Page 16: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/16.jpg)
Tissue concentrations
• Makrolider, tetracykliner och kinoloner som
accumulerar in i cellerna kommer att ha en
“hög” vävnadspenetration men är bakterien
belägen I extracellulär rummet kommer den
koncentrationen vara missledande
Vävnadskoncentrationer
![Page 17: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/17.jpg)
Missförstånd 2
Den totala koncentrationen
jämförs med bakteriens MIC
värde
![Page 18: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/18.jpg)
Protein binding
Bound
drug Bound
drug
SerumTissue fluid
Free (non protein bound) drug
![Page 19: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/19.jpg)
Konklusion
• Den fria (ej proteinbundna) serum
koncentrationen korrelerar väl till den
koncentration som uppnås i vävnadsvätskan
• Det är denna koncentration som ska
jämföras med bakteriens MIC värde
![Page 20: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/20.jpg)
Huvudsakligen renal elimination
• De flesta beta-laktam antibiotika (undantag
ceftriaxone)
• Aminoglykosider
• Glykopeptid antibiotika
![Page 21: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/21.jpg)
Huvudsakligen metabolism
• Kloramfenikol
• Makrolider/azalider
• Klindamycin
• Fusidinsyra
• Rifampicin
• Nitroimidazoler
Många går via P450 cytokromsystemer och har ofta interaktioer med andra läkemedel
![Page 22: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/22.jpg)
Blandad elimination
• Ciprofloxacin
• Doxycyklin
• Trimetoprim
• Sulfonamider
![Page 23: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/23.jpg)
Farmakodynamik
![Page 24: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/24.jpg)
Bakteriologiska failures
(pneumokocker)vid otitis media
(double tap)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
MIC<0.1 0.125-0.25 0.5-1.0
Cefuroxime-axetil
cefaklor
Failure rate %
P<0.001
![Page 25: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/25.jpg)
Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
![Page 26: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/26.jpg)
Concentration dependent killing of grepafloxacin against S. pneumoniae ATCC 6306
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24h
log
10 c
fu/m
l
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIX
32xMIC
Control
![Page 27: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/27.jpg)
Tidsberoende avdödning av penicillin mot S. pyogenes
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
0 3 6 9 12 15 18 21 24 h
log
10
cfu
/ml
2xMIC
4xMIC
8xMIC
16xMIC
64xMIC
Control
![Page 28: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/28.jpg)
Koncentrationsberoende vs.
tidsberoende avdödning
Generellt• ß-laktam antibiotika och glykopeptider har
en tidsbereonde avdödning
• Kinoloner och aminoglycosider har en
koncentrationberoende avdödning
![Page 29: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/29.jpg)
Intergration between
pharmacokinetics/
pharmacodynamics (PK/PD)
![Page 30: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/30.jpg)
Log konc
Tim
MIC
Cmax
T>MIC
AUC= Ytan
under konc.
kurvan
PK/PD parametrar
Cmax/MIC
AUC/MIC
T>MIC
![Page 31: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/31.jpg)
ß-laktam antibiotika
• Effekten beroende på T>MIC
![Page 32: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/32.jpg)
Humana studier
![Page 33: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/33.jpg)
Tympanocentesis
Culture
Days of treatment
1 4–5 10 17
‘Double Tap’ study: methodology
![Page 34: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/34.jpg)
Relationship Between Time Above MIC90 and Bacteriologic
Cure for S. pneumoniae (pink) & H. influenzae (blue)
0 20 40 60 80 1000
20
40
60
80
100B
acte
riolo
gic
Cure
(perc
ent)
Time Above MIC (percent)
SinusitisOtitis Media
![Page 35: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/35.jpg)
Bensylpenicillin
• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
• ß-hemolytiska
• streptokocker grupp A 0.008-0.032
• S. pneumoniae 0.008-0.032
• Enterokocker 0.5-4
• P. multocida 0.016-0.125
• Meningokocker 0.016-0.125
![Page 36: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/36.jpg)
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 0.25/2
• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker
(0.25/0.25), pneumokocker (0.06/2),
enterokocker, H. influenzae (IE)
MIC gränser
![Page 37: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/37.jpg)
S IR
![Page 38: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/39.jpg)
Dosering T>MIC;
MIC=0.03 mg/L
T>MIC;
MIC=0.25 mg/L
T>MIC;
MIC=4 mg/L
1g x 3 100% 50% 12.5 %
1g x 4 100% 67% 17%
3g x 3 100% 69% 31%
3g x 4 >100% 92% 42%
![Page 40: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/40.jpg)
Tazocin
• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
• ß-hemolytiska
streptokocker gr. A 0.016-0.064
• pneumokocker 0.008-0.032
• H. influenzae 0.016-0.064
• S. aureus 0.25-1
• E. faecalis 1-8
• E. coli 0.5-4
• Klebsiella 0.5-8
• P. mirabilis 0.125-1
• Enterobacter spp. 0.5-8
• P. aeruginosa 1-8
• Acinetobacter 1-16
• B. fragilis 0.5-8
![Page 41: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/41.jpg)
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 8/16
• Artrelaterdae MIC-gränser:
Enterobacteriacae 8/16 Pseudomonas 16/16
![Page 42: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/42.jpg)
S
R
![Page 43: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/43.jpg)
Dosering T>MIC;
MIC=1 mg/L
T>MIC;
MIC=4 mg/L
T>MIC;
MIC=16 mg/L
4g x 3 69% 47% 25%
4g x 4 92% 63% 33%
![Page 44: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/44.jpg)
Cefotaxim
• Spektrum MIC-värden (nativa)mg/L
• ß-hemolytiska streptokocker 0.008-0.032
• pneumokocker 0.004-0.032
• H. influenzae 0.008-0.032
• M. catarrhalis 0. 032-0.125
• S. aureus 0.5-4
• E. faecalis 2->64
• E. coli 0.016-0.125
• Klebsiella 0.016-0.125
• P. mirabilis 0.008-0.032
• Enterobacter spp. 0.064-0.5
• Acinetobacter 0.5-8
![Page 45: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/45.jpg)
MIC-gränser
• Icke-artrelaterade MIC-gränser: 1/2
• Artrelaterade MIC-gränser: streptokocker,
pneumokocker, H. influenzae,
Enterobacteriaceae (1/2).
![Page 46: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/46.jpg)
S I R
![Page 47: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/47.jpg)
![Page 48: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/48.jpg)
![Page 49: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/49.jpg)
T>MIC för Kåvepenin vid olika doseringar
1g ger Cmax =10 mg/l, proteinbindning=80%, dvs 2mg/l fritt.
T1/2= 30 min.
MIC=0.03 för S. pyogenes och S. pneumoniae
MIC=0.03 mg/L MIC=0.5 mg/L
T>MIC
25% vid dosering 1g x 2 8 %
29% vid dosering 2g x 2 12.5 %
38% vid dosering 1gx3 12.5%
44% vid dosering 2gx3 18.7 %
50% vid dosering 1gx4 16.6%
![Page 50: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/50.jpg)
• Ju sjukare patient desto viktigare att T>MIC
är 100%
• Dosering till neutropena patienter med feber
– Tazocin 4g x 4
– Tienam/Meronem 1g x 4
– Fortum 1g x 4
– Maxipim 1gx 4
När kan man tänka sig
kontinuerlig infusion?
![Page 51: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/51.jpg)
Piperacillin/tazobaktam var 6 tim eller 4 tim
infusion var 8:e tim
Lodise CID 2007
• Patienter med APACHE score > 17
14-dagars mortaliteten var signifikant lägre
hos patienter som fått kontinuerlig infusion
12.2 vs 31.6% (p=0.04)
![Page 52: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/52.jpg)
Falagas et al. Metaanalys mellan kontinuerlig
(extended) och korttidsinfusion
• 14 studier var inkluderade
• Mortaliteten var signifikant lägre i gruppen
som fick kontinuerlig infusion RR=0.59
CI0.41-0.83
• Pat med pneumoni i gruppen som fick
kontinuerlig infusion hade lägre
mortaliteten RR=0.50 CI 0.26-0.96
![Page 53: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/53.jpg)
Antibiotika beroende av T>MIC
• Penicilliner
• Cefalosporiner
• Karbapenemer
• Monobaktamer
• Makrolider
• Klindamycin
• Oxazolidinoner
![Page 54: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/54.jpg)
Kinoloner och aminoglykosider
• Effekten är beroende på peak/MIC och
AUC/MIC
![Page 55: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/55.jpg)
Aminoglycosides: Pharmacodynamics in vivo
Gram-negative bacteraemiaMoore et.al. J Infect Dis 149: 443, 1984
Initial serum peak level
Died
Survived
< 5 mcg/ml
9 (21%)
34 (79%)
> 5 mcg/ml
1 (2%)
40 (98%)
P < 0.01
![Page 56: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/56.jpg)
Relationship Between 24-Hr AUC/MIC and
Efficacy of Ciprofloxacin in 64 Patients with
Serious Bacterial Infections
0
20
40
60
80
100
0-62.5 62.5-125 125-250 250-500 >500
Per
cen
t E
ffic
acy
Clinical
Microbiologic
![Page 57: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/57.jpg)
Antibiotika beroende på
AUC/MIC eller peak/MIC
• Kinoloner
• Aminoglykosider
• Azitromycin time-dependent killing+
• Tetracykliner
• Vancomycin lång PAE (PA SME)
• Ketolider
• Streptograminer
• Glykocylcykliner
![Page 58: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/58.jpg)
Aminoglykosider
• Till svårt sjuka/IVA patienter. Första dosen
oavsett njurfunktion:
Gentamicin/tobramycin 7 mg/kg x 1.
• Koncentration tas efter 8 timmar och ska då
vara mellan 1.5 och 4 mg/L.
![Page 59: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/59.jpg)
Vancomycin
• Normaldosering: 1 g x 2 iv.
• Vid svårare infektioner och med MIC värde över > 2mg/L ge 15mg/kg x 3 eller 30 mg/kg/dygn i kontinuerlig infusion (laddningsdos på 25-30 mg/kg ska ges).
• Ta koncentration före 3:e dosen. Koncentrationen ska då ligga på 15-20 mg/L
• Glesa ut doseringsintervallet om koncentrationen ligger för högt.
![Page 60: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/60.jpg)
Antibiotikadosering vid obesitas
![Page 61: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/61.jpg)
61
Aminoglykosider
– Bäst studerad farmakokinetik vid fetma
– Funnit en korrektionsfaktor för excess-vikten
• ABW = IBW + 0,4 x (TBW-IBW)
IBW=Idealvikt=0.91x (längd-152.4)+45.5 för kvinnor och 0.91x (längd-152.4)+50 för män.
vilken bör ersätta faktisk kroppsvikt vid mer korrekt skattning av krea CL och fingervisning om dosintervall liksom distributionsvolym och val av laddningsdos.
Koncentrationsmätningar starkt rekommenderade!
![Page 62: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/62.jpg)
62
Ciprofloxacin
Mycket begränsat med data som antyder likheter med
aminoglykosider beträffande farmakokinetikförändringar vid
obesitas
Föreslaget att dos i mg/kg bör anpassas efter
• ABW= IBW + 45% av (TBW-IBW), och inte TBW
![Page 63: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/63.jpg)
63
Vankomycin
– Studier antyder att CL ökar i proportion till till ökning av
TBW
– Med andra ord kan dos ges i mg/kg TBW
– Ökat clearance kan kräva tätare dosering
– Koncentrationsmätningar starkt rekommenderat
![Page 64: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/64.jpg)
64
Beta-laktam antibiotika
– Dåligt studerat
– Möjligen ett behov av högre doser än ordinärt,
men en studie av meropenem visar ingen betydande
påverkan på halveringstid då både Vd och CL ökar
– Andra data på cefotaxim antyder att ökningen i dessa
parametrar är mer proporptionell mot kroppsyta än TBW
– Vid kirurgiprofylax finns data som antyder bättre effekt av
dubbel dos till patienter med morbid fetma
![Page 65: Antibiotic concentrations Serum vs. tissue concentrations · T>MIC 25% vid dosering 1g x 2 8 % ... – Bäst studerad farmakokinetik vid fetma – Funnit en korrektionsfaktor för](https://reader031.vdocuments.mx/reader031/viewer/2022022804/5c96764709d3f2627b8c75ee/html5/thumbnails/65.jpg)