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EDITORIAL
F.J.Blasco Casares Director de Annals d´Urologia
PUBLICAR O NO PUBLICAR: ESA ES LA CUESTION
La competitividad de las publicaciones biomédicas es tan considerable que resulta muy difícil encontrar un hueco que te permita la subsistencia de una nueva. Sobre todo, cuando la publicación no está escrita en inglés, no es propiedad de ninguna empresa editorial internacional, no pertenece ni directa ni indirectamente a la industria farmacéutica, no está a las órdenes de la Administración sanitaria, no obedece las consignas ni tan siquiera de su Colegio profesional… En definitiva, es más difícil existir cuando se es independiente. Por otro lado, no es necesario desde un punto de vista exclusivamente científico la existencia de ninguna revista más. Pasa lo mismo que con los congresos y reuniones. Sobran revistas biomédicas y sobra información. No sólo hay un exceso sino que además es repetitiva, mucha de ella intrascendente y aporta poco al conocimiento médico. Ante todo esto, cabe preguntarse por que hay alguien que ateniéndose a lo anteriormente descrito pueda tener interés en tirar para adelante una publicación. Pues aunque parezca mentira por muchos motivos. Algunos viejos, como la humanidad, otros nuevos, motivos cincelados por la tecnología de nuestro momento y por las posibilidades y realidades de nuestro día a día. Viejos motivos. La necesidad de comunicar. Toda sociedad o grupo intenta tener un medio de difusión que le permita, en dependencia de sus objetivos y sus dimensiones, desde influir en el estado de opinión de las cosas hasta ser un simple vehículo de información de su grupo. Y nosotros, la Societat Catalana d`Urologia ni debe ni puede ser diferente, aunque nuestra modestia nos lleve a querer ser un medio de difusión de nuestra actividad más que otras utópicas consideraciones. Como Societat médica nos interesa mantener informados a nuestros asociados, nos interesa darles una cancha en la que poder expresar sus ideas, sus inquietudes y no sólo hablamos de un aspecto estrictamente científico, pues la revista Annals está totalmente involucrada y absolutamente indisociada de la web de la Societat, mecanismo diseñado para intentar cubrir toda una serie de opciones informativas y formativas. Más viejos motivos. No debemos renunciar a comunicar nuestra actividad científica a nuestros colegas catalanes y del resto de España. No por modesta resulta menos importante. También mantenemos una ilusión, la de defender que no sólo sea el inglés la lengua en la que se exprese la comunidad médica. No debemos renunciar a nuestras lenguas, Por ello, defendemos, doblemente (catalán y castellano) esta apuesta. Para quien entiende la Medicina como una disciplina humanista, nos gusta pensar que el médico no sólo se limita a su ciencia sino también cultiva otros intereses. No debemos renunciar a la presencia en nuestra web y nuestra revista de la historia, la lengua, otras especialidades científicas, la ética, la economía. Todas ellas y muchas otras debieran ser disciplinas que lograsen llegar hasta nuestras páginas, si se quiere, bajo una visión de nuestra especialidad, pero sin menospreciar lo que de interés y formación nos puedan dar. La actualidad más rabiosa nos ha cincelado un contorno en el que movernos. Esto es, la vía electrónica de una revista. Somos pioneros en esto aunque sepamos que en el futuro más que inmediato nos veremos superados por numerosas publicaciones, más importantes, potentes, con cuantiosos medios, etc. Pero siempre sabremos que hemos sido de los primeros en confeccionar una revista totalmente electrónica, seremos de los que continuaremos siendo de acceso absolutamente libre y defenderemos que los derechos de autor los ostente el autor y no de forma exclusiva una editorial. Es la tecnología actual la que nos permite tener una relación casi diaria con nuestros potenciales lectores, a quienes podremos avisar de cualquier aspecto de su interés y que permite establecer un tipo de revista diferente a lo habitual. La revista y la web pueden ser casi confeccionadas por las personas a las que van dirigidas. Se podrán hacer preguntas, realizar forums, actualizar en tiempo casi real la información de congresos y actividades, facilitar conexiones en red, proporcionar bases de datos para presentaciones y un largo etcétera que sólo el futuro sabe y que nuestros lectores podrán disfrutar.
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Annals d´Urologia, Vol. 3, num. 1, 2003
Revisió / Revisión
EPIDEMIOLOGIA Y ASPECTOS DIAGNOSTICOS DE LOS
TUMORES DE UROTELIO SUPERIOR O. Bielsa Gali
Servicio de Urologia. Hospital del Mar. Barcelona.
Introducción El carcinoma primario de la pelvis renal y uréter es un tumor poco
frecuente, representando alrededor del 1% de las neoplasias genitourinarias
y sobre el 8% de todos los tumores uroteliales. El carcinoma de células
transicionales (CCT) del tracto urinario superior (TUS) es en muchas
ocasiones un proceso multifocal, pudiendo coexistir varios tumores o zonas
de carcinoma in situ en varias zonas del TUS o incluso de la vejiga urinaria.
La afectación del TUS contralateral es mucho mas rara, estando sobre el 3-
4%.
El tumor de pelvis renal se diagnostica con mayor frecuencia que los de
uréter, y dentro de estos últimos el 73% asientan en su 1/3 inferior, el 23% en
su 1/3 medio y tan solo el 4% en su 1/3 superior, no existiendo diferencias en
cuanto a lateralidad. La afectación del TUS por un CCT en pacientes con
historia de cáncer de vejiga es entre un 2-4%, en 1986 Zincke y cols.
publican un 3% de incidencia de tumores de TUS en pacientes a los que se
les había practicado una cistectomía radical por cáncer vesical, por ello es
conveniente en pacientes con historia de cáncer de vejiga realizar un estudio
para descartar un tumor de urotelio superior.
El CCT del TUS es mas frecuente en el sexo masculino con una relación de
2:1. La edad en la que se presentan mayoritariamente es en la quinta y sexta
décadas de la vida. Son excepcionales antes de los 40 años. A pesar de que
tan solo hablaremos de carcinomas transicionales pues son con mucho los
más frecuentes (más del 90%), en el TUS pueden observarse otros tumores,
especialmente en pacientes con infecciones crónicas y/o litiasis, como los
carcinomas escamosos y los adenocarcinomas.
Epidemiología El epitelio transicional de los cálices, infundíbulos, pelvis renal y uréter
está expuesto a múltiples carcinógenos potenciales presentes en la orina, la
mayor parte de estos factores son también carcinógenos para el carcinoma
transicional de vejiga, pero algunas diferencias justifican que los factores
etiológicos del CCT del TUS se estudien por separado.
Nefropatía de los Balcanes
En los pacientes afectados por esta nefropatía existe un riesgo
incrementado de desarrollar un tumor urotelial del TUS. Esta enfermedad es
endémica de la zona de los Balcanes y incluyendo a la antigua Yugoslavia,
Grecia, Bulgaria y Rumania. En estos países entre 40% y el 50% de los
tumores renales son tumores uroteliales. Otra característica de estos
tumores es que hasta en un 10% de los casos son bilaterales.
Áreas geográficas
Se ha observado una tasa de incidencia distinta en función de la
localización geográfica del paciente, lo cual parece estar más relacionado
con los factores socioeconómicos y la exposición a distintos carcinógenos
ambientales e industriales. Efectivamente, estos tumores son más frecuentes
en las zonas más desarrolladas socio económicamente y en áreas con alta
concentración industrial.
Exposición ocupacional y ambiental a carcinógenos químicos
De manera similar a lo que sucede en el carcinoma vesical, existen una
serie de profesiones con un alto riesgo de favorecer la aparición con el
tiempo de un carcinoma de urotelio superior, estas profesiones son:
trabajadores de industrias petroleras, químicas (especialmente disolventes y
colorantes textiles), del plástico, del carbón, y del alquitrán. Trabajadores que
tengan contacto prolongado por piel y mucosas o inhalado con tintes para el
pelo (peluqueros-as), con productos del encurtido de pieles y con el
recauchutado de neumáticos también constituyen unas profesiones de
riesgo.
En la actualidad tanto los carcinógenos específicos como las industrias
de elevado riesgo son muy difíciles de identificar, ya que están
enmascarados por múltiples variables, muchas de ellas desconocidas.
Tampoco se sabe claramente ni la cantidad mínima necesaria de
carcinógeno ni el tiempo mínimo de exposición y de latencia que sean
capaces de favorecer el desarrollo de una neoplasia.
Tabaquismo
El factor de riesgo independiente más importante para desarrollar un
carcinoma de urotelio superior es el hecho de fumar cigarrillos. Diversos
estudios experimentales realizados en ratones demuestran que el depósito
crónico de productos provenientes de la combustión del tabaco en la mucosa
oral y su inhalación producen un aumento en la incidencia de tumores
vesicales y del TUS. Diversos estudios epidemiológicos demuestran la
existencia de una importante relación entre fumar cigarrillos y la génesis de
un carcinoma de urotelio superior. El riesgo relativo de desarrollar un
carcinoma de urotelio superior en fumadores es mas alto que para
desarrollar un carcinoma vesical. El número de cigarrillos consumidos y la
duración del hábito de fumar incrementan el riesgo de desarrollar un
carcinoma de urotelio superior. Asimismo, el dejar de fumar se asocia con
una disminución del riesgo.
Edulcorantes artificiales
La sacarina sódica y el ciclamato se han relacionado como potenciales
carcinógenos para el urotelio, tanto el vesical como el del TUS, existen
controversias pues si es cierto que en animales de experimentación se han
desarrollado estos tumores han sido a unas dosis muy altas, y por ello no
queda claro su verdadero papel. No obstante, existe otro edulcorante, el
aspartamo el cual no ha sido (por el momento) relacionado con la aparición
de tumores uroteliales, por lo que muchos países en sus legislaciones
permiten el aspartamo pero no el ciclamato.
Dieta
Diversos colorantes y conservantes artificiales usados en diversos
alimentos han sido relacionados como factores potencialmente cancerígenos
para el urotelio. Asimismo las hierbas chinas adelgazantes también se han
relacionado como cofactores en el desarrollo de carcinomas de urotelio
superior.
La ingesta muy abundante de café parece ser un débil factor de riesgo
para el desarrollo de tumores uroteliales del TUS.
Ciclofosfamida
Los efectos tóxicos que provoca este citostático están bien estudiados
en la vejiga, donde aparece edema de la mucosa, úlceras hemorrágicas, y en
ocasiones fibrosis del músculo detrusor. La toxicidad de este producto es
debida a sus metabolitos la acroleína y la cloretilacidrina que se activan a
nivel hepático y se eliminan por la orina, donde afectan al urotelio.
Si bien la vejiga es donde más efecto tienen estos productos y donde
más se han estudiado, la ciclofosfamida induce cambios neoplásicos a lo
largo de todo el urotelio, TUS, vejiga y uretra.
Analgésicos
El uso prolongado de fenacetina induce una nefropatía asociada hasta
en un 70% a carcinoma transicional del TUS. Si bien se ha intentado implicar
también a la aspirina y derivados como carcinógenos del TUS, esta relación
no está nada clara.
Infección crónica y litiasis
Las litiasis, las infecciones crónicas y la obstrucción del tracto urinario
facilitan el desarrollo de un carcinoma escamoso y en menor frecuencia de
un adenocarcinoma.
La parasitosis por esquistosomas también se relaciona con el
carcinoma escamoso del TUS, al igual que en vejiga.
Diagnóstico radiológico de los tumores de urotelio superior Los tumores de urotelio superior se diagnostican en su inmensa
mayoría mediante pruebas por la imagen, tan solo en algunos casos
evolucionados pueden confundirse con un carcinoma renal y ser el patólogo
el que nos de el diagnóstico definitivo.
Urografía intravenosa
Es el método por el cual se diagnostican el 90% de los tumores de
urotelio superior en riñones funcionantes, habitualmente se presentan como
defectos de replección, estenosis pieloinfundibulares, o incluso amputaciones
calicilares, por lo que el diagnóstico diferencial debe hacerse principalmente
con las litiasis radiotransparentes, coágulos sanguíneos, tuberculosis
genitourinaria, acúmulos de hongos (“fungus ball”), compresiones vasculares,
o incluso enfermedades retroperitoneales como tumores o fibrosis
retroperitoneal. Como se comenta en algunos tratados clásicos de Urología,
las estenosis ureterales de 1/3 inferior en pacientes en edad por encima de
los 50 años deben ser consideradas como malignas hasta demostrar lo
contrario.
En el 10-20% de los casos, el tumor provoca una obstrucción que
impide la visualización correcta del sistema excretor bien por anulación renal
completa o por retraso funcional importante que impide la correcta
visualización del TUS.
En los estudios urográficos hemos de pensar siempre en la posibilidad
de multicentricidad e incluso de bilateralidad de estos tumores, por lo cual
deberemos evaluar cuidadosamente todo el sistema excretor.
La urografía intravenosa tiene unas limitaciones relativas y otras
absolutas:
. Limitaciones relativas: diagnóstico diferencial con coágulos, litiasis
radiotransparentes, “fungus ball”, compresiones vasculares, tuberculosis
genitourinaria, pólipos fibroepiteliales,
. Limitaciones absolutas: insuficiencia renal que impida la realización de la
prueba, anulación renal completa (no vamos a ver ninguna imagen de la vía
urinaria), alergia grave al contraste iodado.
Pielografía retrógrada
Se trata de una exploración complementaria sumamente útil en todos
los casos en que la urografía intravenosa no nos da una información lo
suficientemente clara como para hacer el diagnóstico, o bien cuando exista
una limitación absoluta que contraindique la realización de la prueba
endovenosa.
Como ventajas nos ofrece una gran fiabilidad diagnóstica (>70%),
también permite al realizarla hacer una cistoscopia si no se había practicado
antes y recoger orina de ambos uréteres por separado para practicar
citologías de orina. Como desventajas, en ocasiones las imágenes tampoco
con definitivas, y especialmente en riñones anulados funcionalmente (que es
cuando está más indicada esta prueba) podemos provocar una infección de
la orina retenida, dando lugar a un cuadro grave de infección urinaria en un
TUS obstruido, por ello en muchos centros se opta por hacer esta prueba en
quirófano, y si se confirma el diagnóstico practicar a continuación la
intervención.
En 1961, Bergman y cols. describen un signo radiológico durante la
realización de una pielografía retrógrada, mediante el cual podemos
diferenciar si un defecto de replección ureteral es debido a un cálculo
radiotransparente o a un tumor ureteral, en el caso de ser una litiasis, la
porción distal al cálculo del uréter está colapsada, y en caso de ser un tumor,
el uréter distal a la obstrucción aparece dilatado, permitiendo en muchas
ocasiones que el catéter ureteral se enrolle en esta zona dilatada distal a la
obstrucción, esto se conoce como signo de Bergman.
Pielografía anterógrada
Esta prueba no es recomendable en pacientes en los que se sospeche
que pueda existir un carcinoma urotelial de TUS por el alto riesgo de
provocar una diseminación de células tumorales en el trayecto de la aguja,
no debe ser realizada de rutina.
Tomografía computerizada (TC)
Podemos generalizar en que la TC no es una prueba especialmente útil
en los tumores de urotelio superior, pero con matices, pues si bien en el
diagnóstico de tumores pequeños no nos es de demasiada utilidad si es
cierto que en tumores más grandes nos puede ser de utilidad para diferenciar
un tumor de una litiasis radiotransparente, pues el primero tiene una
densidad más baja (10-70UH) que el segundo (80-250UH), lo cual en casos
concretos es orientativo hacia la naturaleza del defecto de replección.
Otras aplicaciones de la TC es en el estadiaje local de estos tumores,
pero también aquí existen problemas pues el supra y el infraestadiaje se
acerca al 30%.
Un problema de la TC es que en tumores de gran tamaño, con
infiltración del parénquima renal el diagnóstico diferencial con los carcinomas
renales es muy difícil y en ocasiones totalmente imposible.
Resonancia magnética (RM)
La RM tradicional no ofrece grandes ventajas frente a la TC, siendo su
rentabilidad muy parecida, por ello durante varios años no se utilizaba de
forma rutinaria en el diagnóstico de los tumores de urotelio superior. Desde
hace unos años y con el desarrollo de la angio-RM se empezó a utilizar la
RM en fase T1 y en cortes coronales, con la administración de Gadolinio, es
la uro-RM, cuyos principios son muy parecidos a los de la angio-RM.
También podemos usar esta prueba sin la administración de Gadolinio (en
riñones anulados funcionalmente o en pacientes con insuficiencia renal) en
cortes coronales en fase T2, por lo cual no es preciso tener una función renal
conservada para realizar esta prueba.
Parece claro pues que la uro-RM ofrece unas grandes ventajas, que al
menos en teoría permitirían disponer de una prueba fiable y reproducible en
los pacientes con sospecha de tumor de urotelio alto, estas ventajas podrían
resumirse en:
. Prueba no invasiva.
. No se utiliza contraste iodado.
. Ofrece una imagen anatómica “completa” de todo el aparato urinario, como
si fuera una urografía.
. Si es necesario, en curso de la exploración puede estudiarse
simultáneamente el árbol vascular (angio-RM).
. En el estudio de una hematuria en un paciente con un riñón anulado
funcionalmente puede darnos una imagen de diagnóstico definitivo. Lo
mismo que en pacientes con insuficiencia renal.
. Al ser una prueba “anatómica” permite el diagnóstico de neoplasias
múltiples.
Sin embargo, esta prueba también tiene unas limitaciones, que en
ocasiones son muy importantes:
. Ser una prueba en la fase inicial de desarrollo y con unos límites y
aplicaciones no totalmente establecidos.
. En casos de anulación renal o insuficiencia renal, no se visualiza el
gadolinio y por ello tan solo si existe dilatación de la vía urinaria nos será útil
en el diagnóstico.
. Es una exploración no disponible en todos los centros sanitarios, lo cual
dificulta su empleo.
A pesar de todo ello, es sin duda la prueba más prometedora en el
diagnóstico y estudio de los tumores de urotelio superior, especialmente por
su aplicación en el estudio de los riñones anulados funcionalmente o en
pacientes con alergias al contraste iodado.
Otras pruebas radiológicas
La ecografía, prueba tan útil en la urología actual por su gran facilidad
de uso, reproducibilidad, no irradiación, gran utilidad diagnóstica, no nos
sirve para el diagnóstico de los tumores de urotelio superior. Si es verdad
que un gran tumor en una pelvis renal dilatada lo podemos diagnosticar, pero
en primer lugar no son los tumores más frecuentes y en segundo lugar este
tumor en concreto será fácilmente identificable por otras pruebas (UIV, TC,
uro-RM). Por ello el papel de la ecografía se ciñe al diagnóstico diferencial
entre litiasis radiotransparentes en el TUS y tumores, el cual puede hacerse
con la ecografía en algunas ocasiones.
La arteriografía no tiene valor actualmente en el diagnóstico de los
tumores de urotelio superior, si queremos estudiar el árbol vascular (lo cual
no suele ser necesario) es preferible usar la angio-RM.
Ante todo ello podemos concluir que el diagnóstico del tumor de
urotelio superior se fundamenta en una prueba tan clásica y tan “urológica”
como la urografía (especialmente la endovenosa, y en algunos casos
retrógrada), teniendo como exploración de futuro la uro-RM la cual nos
podría aportar unas grandes ventajas a las pruebas previamente
mencionadas.
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Annals d´Urologia, Vol. 3, num. 1, 2003
Cas clínic / Caso clínico
NEFROMA MESOBLASTICO DEL ADULTO. APORTACION DE UN CASO Y REVISION BIBLIOGRAFICA. M. Roig Sanz JJ. Matías García, L. Riera Canals, R. Ruiz Lluch López, T. Serrano Piñol*, E. Franco Miranda, N. Serrallach Mila. Servicio de Urología. *Servicio de Anatomía Patológica. Ciutat Sanitaria y Universitaria de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona. Introducción El nefroma mesoblástico congénito es un tumor renal infrecuente (menos del 3% de los tumores renales en niños)1, propio de la primera infancia, descrito por Bolande2 en 1967. Ha recibido diversas denominaciones como hamartoma leiomiomatoso, hamartoma fetal mesenquimatoso o hamartoma renal fetal, si bien el término introducido por Bolande es el más aceptado. Generalmente se descubre durante los primeros 3 meses de vida, antes del pico de edad de presentación del tumor de Wilms, siendo raro por encima del año. Al menos el 90% de los casos se diagnostican durante el primer año de vida; en algunos casos incluso antes del nacimiento gracias al empleo de la ecografía3 Se trata del tumor renal más frecuente en el primer trimestre de vida4. La presencia de una masa abdominal es casi siempre la causa del diagnóstico. Se ha relacionado con la presencia de polihidramnios y prematuridad 1,3. Sigue un curso benigno, en especial cuando se presenta antes de los 6 meses de vida5. La gran mayoría de pacientes son curados tras la cirugía6, siendo raras las recurrencias y más aún las metástasis. Desde su descripción pocos casos de nefroma mesoblástico en adultos han sido reflejados en la literatura.
Caso clínico Paciente mujer de 17 años de edad, sin antecedentes patológicos de interés que nos fue remitida por presentar un aumento progresivo del perímetro abdominal de 6 meses de evolución. La paciente aquejaba un dolorimiento en fosa lumbar izquierda de 2 meses de evolución, sin fiebre ni cuadro tóxico asociado. No presentaba hematuria ni otra sintomatología urológica. A la exploración presentaba un buen estado general, tensión arterial de 120/70 mm. Hg. y una gran tumoración que ocupaba el hemiabdomen izquierdo de consistencia firme, superficie irregular, no dolorosa a la palpación, y no adherida a planos superficiales. Analíticamente destacaba una anemia microcítica-hipocroma con hemoglobina de 10,9 gr./l., VCM 73, HCM 23 y hematócrito del 33%, con ferritina baja. Resto del hemograma normal. El ionograma, la función renal, los enzimas hepáticos, el proteinograma y la alfa-fetoproteína y las catecolaminas urinarias eran normales. La beta-HCG era indosificable. Se le practicó una punción esternal con resultado de médula ósea conservada. El sedimento urinario mostró microhematuria (30- 32 eritrocitos por campo). La tomografía computerizada (Figura 1) mostró una gran tumoración retroperitoneal izquierda, heterogénea, con pequeñas calcificaciones lineales que desplazaba cranealmente el bazo y posteriormente el riñón izquierdo, sin poderse concretar el origen renal, suprarrenal o retroperitoneal. El riñón derecho era de morfología y funcionalismo normal. No se evidenciaban adenopatías retroperitoneales o metástasis. Se practicó una aortografía abdominal y angiografía renal selectiva (Figuras 2 y 3) que informaba de una masa vascularizada a expensas del pedículo renal izquierdo, con proliferación de arterias capsulares, de probable origen renal. Vena renal izquierda permeable. - Figura 1.- TC abdominal: Gran tumoración retroperitoneal izquierda, de aspecto heterogéneo, que ocupa todo el hemiabdomen izquierdo
- Figuras 2.- Aortografía abdominal : masa vascularizada a expensas de pedículo renal izquierdo. - Figura 3.- Arteriografía renal selectiva: proliferación de arterias capsulares. Se le practicó una punción aspiración con aguja fina con el dictamen de tumor mesenquimatoso de malignidad dudosa o sarcoma de bajo grado. El estudio de extensión radiografía de tórax y gammagrafía ósea resultó negativo para metástasis. Intervenimos a la paciente practicándole una laparotomía media, evidenciándose una gran masa retroperitoneal que parece depender del polo superior renal izquierdo sin estar adherida a estructuras vecinas. Se le practica una nefrosuprarrenalectomia izquierda con linfadenectomía hiliar y paraaórtica. Cursó con un postoperatorio sin incidencias. La pieza de nefrectomía (Figura 4) pesó 3.170 gramos con un tamaño de 22 cm. Macroscópicamente se observa una tumoración de 17 cm. a nivel polar superior renal, bien delimitada y que respeta la cápsula. Al corte aparece predominantemente sólida y de coloración blanquecina, de consistencia firme—elástica y aspecto fibroso—arremolinado. Se observan algunas estructuras quísticas de contenido gelatinoso y áreas hemorrágicas predominantemente en la periferia del tumor. El tumor está en contacto con la pelvis renal pero no lo infiltra macroscópicamente. El parénquima renal no tumoral es de apariencia normal.
- Figura 4.— Nefroma mesoblástico. Pieza de nefrectomía izquierda (3.170 gr / 22*14*18 cm) En el estudio microscópico (Figura 5) se observa una proliferación uniforme, moderadamente celular, de células fusiformes sin atipias citológicas, que forman haces entrecruzados. Presenta un índice mitótico inferior a una mitosis por 10 campos de gran aumento. De forma ocasional se observan estructuras tubulares epiteliales que parecen corresponder a túbulos atrapados. No se identifican elementos blastematosos. - Figura 5..- Nefroma mesoblástico. Pro].iferación uniforme de células fusiformes típica del patrón clásico (H. E. x200) El diagnóstico anatomopatológico fue de nefroma mesoblástico, con linfadenectomia negativa. Tras 3 años de seguimiento la paciente presenta un buen estado general, el hemograma se ha normalizado y no existe evidencia de recidiva local ni a distancia. Discusión El nefroma mesoblástico es una tumoración renal típica del periodo neonatal, siendo excepcional en adultos. Block7 describió en 1973 el primer caso en un adulto y hasta el presente se cuentan 20 casos en la literatura mundial, incluyendo el nuestro. Su forma de presentación es variable, desde un hallazgo incidental12,13, hasta su presentación como cualquier otra tumoración renal: dolor lumbar o en el flanco8,9, hematuria8, 10 y/o masa palpable8,11 . En un caso se manifestó como un síndrome de Wunderlich debido a ruptura interna14. El diagnóstico es
anatomopatológico en el que las técnicas de imagen nos servirán para identificar la tumoración renal, delimitar su extensión y planear el abordaje quirúrgico. Histológicamente es un tumor firme, amarillo-grisáceo al corte y de aspecto fibroso que lo asemeja al leiomioma, de ahí que también se le conozca como hamartoma leiomatoso. Existen dos patrones histológicos, uno es el clásico, constituido por una proliferación monofásica de células fusiformes, como fibroblastos o miofibroblastos, entremezcladas con fibras de colágeno, formando fascículos entrelazados3. No se observan atipias citonucleares y la actividad mitótica es mínima (de O a 1 mitosis por 10 campo de gran aumento)15. Ocasionalmente se observan nódulos de cartílago hialino y focos de hematopoyesis. Presenta característicamente inclusiones epiteliales en forma de túbulos y con menor frecuencia glomérulos, de aspecto quístico y displásico, predominantemente en la periferia del tumor. Comparte con el tumor de Wilms los elementos epiteliales y mesenquimatosos, pero se diferencia de éste en que no presenta elementos blastematosos1,3,8. Los márgenes suelen ser irregulares con proyecciones tumorales que penetran en el parénquima renal sano. El otro patrón histológico es el atípico o celular15-16, identificado con posterioridad, más común que el clásico, de mayor celularidad e índice mitótico y de aspecto más sarcomatoso. Se ha postulado que el patrón celular se asocia a mayor índice de recidiva, pero esto parece estar más en relación con lo completo de la resección5,17. Además pueden coexistir los dos patrones celulares en un mismo tumor. En el adulo predomina el patrón clásico1,8, siendo en éste rarísima la variante atípica o celular11,18 y, a diferencia del nefroma mesoblástico de la infancia, tiende a esta más colagenizado, con menor densidad celular y mayor prominencia del componente tubular8. La histogénesis es controvertida. Se han propuesto dos teorías. Una defendida por Bolande19 que considera que el nefroma mesoblástico tiene su origen en el blastema metanéfrico o mesénquima primario, capaz de formar estructuras epiteliales, asumiendo que los túbulos renales displásicos y glomérulos que encontramos forman parte del tumor. Esta teoría considera el nefroma mesoblástico como una forma madura o citodiferenciada del tumor de Wilms, al contener ambos elementos mesenquimales y epiteliales. La otra teoría contrapuesta defendida por Wigger20 postula que el nefroma mesoblástico proviene del mesénquima
secundario, incapaz de formar estructuras epiteliales, por lo que lo incluye en el grupo de los hamartomas. Así, considera, que los elementos epiteliales corresponden a parénquima renal atrapado en el crecimiento tumoral, de ahí que predominen en la periferia del tumor. La microscopía óptica es la que da el diagnóstico, aunque bien puede ser ayudada del la inmunohistoquímica, citometría de flujo y microscopia electrónica8,10. El diagnóstico diferencial del nefroma mesoblástico del adulto incluye a otros tumores compuestos de células fusiformes como el tumor de Wilms del adulto, carcinoma renal (sarcomatoide, tumor rabdoide del adulto, angiomiolipoma y adenofibroma nefrogénico. El tratamiento es la nefrectomía radical, indicando la cirugía conservadora en caso de tumores de pequeño tamaño o en caso de monorrenia13. Los pacientes presentan una buena evolución tras la exéresis quirúrgico siendo la recidiva excepcional, probablemente debida a una exéresis incompleta5, existiendo sólo un caso de recidiva local al cabo de 21 años de cirugía21. Bibliografía 1.- Eble JN. Neoplasms of the kidney. En: Bostwick DG, Eble JN, ed. Urologic surgical pathology - 1a ed. St. Louis: Mosby-Year Book, Inc. 1997; 127-131 2.- Bolande RP, Brough AJ, Izant RJ. Congenital mesoblastic nephroma of infancy: a report of eight cases and the relationship to Wilms’ tumor. Pediatrics 40: 272-278, 1967 3.- Murphy WM, Beckwith JB, Farrow GM. Tumors of the kidney, bladder, and related urinary structures. Atlas of tumor pathology (3 serie, fasciculo 11). Arrned Forces Institute of Pathology 1994; 55-67 4.- Hrabovsky EE, Othersen HB, De Lorimer A et al. Wilms’ tumor in the neonate: a report from the National Wilms’ Tumor Study. J Pediatr Surg 21: 385-387, 1986 5.- Beckwith JB, Weeks DA. Congenital mesoblastic nephroma, when should we worry? Arch Pathol Lab Med 110: 98-99, 1986 6.- Howell CG, Othersen HB, Kiviat NE, Korkool P, Beckwith JB, D’Angio GJ. Therapy and outcome in 51 children with mesoblastic nephroma: a report of the National Wilms’ Tumor Study. J Pediatr
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Annals d´Urologia, Vol.3, num. 1, 2003
Revisió / Revisión
QUIMIOTERAPIA Y RADIOTERAPIA EN LOS TUMORES
DE UROTELIO SUPERIOR.
J. Carles, C. Mesía
Servicio de Oncología Médica. Hospital del Mar. Barcelona
Introducción
El tumor de urotelio superior es un tumor poco frecuente,
constituye únicamente el 1% de todas las neoplasias de la región
genitourinaria y entre el 5 y el 7% de los tumores renales1. Su
incidencia igual que sucede en las neoplasias de vejiga es superior
en el varón que en la mujer con una relación 3:1. En Estados
Unidos también se ha observado que es más frecuente en los
blancos que en los negros2. La incidencia de este tumor aumenta
con la edad, siendo su máxima incidencia entre la sexta y la
séptima década de la vida.
Diversos estudios retrospectivos han sugerido que su mayor
incidencia se da en poblaciones industrializadas3, sin embargo otros
autores atribuyen este hecho a que en las regiones industrializadas
existen mejores métodos diagnósticos. Un estudio reciente
realizado por el Registro de Cáncer de Dinamarca4 ha demostrado
que se ha producido un aumento de la incidencia de este tumor de
alrededor de 10 veces durante el período comprendido entre 1.943
y 1.988. Por el contrario, los demás tumores no han aumentado de
forma tan significativa. Estos resultados sugieren que el aumento de
incidencia no puede ser atribuida únicamente a una mayor
capacidad diagnóstica.
Los tumores de urotelio son muy quimiosensibles y se han
descrito respuestas y regresiones de la enfermedad tras la
administración de diversos fármacos citostáticos con distintos
mecanismos de acción. Sin embargo, la mayoría de los enfermos
presentan respuestas de corta duración y muy pocos enfermos
alcanzan remisiones completas5.
El cisplatino (CDDP) y el metotrexate (MTX) son los agentes
más activos cuando se administran en monoterapia. Existen otros
agentes tales como el carboplatino, la adriamicina, la vinblastina, la
ciclofosfamida, el 5-fluouracilo y algunas más que también han
demostrado poseer actividad en el tratamiento de la enfermedad
avanzada6.
Regímenes clásicos de quimioterapia
Los tratamientos basados en el CDDP son los más
empleados, destacando dos esquemas: el denominado M-VAC
(metotrexate, vinblastina, adriamicina y cisplatino) y el CMV
(cisplatino, metotrexate y vinblastina)7. En los últimos 15 años el
esquema M-VAC ha sido el tratamiento habitual en los Estados
Unidos y algunos países de Europa. Los estudios preliminares
reportados por el Memorial Sloan Kettering Cancer Center
describían una tasa de respuestas globales del 72% con una tasa
de remisiones completas del 18%. Sin embargo los estudios
aleatorizados realizados con el mismo esquema de tratamiento la
tasa de respuestas globales descendía hasta un 39% con una tasa
de remisiones completas de únicamente el 13%. La tasa de
respuestas objetivas reportada por los esquemas de tratamiento
que incluyen el CDDP oscilan entre el (RC más RP) 50% y el 70%,
con una tasa de remisiones completas que oscilan entre el 15% y el
25%8,9,10. Sin embargo, el principal problema sigue siendo que la
mayoría de enfermos que presentan una respuesta progresarán al
cabo de pocos meses, siendo la supervivencia media de alrededor
de 12 meses11. Para la mayoría de autores el esquema denominado
M-VAC es la mejor opción terapéutica para aquellos enfermos con
enfermedad avanzada.
En un estudio aleatorizado, M-VAC fue comparado con CDDP
en monoterapia, el esquema de poliquimioterapia demostró ser
superior en cuanto a supervivencia y tasa de respuestas12. Así
mismo este esquema ha demostrado ser también superior a otros
esquemas de poliquimioterapia tales como CAP ó CISCA
(cisplatino, ciclofosfamida, adriamicina)13. Otro esquema de
tratamiento, el denominado CMV, que a diferencia del M-VAC se
emplea mayoritariamente en Europa se ha comparado a otro
esquema de tratamiento que incluye la combinación de metotrexate
y vinblastina, este estudio demostró que CMV era superior a MV14.
Sin embargo, no se ha realizado nunca un estudio comparativo
entre M-VAC y CMV.
Los estudios a largo plazo de enfermos tratados con el
esquema de poliquimioterapia tipo M-VAC ha demostrado que una
mínima parte de enfermos se encuentran vivos y libres de
enfermedad a los 6 años15. Sin embargo este esquema de
tratamiento no se encuentra exento de toxicidad y se le atribuyen
alrededor de un 3,4% de muertes tóxicas, cifra muy similar a la de
los enfermos vivos libres de enfermedad (3,7%) .
Nuevos esquemas de quimioterapia
En los últimos años se han identificado nuevos agentes útiles
en el tratamiento del carcinoma transicional de urotelio. Me gustaría
destacar como agentes activos al nitrato de galio16, con una tasa de
respuestas objetivas (RO) del 17%, la ifosfamida17 (RO del 21%)
siempre y cuando se administre a dosis superiores a 5 g/m2, el
trimetrexate18 (RO, 17%), la gemcitabina19 (RO, 27%), el
docetaxel20 (RO,35%) y el paclitaxel21(RO, 42%). Quizás las dos
drogas más importantes y con un mayor futuro son los taxanes y la
gemcitabina.
A mi entender desde mayo del 2000 el esquema que combina
la gemcitabina con el cisplatino (GP) debe considerarse como el
tratamiento a emplear en los enfermos afectados de un carcinoma
transicional. A pesar de que el esquema GP no ha demostrado ser
superior al esquema M-VAC22 en cuanto a la tasa de respuestas o a
la supervivencia si que lo es en cuanto a toxicidad. No debemos
olvidar que la supervivencia media de ambos esquemas es
alrededor de 14 meses y un escaso número de enfermos se
encuentran vivos a los tres años. Por lo tanto ambos tratamientos
son fundamentalmente paliativos y por lo tanto debe evaluarse la
toxicidad de forma cuidadosa. Debemos recordar que el CDP se
asocia a nauseas y vómitos, nefrotoxicidad y ototoxicidad23.
En el estudio que nos ocupa reportado por von der Maase et al22 en
la reunión de la Sociedad Americana de Oncología la mayoría de
los enfermos experimentaron toxicidad hematológica (leucopenia)
grado 3-4 , además un 22% de los enfermos tratados con el
esquema M-VAC presentaron fiebre neutropénica. Alrededor del
20% de los enfermos de ambas ramas de tratamiento presentaron
vómitos grado 3-4 y más de la mitad de los enfermos tratados con
M-VAC presentaron alopecia grado 3.
Sin embargo no debemos olvidar la existencia de otros
esquemas de tratamiento que deberán ser testados en estudios
fase III. Me gustaría mencionar a continuación los siguientes:
Cisplatino - Taxanos
Diversos estudios han reportado actividad antitumoral
empleando la combinación de CDDP y taxanes. Estas
combinaciones generalmente se administra cada 3 semanas y se
han realizado tres estudios24,25,26 que han incluido un total de 82
enfermos, con una tasa de respuestas que oscila entre el 63% y el
72%.
Otro estudio combinó el docetaxel con el CDDP administrado
así mismo cada tres semanas. En este estudio se han incluido 25
enfermos con una tasa de respuestas del 60%27. En todos estos
estudios mencionados previamente la supervivencia media oscila
entre los 13 y 13,6 meses.
Carboplatino - Taxanos
El carboplatino posee ciertas ventajas con relación a su
homologo el CDDP, las más destacadas son su fácil administración
y la posibilidad de individualizar la dosis. Aunque posee un
mecanismo de acción similar al CDDP su actividad en cuanto a
beneficio clínico es distinta en distintos tumores. Esta combinación
se ha empleado en tumores uroteliales debido a que gracias a la
capacidad para individualizar la dosis de carboplatino es una droga
de fácil manejo en una población de edad avanzada y que
habitualmente presenta alteraciones de la función renal. Esta
combinación ha sido utilizada en diversos estudios que engloban un
total de 89 enfermos, la mayoría de estos estudios28,29,30 permitían
la inclusión de enfermos con cierto grado de insuficiencia renal La
media de respuestas de estos estudios se sitúa en el 54% y con
una supervivencia media alrededor de los 9 meses.
Cisplatino/gemcitabina
Esta combinación se ha evaluado en tres estudios que han
utilizados tres esquemas distintos de administración31,32,33. La
gemcitabina se ha administrado tanto los días 1, 8 y 15 cada 4
semanas, el CDDP se ha administrado una sola vez cada 4
semanas los días 1 o 2, o bien cada semana los días 1, 8 y 15. Se
han tratado en total con este esquema 116 enfermos, con una tasa
de respuestas que oscila entre el 42% y el 66% y una tasa de
remisiones completas que varía de un 18% a un 28%. Además la
mediana de supervivencia se sitúa en los tres estudios alrededor de
los 13 meses.
Tal como se ha mencionado previamente la alteración de la
función renal es un problema importante en el tratamiento de estos
enfermos debido al problema de la uropatía obstructiva así como en
el caso que nos ocupa debido a que la mayoría de enfermos
afectados de un tumor de urotelio superior con enfermedad
localmente avanzada son tratados con cirugía lo que provoca
todavía más alteraciones de la función renal. En estos casos la
administración de CDDP es compleja e incluso puede verse
contraindicada.
Habitualmente la elección de un tratamiento de quimioterapia viene
condicionada por el estado general del enfermos y enfermedades
asociadas como por distintos factores relacionados con el propio
tumor. Los factores pronósticos relacionados con los tumores
transicionales son fundamentalmente el estado general del enfermo,
así aquellos enfermos con un buen estado poseen un mejor un
mejor pronóstico, lo mismo sucede con aquellos enfermos que
poseen enfermedad localmente avanzada ó bien enfermedad
ganglionar así como algunos estudios también reportan la pérdida
de peso como un factor pronóstico importante34.Un estudio reciente
realizado por el grupo del Memorial Institution demostró que el
estado general por debajo del 80% o la existencia de metástasis
viscerales (pulmón, hígado ó hueso) o bien ambos eran factores de
mal pronóstico y poseían un gran impacto en la supervivencia de los
enfermos.35.
En un estudio de revisión realizado por M. Nogué demostró
que al 54% de los enfermos afectados de un tumor transicional no
pueden tratarse con esquemas de quimioterapia basados en el
CDDO. Por este motivo y debido a que la gemcitabina es una droga
muy activa tanto en primera como en segunda línea desarrollamos
una combinación en la que empleamos el carboplatino asociado a la
gemcitabina.
Los estudios fase I que exploraban esta combinación en la
mayoría de casos el esquema se administraba cada cuatro
semanas y la gemcitabine se administraba los días 1,8 y 15. Las
dosis recomendadas en estas circunstancias fueron para
caboplatino a un área bajo la curva de 5,2 y la gemcitabina a una
dosis de 1.000 mg/m2. Sin embargo, existían muchas reducciones
de dosis y omisiones en la administración de esta droga
especialmente el día 15. Debido a esta experiencia Edelman et al36
realizaron un estudio en el que la combinación se administraba en
un esquema de 21 días. La toxicidad reportada por estos autores
fue aceptable, destacando la toxicidad plaquetar grado 4 en un
25% de enfermos pero sin episodios de sangrado, otra toxicidad
destacable fue la neutropenia en el 21% de los enfermos pero con
un único episodio de fiebre. En otro estudio reportado por Carrato et
al37 observaron una disminución de la toxicidad hematológica
cuando el tratamiento se administraba cada 21 días. Estos autores
realizaron un estudio secuencial fase II en cáncer de pulmón con
una dosis fija de CBDCA a una AUC de 5.
Nosotros realizamos un estudio piloto en tres Centros de Cataluña
empleando la combinación de gemcitabina y CBDCA en pacientes
con enfermedad localmente avanzada no quirúrgica o metastásica y
con deterioro de la función renal que contraindicara la
administración de cisplatino. El estudio se inició en Marzo del 96.
Los pacientes debían tener enfermedad mensurable con un
aclaramiento de creatinina inferior a 55 mL/min. Y un índice de
Karnofsky > o igual a 60%. La gemcitabina se administraba el día 1
y 8 en una infusión de 30 minutos y el carboplatino se ajustaba con
una dosis bajo la curva de 5 mL/min empleando la fórmula de
Calvert38. El tratamiento se administraba siempre y cuando la cifra
de granulocitos fuese superior a 1500/mm3, o bien las plaquetas
fuesen superiores a 100 x mm3 no se evidenciara mucositas. Se
reciclaba la gemcitabina el día 8 siempre y cuando la cifra de
granulocitos se encontrase entre 1000-1500 x mm3 ó las plaquetas
entre 75000-99000 x mm3 . En las demás circunstancias no
administrábamos el tratamiento. Se realizaba la evaluación de la
enfermedad después del tercer y sexto ciclo. El tratamiento se
suspendía después de seis ciclos o bien cuando existía progresión
de la enfermedad. Se incluyeron 17 enfermos, sin embargo uno no
fue evaluable para respuesta debido a una muerte prematura tras la
primera administración del tratamiento. Tres pacientes habían
recibido previamente tratamiento con CDDP. En la Tabla 1 se
muestran las características de los enfermos.
Dos enfermos presentaron una respuesta completa y siete
una respuesta parcial. Seis enfermos presentaron una estabilización
de la enfermedad y un enfermo progresó en curso del tratamiento.
La tasa de respuestas para toda las serie fue del 56% (Intervalo de
confianza del 95% entre 31 y 81%). La principal toxicidad fue la
hematológica (Tabla 2) .
Observamos una muerte tóxica relacionada con el tratamiento
el día 12 después de la administración del tratamiento debido a
neutropenia. No realizamos reducciones de dosis en ningún
enfermo , sin embargo el día 8 la administración de gemcitabina fue
suspendida en tres enfermos para un total de 10 ciclos de
tratamiento39.
Radioterapia
La radioterapia en los tumores uroteliales de tracto superior
puede administrarse en dos circunstancias: una con finalidad
paliativa y otra con finalidad complementaria.
La radioterapia con finalidad paliativa la utilizaremos para el
tratamiento de las metástasis óseas fundamentalmente o bien con
finalidad hemostática en tumores de pelvis renales que causen
pérdidas hemáticas sintomáticas y siempre y cuando el paciente no
pueda beneficiarse de un tratamiento quirúrgico.
En el otro aspecto que nos ocupa que no es otro que la
complementaria su utilidad ha sido ampliamente discutida. La
mayoría de los estudios que se han publicado de radioterapia
complementaria en los tumores de urotelio superior incluyen un
escaso número de enfermos y no existe ningún estudio
aleatorizado. Además en la mayoría de estos estudios no se definen
correctamente las características clínicas ni patológicas de los
enfermos tales como: el grado, el estadio, la afectación ganglionar o
el tipo de resección quirúrgica. Así por ejemplo en la serie de Batata
et al40 la radioterapia se administraba debido a la persistencia de
enfermedad residual importante. En otros tres estudios que incluían
resección completa del tumor, observan una tasa de recidivas
locales de 10% y concluyen que la radioterapia es beneficiosa. En
estos estudios todas las recurrencias locales se acompañaban de
metástasis. En un estudio retrospectivo de Cozad et al41
comparaban la cirugía con la radioterapia después de la cirugía,
estos autores concluían que la radioterapia disminuía la tasa de
recaídas locales pero que no mejoraba la supervivencia general. Sin
embargo, otro estudio realizado por Maulard-Durdux et al42 que
incluye la serie más numerosa de enfermos, los autores no
evidencian mejoría de la supervivencia. En conclusión la
radioterapia complementaria después de una cirugía correcta no es
recomendable en el momento actual puesto que no ha demostrado
una mejoría de los enfermos así tratados.
Tabla 1. Características de los Enfermos
Número enfermos incluidos 17 Número evaluables para toxicidad 17
Número evaluable para respuesta 16
Edad mediana (límites), años 69 (54 – 78)
Sexo, varón/mujer 13/4
Karnofsky, n (%)
100 2 (11,8)
90 1 (5,9)
80 7 (41,2)
70 6 (35,3)
50 1 (5,9)
Aclaramiento creatinina
Mediana 45,4 ml/min
Media (límites) 50 (21 –55) ml/min
Estadíaje clínico, n (%)
Enfermedad locoregional 2 (11,8)
Enfermedad metastásica 15 (88,2)
Tratamiento previo
Si 3 (17,6)
No 14 (82,4)
Localización enfermedad, n (%)
Ganglios linfáticos 11 (64,7)
Hígado 2 (11,8)
Hueso 1 (5,9)
Enfermedad pélvica 2 (11,8)
Pulmón 3 (17,6)
Tabla 2. Numero (%) enfermos con toxicidad hematológica y no hematológica (N = 17). Toxicidad 1 2 3 4 Anemia 2 (11.8) 0 3 (17.6) 0 Granulocitopenia 2 (11.8) 0 2 (11.8) 2 (11.8) Trombocitopenia 0 0 3 (17.6) 0 Vómitos 1 (5.9) 2 (11.8) 1 (5.9) 0 Hepatotoxicidad 0 0 1 (5.9) 0 Alopecia 2 (11.8) 1 (5.9) 0 0 Renal 0 1 (5.9) 0 0
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