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Revista Alergia México Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009124

Artículo de revisión

Revista Alergia México 2009;56(4):124-35

Urticaria pigmentosa: un enfoque actual

* Servicio de Dermatología.** Servicio de Alergia. Hospital para el Niño IMIEM, Toluca.*** Médico general, práctica privada, México, DF.

Correspondencia: Dr. Antonio David Pérez Elizondo. Servicio de Dermatología, Hospital para el Niño IMIEM, Toluca. Paseo Colón s/n Esq. General Felipe Ángeles, colonia Villa Hogar, CP

Antonio David Pérez-Elizondo,* Benjamín Zepeda-Ortega,** Gladys Teresa del Pino-Rojas***

RESUMEN

La urticaria pigmentosa representa una enfermedad poco común durante la niñez. Se distingue por la acumulación anormal de mastocitos en la piel, sin alguna causa aparente. Los síntomas son el resultado de la liberación de mediadores químicos, infiltrado patológico de mastocitos neoplásicos, o ambos fenómenos. Múltiples defectos moleculares y genéticos contribuyen al crecimiento autónomo anormal, en el que la mutación somática c-kit D816V es la encontrada más frecuentemente, sobre todo en la manifestación sistémica. Este artículo proporciona una herramienta actualizada para el mejor entendimiento de los síntomas clínicos asociados con la urticaria pigmentosa, pues describe su clasificación, los adelantos recientes en el conocimiento de su fisiopatología y en el tratamiento de la misma. Palabras claves: mastocitosis cutánea, célula cebada.

ABSTRACT

The term urticaria pigmentosa (UP) denotes a heterogeneous group of disorders characterized by abnormal growth and accumulation of mast cells (MC) in the skin. Symptoms result from MC chemical mediator’s release, pathologic infiltration of neoplastic MC in tissues or both. Multiple molecular, genetic and chromosomal defects seem contribute to an autonomous growth, but somatic c-kit D816V mutation is more frequently found, especially in systemic disease.The aim of this paper is to provide a current overview for a better understanding of the symptoms associated with this disease, to describe its classification, recent advances in its pathophysiology and its treatment.Key words: cutaneous matocytosis, mast cell.

50170, Toluca, Estado de México. Correo electrónico: [email protected]: mayo, 2009. Aceptado: junio, 2009.

Este artículo debe citarse como: Pérez-Elizondo AD, Zepeda-Ortega B, Del Pino-Rojas GT. Urticaria pigmentosa: un enfoque actual. Rev Alerg Mex 2009;56(4):124-35.La versión completa de este artículo también está disponible en: www.nietoeditores.com.mx

E l término “urticaria pigmentosa” se refiere a un tipo de mastocitosis cutánea, que se distin-gue por pápulas diseminadas secundaria a la colección anormal de mastocitos en la piel.1

Fue descrita por primera ocasión en 1869 por Nettleship y Tay, quienes reportaron lesiones cutáneas de color marrón que cuando se rascaban evolucionaban a edema e inflamación.2 Ehrlich y colaboradores identificaron, en 1877 con el colorante básico de azul de anilina, un nuevo tipo de células con gránulos metacromáticos a las que denominaron células cebadas o mastocitos.3 Un año después, Sangster introdujo el término de “urticaria pigmentosa” para referirse a esta enfermedad.4 En 1887, Unna observó que las lesiones marrón de urticaria pig-mentosa se asociaban con acumulación de mastocitos en

la dermis.5 En 1936, Sézary y colaboradores acuñaron el término de mastocitosis para describir a los pacientes con afección cutánea y sistémica.6 En 1949 Ellis describió que la mastocitosis puede ser una enfermedad sistémica con afección a órganos internos.7

DEFINICIÓN

La mastocitosis comprende un grupo de procesos que tienen en común la hiperplasia de mastocitos funcionalmente normales en diferentes tejidos.8,9 A la manifestación exclusiva en la piel se le denomina urti-caria pigmentosa, en la que la liberación de histamina provoca edema de la dermis y forma lesiones caracte-rísticas (pápulas) con hiperpigmentación secundaria a

125Revista Alergia México Volumen 56, Núm. 4, julio-agosto, 2009

Urticaria pigmentosa

la actividad de los melanocitos de la unión dermoepi-dérmica.10

CLASIFICACIÓN

En la clasificación del consenso de la OMS del 2001, se distinguió entre procesos bien limitados a la piel (mas-tocitosis cutánea) o, bien, acumulados en otros tejidos: médula ósea y otros órganos extracutáneos (mastocitosis sistémica), como los huesos, el hígado, el bazo o los ganglios linfáticos. Las diferentes formas clínicas se cla-sifican en: 1) mastocitosis cutánea (urticaria pigmentosa, mastocitoma solitario, telangiectasia macular eruptiva persistente, mastocitosis cutánea difusa), 2) mastocitosis sistémica, y 3) mastocitosis maligna (leucemia masto-cítica). (Cuadro 1)

Sin duda, las formas de manifestación cutánea son propias de la infancia y, ocasionalmente, suelen acompañarse de síntomas generales, muchas veces sin infiltración sistémica. De ellas, la urticaria pigmentosa es la más común, seguida del mastocitoma solitario (10%).

Las menos frecuentes son la mastocitosis cutánea difusa (mastocito sis ampollosa) y la telangiectasia macular eruptiva persistente.11 De la urticaria pigmentosa se re-conocen tres estadios: 1) brote papuloso urticariforme, 2) erupción maculopapular pigmentada, y 3) fase de involución progresiva.

EPIDEMIOLOGÍA

Es difícil determinar la incidencia y prevalencia de la enfermedad, debido al elevado porcentaje de casos exclusivamente cutáneos, sin confirmación clínica, por estudios de laboratorio e histopatología. La mayor parte son inadvertidos o mal diagnosticados, como cuadros urticarianos crónicos de origen ignorado, prúrigo por insectos o dermatosis inflamatoria inespecífica. La urti-caria pigmentosa afecta predominantemente a los niños y en más de 50% de los casos, el inicio de la enfermedad ocurre antes de los dos años de edad.12 Es la manifes-tación cutánea más común de la mastocitosis en niños y adultos.13 Cualquiera de sus formas clínicas es infre-cuente, se estima que afecta a 1 por cada 1,000 a 8,000 pacientes nuevos que acuden a consulta dermatológica.14 Es congénita en 25% de los casos,15 y afecta con mayor frecuencia a individuos de raza blanca, aunque se han descrito en todos los grupos étnicos. Es poco frecuente en pacientes alérgicos16 y su incidencia no se modifica con el género;17 sin embargo, algunos estudios reportan leve predominio en el masculino (1.5:1).18

En 70 a 75% de los pacientes de edad pediátrica apa-rece antes de los dos a tres años de edad (cuadro 2).19 La mastocitosis cutánea indolente es la forma más frecuente y de éstas la urticaria pigmentosa, seguida del mastocito-ma.17 Se han tratado de ligar alteraciones en el gen c-kit, pero sólo se han identificado las mutaciones en pacientes adultos.20 La mastocitosis es de aparición esporádica; no obstante, se han encontrado casos familiares.

FISIOPATOLOGÍA

MastocitosSon células de tejido conectivo que contienen gránulos con gran cantidad de histamina y heparina; se originan en la médula ósea y expresan marcadores de superficie hematopoyéticos, pero no circulan de forma reconocible

Cuadro 1. Clasificación de la mastocitosis de la OMS

Variante Subvariante

Mastocitosis cutánea Urticaria pigmentosaUrticaria difusaMastocitoma en piel

Mastocitosis sistémica indolente

Mastocitosis sistémica larvada o quiescenteMastocitosis aislada en la médula ósea

Mastocitosis sistémica asociada con otras enfermedades hematológicas clonales con células no mastocíticas

Mastocitosis sistémica con leucemia mieloide agudaMastocitosis sistémica con síndrome mielodisplásicoMastocitosis sistémica con enfermedad mieloprolife- rativaMastocitosis sistémica con leucemia mielomonocíticaMastocitosis sistémica con linfoma no HodgkinMastocitosis sistémica con síndrome hipereosinofílico

Mastocitosis sistémica agresiva

Mastocitosis sistémica linfa- denopática con eosinofilia

Leucemia de mastocitos AleucémicaSarcoma de mastocitosMastocitoma extracutáneo


Pérez Elizondo AD y col.

y maduran en el torrente sanguíneo. Se encuentran en la mayor parte de los tejidos del cuerpo, particularmente por debajo de las superficies epiteliales, las cavidades serosas y alrededor de los vasos sanguíneos. Tienen diámetro de 5 a 15 μ, son de forma redonda o fusiforme; en su citoplasma se destacan gránulos (50 a 200 por célula), contienen gran cantidad de corpúsculos, lípidos y organelos implicados en el metabolismo del ácido araquidónico.21 La mayor concentración de mastocitos se detecta en las paredes de los alvéolos pulmonares, la mucosa nasal, conjuntival, intestinal y en la piel (7,000/mm3), dispuestos en la dermis superficial.22

Se ha establecido una división entre las subpoblacio-nes de mastocitos, con base en la composición de las proteasas que producen. Se distinguen los mastocitos que sintetizan sólo triptasa (MCT), de los que contienen trip-tasa, quinasa y otras proteasas (MCTC).23 Los mastocitos de la piel, submucosa intestinal y sinoviales producen casi exclusivamente (90%) triptasa y dependen de los factores de crecimiento linfocitario T para su desarro-llo, mientras que los MCTC predominan en las paredes alveolares y en la mucosa intestinal. El fenotipo MCT aumenta localmente durante las reacciones alérgicas y en las infecciones parasitarias; por el contrario, el fe-notipo MCTC aumenta en casos de inmunodeficiencia; su función principal es promover la angiogénesis y la reconstrucción tisular, más que la protección inmunita-ria. Ambos fenotipos expresan el receptor FcεRI y por ello participan en la reacción alérgica dependiente de IgE y en las reacciones parasitarias.24

El contenido celular de histamina (3 a 5 pg) es si-milar en la piel, el pulmón y el intestino; la síntesis de proteoglucanos depende de la localización anatómica: la heparina es el proteoglucano predominante en los mastocitos cutáneos. Además, se han establecido dife-rencias en la degranulación inducida por estímulos no alérgicos (independientes de IgE) entre los mastocitos cutáneos y pulmonares. Sólo los primeros se estimulan

por neuropéptidos: sustancia P, péptido intestinal vaso-activo y morfina.

Los mastocitos sensibilizados, cuando se encuen-tran con un antígeno específico que es reconocido por el receptor de superficie FcεRL, secretan y generan mediadores bioactivos que provocan la inflamación alérgica. Otras sustancias que pueden activar a los mas-tocitos son: moléculas FceRIII, anafilotoxinas, pequeños péptidos como la sustancia P y el péptido relacionado con la calcitonina; y β-quimiocinas, como la proteína inflamatoria macrofágica y el péptido quimioatrayente de los monocitos.

El mastocito proviene de la célula hematopoyética primitiva pluripotencial CD34+ de la médula ósea y su diferenciación final tiene lugar en los tejidos, donde maduran por la influencia de factores locales.25

El mastocito tiene receptores de gran afinidad para IgE (FcεRI) en sus membranas; durante su activación, por los receptores de IgE, un antígeno se enlaza con dos moléculas de IgE; a esta reacción sigue una cas-cada de transducción que conduce a la liberación de mediadores.

Los mastocitos se han relacionado con procesos alérgicos mediados por IgE, como células efectoras, en las reacciones alérgicas agudas, por liberación de me-diadores como la histamina, o de productos rápidamente metabolizados de la oxidación del ácido araquidónico. También, pueden generar y liberar citocinas que resulten en reacciones tardías y otras respuestas inflamatorias crónicas, como el reclutamiento leucocitario, la defensa contra infecciones bacterianas y la expresión de antíge-nos exógenos a los linfocitos T in vitro.

Con estimulación, los mastocitos son capaces de secretar citocinas proinflamatorias que incluyen: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-10, proteína inflama-toria de macrófago 1a y 1β, proteína quimiotáctica de macrófago 1 y antígeno-3 activador de células T, interferón gamma (INF-γ), factor estimulante de colo-nias de granulocitos y macrófagos, factor de necrosis tumoral (TNF-a) y factor de crecimiento transformante β (cuadro 3).26

La acción de la histamina está mediada por los receptores H1 y H2. La estimulación de los receptores H1 provoca permeabilidad vascular, contracción del músculo liso, quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos

Cuadro 2. Edad de inicio de la mastocitosis

15%: congénito30%: antes de los seis meses de edad10%: antes de los dos años de edad10%: 2 a 15 años de edad 35%: 20 a 40 años de edad



e incremento en la síntesis de prostaglandinas. La estimulación de los receptores H2 induce secreción de ácido gástrico, permeabilidad vascular, disminución de linfotoxicidad, incremento de la función de las células T supresoras, inhibición de la liberación de histamina mediada por IgE y disminución de la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos. Los mediadores del masto-cito constituyen factores de crecimiento para distintas células. La histamina induce la mitosis de fibroblastos y células endoteliales, y estimula la síntesis de coláge-no. La heparina funciona como factor de crecimiento angiogénico y, también, favorece la mitosis de los fi-broblastos.

Los gránulos mastocitarios contienen gran cantidad de proteasas, entre las que sobresalen la triptasa y quinasa. Ambas se destacan por sus propiedades anti-coagulantes.

La estimulación del mastocito provoca la síntesis de mediadores lipídicos: araquidonato y sus metabolitos activos, prostaglandinas y leucotrienos. Las prostaglan-dinas alteran la contractilidad y permeabilidad vascular, producen broncoconstricción, inhibición de la agre-gación plaquetaria e inducen prurito y dolor. Los leucotrienos provocan constricción de las arteriolas y broncoconstricción. El factor activador de plaquetas produce eritema, edema, prurito, dolor e infiltración neutrofílica cutánea, y tiene función importante en la reacción anafiláctica.

Los precursores mastocíticos circulantes expresan CD34+, receptor tirosin-cinasa trasmembrana ligado a c-kit (CD117). Después de la migración a los tejidos, dichos mastocitos inmaduros adoptan su típica morfo-logía granular.

Función del protooncogén c-kit y su ligando: factor de crecimiento de células progenitoras (SCF)El locus W codifica el protooncogén c-kit, un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas y de la fa-milia de los receptores de tirosin-cinasa.27 El locus S1 codifica el ligando de c-kit, también denominado factor de crecimiento de células germinales (SCF o KL).28 Las mutaciones de los genes W y S1 afectan de manera importante la estirpe de los mastocitos, lo que indica que el c-kit y el SCF son decisivos en el desarrollo de estas células.29 Las interacciones entre c-kit y su ligando SCF afectan la proliferación, diferenciación, quimiotaxis y la función secretora de los mastocitos humanos.30

Los mastocitos y los basófilos comparten algunas características, pero también tienen numerosas diferen-cias. Mientras que el factor de crecimiento de células germinales es el principal factor de crecimiento para los mastocitos, la IL-3 lo es para los basófilos humanos, que completan su maduración en la medula ósea y entran al torrente sanguíneo cuando tienen gránulos de secreción en su interior, receptores de superficie tipo FcεRI y una pequeña cantidad de receptores Kit. En tales casos, cir-cularán en la sangre y sólo se depositarán en los tejidos que sufran un proceso inflamatorio.31

Los basófilos contienen cantidades de histamina simi-lares a las de los mastocitos. Sin embargo, a diferencia de éstos, los basófilos contienen sulfato de condroitina tipo A en sus gránulos, así como proteína eosinofílica y pequeñas cantidades de triptasa.32

Se han aislado células metacromáticas de sangre periférica de pacientes con asma y reacciones de hi-persensibilidad, fuertemente positivas para triptasa, quimasa y Kit de superficie, lo que sugiere que los ba-sófilos de sangre periférica pueden adquirir patrones de mastocitos en determinadas situaciones clínicas.33

Hasta el momento se desconoce la causa del aumen-to del número de mastocitos, pero se han propuesto diferentes hipótesis: mutación de c-kit, expresión del factor de crecimiento de los mastocitos y del c-kit, apoptosis, alteraciones cromosómicas y fenotipo de los mastocitos.1. Mutación de c-kit: el protooncogén c-kit codifica

el receptor tirosin-cinasa transmembrana para el factor de crecimiento de células germinales. El c-kit se expresa en mastocitos, melanocitos, cé-

Cuadro 3. Principales productos de los mastocitos

Mediadores de los granulocitos secretores • Histamina • Preteoglucanos: heparina, sulfato de condroitina • Proteasas: triptasa, quinasaMediadores lipídicos • Prostaglandinas • Leucotrienos • Factor activador de plaquetasCitocinas • TNF-a • IL-8



lulas pluripotenciales primitivas hematopoyéticas y células germinales primordiales. La activación del c-kit induce el crecimiento celular y prolonga la supervivencia de las células al impedir su apop-tosis, por lo que su mutación puede relacionarse con la proliferación de mastocitos. La mutación Asp816Val ocurre en la mayoría de los pacientes adultos con la enfermedad;34 sin embargo, es poco frecuente en niños y sólo se ha encontrado en casos raros de mastocitosis extensas y progresivas.35 Es común encontrar mutaciones en Gln839Lys del c-kit en las formas típicas de mastocitosis infantiles, y en Asp816Tyr y Asp816Phe en las formas atípicas de la enfermedad. La patogenia de la mayor parte de las mastocitosis infantiles aún se desconoce e incluso se ha sugerido que pueden expresar enfermedades clonales.36

2. Expresión del factor de crecimiento de mastocitos y del c-kit: los pacientes con mastocitosis expresan una forma soluble del factor de crecimiento de células germinales en la epidermis, además de la forma membranosa normal;37 sin embargo, estos hallazgos no se han demostrado en todos los casos, incluso se han encontrado algunos con disminución en la expresión del factor de crecimiento de células germinales en pacientes pediátricos.38 El factor de crecimiento neural, factor de crecimiento de los mastocitos, se ha encontrado elevado en el suero de pacientes con mastocitosis después de la exposición a radiación ultravioleta.39 Los pacientes con formas agresivas de la enfermedad o alteraciones hemato-lógicas asociadas tienen elevadas concentraciones de ARN mensajero para c-kit en los monocitos de sangre periférica.40

3. Apoptosis de mastocitos: se ha reportado aumento en la expresión de la proteína antiapoptósica bcl-2 de pacientes con leucemia mastocítica,41 pero estos datos no se han confirmado en pacientes con formas leves de la enfermedad, mastocitosis pediátricas o hiperplasia de mastocitos secundaria a otras enfer-medades.

4. Alteraciones cromosómicas: el índice de alteracio-nes cromosómicas está elevado en pacientes con mastocitosis.42 Estas anomalías se han compro-bado en pacientes con alteraciones hematológicas

asociadas, en forma de roturas cromosómicas y trisomías;43 sin embargo, las regiones afectadas no corresponden con los genes relacionados con la patogénesis de las mastocitosis, como c-kit, el factor de crecimiento de células germinales, IL-4, IL-6 o IL-9.

5. Fenotipo de los mastocitos: se ha observado au-mento en la expresión del antígeno nuclear de proliferación celular, sobre todo en pacientes con mastocitomas y mastocitosis malignas, no así en quienes tienen urticaria pigmentosa.44 En estudios de médula ósea se ha reportado aumento en la ex-presión de CD2, CD25, CD35, CD63 y CD69. Aún debe establecerse si estos hallazgos son significati-vos para explicar la patogénesis de la mastocitosis o si dicho patrón de expresión anormal sólo refleja un estado de activación de los mastocitos.45

CUADRO CLÍNICO

La urticaria pigmentosa es la variedad más común (70 a 90%) de mas tocitosis.46 Las lesiones generalmente aparecen antes de los ocho meses de vida; de manera característica, ocurre la insidiosa y progresiva aparición de brotes lesionales, en sucesivos episodios de periodici-dad variable, de escasas o cientos de placas maculares o papulohabonosas, levemente sobreelevadas, circulares u ovaladas bien demarcadas de color eritematomarronáceo o cetrino, de 2 a 6 mm de tamaño, muy pruriginosas. De distribución aleatoria centrípeta diseminada, con tendencia a la agrupación y coalescencia, tiene predi-lección topográfica por el tronco y las extremidades. Regularmente no afecta la piel cabelluda, la cara, las palmas ni las plantas. Un dato clínico evidente es la pigmentación oscura temporal que permanece después de estabilizarse la actividad inflamatoria de la enferme-dad, motivo de preocupación estética, especialmente cuando abundan numerosas manchas marrón-violáceas arracimadas que simulan la piel del leopardo y que son difíciles de eliminar.

Algunos alimentos y medicamentos pueden activar las lesiones (cuadro 4). En ocasiones, la liberación de histamina puede ser elevada e inducir sín tomas sisté-micos, como rubor, taquicardia, hipoten sión, diarrea y vómito. En pacientes de cinco años de edad, las lesio nes



no responden al estímulo de frotarlas (sig no de Darier) o a los medicamentos. Los síntomas en las lesiones son rubor lo calizado (50% de los casos), prurito y ampollas, sobre todo en pacientes menores de dos años.

Puede haber extensión sistémica en 10% de los pa-cientes, cuya edad de inicio fue des pués de los cinco años.

De singular interés diagnóstico son el prurito leve a intenso, constante, incluso en ausencia de lesiones tegu-mentarias. Además, el signo de Darier, dermografismo y la erupción ruborosa fugaz, fenómenos congestivo-vasculares transitorios por liberación paroxística de histamina (figura 1).

Signo de DarierEs un signo patognomónico del padecimiento, consiste en la aparición de una roncha pruriginosa o ardorosa minutos después de una fricción suave sobre el área

Cuadro 4. Alimentos y medicamentos liberadores de histamina

AlimentosCon gran cantidad de histamina: bebidas fermentadas (vino, cervezas), alimentos fermentados (quesos), embutidos, conservas, pescados y mariscos, jitomate y espinacasLiberadores de histamina: alcohol, crustáceos, clara de huevo, fresas y moras, plátano, cacahuate, nueces, chocolate, colo-rantes artificiales

MedicamentosÁcido acetilsalicílico y derivados (aspirina), aminas (morfina y opiáceos, codeína, anfetaminas), antibióticos (polimixina B, neo-micina, anfotericina B), anestésicos (tubocarina, halotano), hipotensores (reserpina, hidralazina), macromoléculas (dextran), tiamina, quinina, escopolamina, pilocarpina, medios de contraste yodados, ACTH

Otros Picaduras de insectos y veneno de serpiente (endotoxina), factores físicos (traumatismos, intervenciones quirúrgicas, acci-dentes, golpes), factores térmicos (cambios de temperatura, baño frío o caliente, esfuerzo físico), factores psíquicos (estrés, emoción)

afectada, sin extenderse a la piel circunvecina de aspecto normal. Se hace manifiesto aún con la prescripción de antihistamínicos o corticoides.

DermografismoOcurre en la piel sana (40%), especialmente en casos infantiles con manifestación difusa generalizada.

Rubefacción rosada tumefacta brillante Dura de 10 a 30 minutos y se extiende a la cara y la parte superior del tronco, preferentemente en niños. Ocurre en 17 a 36% de los casos. Algunas veces se asocia con cefalea, náusea, vómito, vértigo, disnea, taquicardia, diarrea, hipotermia e incluso choque.

Fase de involución progresiva: aparece a los cinco o seis años después del comienzo, durante esta fase la turgencia de las lesiones cede paulatinamente, a la vez que las pigmentaciones más persistentes se aclaran. En las formas juveniles, las pápulas suelen ser grandes, amarillentas o marrón claro, ovaladas; frecuentemente se localizan a lo largo de los pliegues cutáneos. Se trata de elementos turgentes y pruriginosos a la menor irritación, que en ocasiones se tornan ampollosos. En 70% de los pacientes hacia los 10 años de edad se espera una mejoría clínica relevante con disminución de la infiltración lesional y lenta decoloración de la hiperpigmentación macular; sólo en 10% ocurre cu-ración completa del padecimiento. Entre 25 y 57% de los casos de mastocitosis de inicio infantil persiste indefinidamente, a pesar del tratamiento de control adecuado (figura 2).Figura 1. Urticaria pigmentosa.


DIAGNÓSTICO

Se establece por la historia clínica y exploración física, y con el signo de Darier positivo, que consiste en frotar con un objeto romo, por unos minutos, las lesiones para después de un tiempo obser var los cambios urticarifor-mes en la lesión, algunas, incluso, pueden ampollarse. En ausencia de síntomas sistémicos, resulta difícil la elec-ción de estudios de gabinete; sin embargo, los exámenes de laboratorio incluyen biometría hemática completa con frotis de sangre periférica, química sanguínea y, en centros especializados, determinación de los media-dores, mastocitos o sus metabolitos en sangre y orina. Se ha observado anemia, trombocitopenia, leucocitosis con eosinofília y enzimas hepáticas elevadas. En orina de 24 horas se detecta elevada secreción de histamina, metilhistamina, ácido metilimidazolacético, 5-HIAA y metabolitos D2 de prostaglandinas.

Para establecer el diagnóstico es importante efectuar el aspirado medular, con hallazgos de hiperplasia de

Figura 2. Rubefacción.

mastocitos y malignidad. En pacientes asintomáticos con urticaria pigmentosa, 50% tiene afección de la médula ósea. La hepatoesplenomegalia, el rubor, la úlcera pépti-ca, la fiebre, la pérdida de peso, la sudoración nocturna, el dolor óseo y las altera ciones mentales (trastornos cognitivos) sugie ren afección sistémica. Los síntomas pueden des encadenarse por calor, ejercicio, traumatismo local o ingestión de algunos medicamentos.

En estos pacientes se sugiere obtener una biopsia de médu la ósea y efectuar ultrasonido abdominal, densi-tometría ósea, endoscopia, biopsia de piel con tinción de Giemsa, azul de metileno y azul de toluidina para identificar los mastocitos. En las lesiones nodulares, maculares y papulares se determina la concentración de masto citos y se compara con las cifras de piel sana.

Estudio histopatológico Por protocolo y confirmación diagnóstica se recomienda efectuar una biopsia cutánea con la menor manipulación tisular posible. La previa infiltración de anestesia local en la lesión se hace a cierta distancia, reduciendo la posibilidad de una exagerada degranulación celular, que dificultaría la objetivación de los mastocitos. La pieza se fija en formol, se aplica tinción de hematoxilina-eosina y azul de toluidina. Se observa considerable densidad mastocitaria, hasta cinco veces más en la dermis super-ficial, principalmente alrededor de los vasos sanguíneos y anexos tegumentarios. En caso de lesiones activas pa-pulonoduliformes levantadas, puede profundizarse hasta el tejido graso subcutáneo. De manera ocasional puede haber edema dérmico e infiltración eosinofílica. Es notorio un aumento de la melanización de la capa basal de la epidermis, como única anomalía responsable de la hipercromía residual persistente. Existe uniformidad de los datos anatomopatológicos entre las diferentes formas de manifestación clínica de las mastocitosis, lo que hace imposible diferenciarlas, así como el riesgo potencial de transformación maligna (figura 3).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

La urticaria pigmentosa, que aparece como erupción maculohabonosa pigmentada simétrica, de evolución crónica y naturaleza benigna en niños pequeños, no re-presenta durante la primera inspección exploratoria una



Figura 3. Imagen histopatológica de urticaria pigmentosa.

dificultad diagnóstica. Sin embargo, debe distinguirse del prúrigo por insectos, que cursa con ronchas y lesiones papuloexcoriadas diseminadas, muy pruriginosas en el tronco y las extremidades de niños menores de ocho años de edad. De igual manera, se consideran los procesos infiltrativos (histiocitosis o sarcoidosis nodular); los hallazgos tempranos de la incontinencia pigmentaria, e indudablemente el síndrome urticariano crónico de origen diverso que no deja secuelas pigmentarias.

La diferenciación de las formas ampollosas se efec-tuará con la urticaria ampollar, la dermatitis de Dühring, el penfigoide y las farmacodermias. La mastocitosis he-morrágica debe distinguirse de otras púrpuras de origen discrásico, formas cutáneas difusas, dermatitis atópica y del escleromixedema.

TRATAMIENTO

Hasta la fecha, el tratamiento es exclusivamente para disminuir los síntomas, minimizar la frecuencia y ex-tensión de los paroxismos urticariformes, la rubefacción y la intensidad pruriginosa.

Es valiosa la información detallada que el médico dé a los padres y al paciente de las situaciones y factores

desencadenantes de la degranulación mastocitaria, con la finalidad de evitarlos. Debe explicarse la naturaleza benigna de la enfermedad, con tendencia a la desapari-ción progresiva con el transcurso de los años.

Los fármacos de elección son antihistamínicos H1

(primera y segunda generación) y H2, que son efectivos para disminuir el prurito, el dermografismo y la forma-ción de ampollas. Se recomiendan agentes no sedantes para los casos leves, reservando los de primera genera-ción para pacientes con prurito incoercible y episodios lesionales frecuentes que incluyan vesicoampollas o rubefacción.

La oclusión tópica con corticoides potentes puede mejorar el estado clínico de la lesión y reducir el número de mastocitos de la piel. En pacientes con lesiones re-sistentes al tratamiento pueden prescribirse corticoides intralesionales. Si a pesar de las medidas anteriores persisten los síntomas, deberá iniciarse tratamiento con aspirina, con dosis iniciales bajas que se incrementarán hasta alcanzar las necesarias para frenar la síntesis de prostaglandinas; para este tratamiento, el paciente debe hospitalizarse y mantenerse bajo estricta vigilancia. Una alternativa a la aspirina son los antinflamatorios no esteroides o el ketotifeno (cuadro 5).

Algunos autores señalan disminución de los síntomas con fotoquimioterapia (PUVA), con un considerable efecto de reducción del prurito y del edema lesional, aunque parece que los síntomas reaparecen después de suspender el tratamiento. En relación con la fototerapia, en 1978 Christophers y colaboradores47 publicaron el resultado exitoso con fotoquimioterapia PUVA en 10 pacientes con urticaria pigmentosa típica. Se obtuvo la desaparición, o al menos la reducción marcada, del pruri-to y del signo de Darier; con disminución de las lesiones cutáneas. También se ha logrado buena respuesta en pacientes pediátricos. Smith y colaboradores48 comunica-ron el éxito en cuatro lactantes con mastocitosis cutánea difusa, con un solo curso de fotoquimioterapia PUVA que redujo o eliminó de manera importante los síntomas; ningún paciente requirió tratamiento por seis años.

Godt y colaboradores49 efectuaron el seguimiento durante 18 años en 20 pacientes con mastocitosis, tra-tados con PUVA. Catorce (70%) pacientes obtuvieron marcada disminución de los síntomas y signos; las ventajas se mantuvieron por tiempo variable (desde



pocas semanas hasta 10 años), 25% se mantuvo libre de signos y síntomas por más de cinco años. La PUVA es el tratamiento de elección en las mastocitosis cutáneas extensas. El mecanismo de acción no se ha dilucidado y las modificaciones en el número y disposición de los mastocitos y en las concentraciones de excreción urinaria de los metabolitos de la histamina han sido disímiles en distintos estudios. Recientemente se publicó50 la dismi-nución de los síntomas y signos en 10 de 12 pacientes adultos con urticaria pigmentosa, tratados con UVA-1, con dosis altas y medias.

Los mastocitomas solitarios suelen curarse espontá-neamente; sin embargo, algunos pueden ser tan grandes y causar problemas funcionales, en tales casos pueden extirparse quirúrgicamente.

Las lesiones que provocan síntomas generales, locali-zadas en zonas de roce y que se acompañan de ampollas y úlceras recidivantes, deben extirparse quirúrgicamente. En este caso, deben extremarse las medidas anestésicas y quirúrgicas, y evitar ejercer presión o fricción sobre la lesión durante el acto quirúrgico.

Las consideraciones anestésicas incluyen pruebas intradérmicas con los medicamentos que vayan a apli-carse. La anestesia regional, con anestésicos locales tipo amida se considera inocua, aunque es necesario

Cuadro 5. Tratamiento de la urticaria pigmentosa

Antihistamínicos H1 de primera generaciónMaleato de clorfeniramina: 0.25 a 0.35 mg/kg/día por vía oral a partir de los dos años de edadClorhidrato de hidroxizina: 1 a 2 mg/kg/día por vía oral, 0.5 a 1 mg/kg/día por vía intramuscular a partir de los seis años de edadClorhidrato de difenhidramina: 6.25 mg/día en pacientes de dos a seis años, 12.5 mg/día en pacientes de seis a nueve años, y 5 mg/kg/día en pacientes mayores de nueve años de edad

Antihistamínicos H1 de segunda generaciónCetirizina: 0.2 a 0.3 mg/kg/día a partir de los seis meses de edadMequitazina: 0.25 mg/kg/día a partir de los seis años de edadEbastina: 2.5 mg/día en pacientes de dos a cinco años, 5 mg/día en pacientes de seis a once años, y 10 a 20 mg/día en pa-cientes mayores de 12 años de edadLoratadina: 0.25 a 0.35 mg/kg/día a partir del primer año de edadClorhidrato de fexofenadina: 60 mg/día en pacientes de 6 a 11 años, 120 mg/día en pacientes mayores de 12 años de edad. En casos graves, 180 mg/díaDesloratadina: 0.15 a 0.2 mg/kg/día a partir de los seis meses de edadLevocetirizina: 5 mg/día en pacientes de 6 a 12 años de edad

Antihistamínicos H2Ranitidina: 1 a 2 mg/kg/día cada 12 h por vía oral; 0.1 a 0.8 mg/kg/día cada 6 a 8 h por vía intravenosaCimetidina: 20 a 40 mg/kg/día cada 6 h por vía oral, 5 a 10 mg/kg/día cada 6 a 8 h por vía intravenosa

Fumarato de ketotifeno: 0.05 mg/kg/día cada 12 h (1 gota = 0.05 mg) a partir de los seis meses de edad

realizar pruebas cutáneas con lidocaína o bupivacaína. Se administra analgesia con butorfanol, que carece de efectos indeseables y evita la aplicación de morfina y sus análogos.

Si se requiere anestesia general, se recomienda la inducción con ketamina y el mantenimiento con óxido nitroso y oxígeno. El vecuronio es un relajante inocuo, así como el pancuronio y el atracuronio.

En caso de anafilaxia grave o choque anafiláctico, deberá establecerse un tratamiento con adrenalina, cargas de volumen, agentes inotrópicos, corticoides y antihistamínicos H1 y H2.

MASTOCITOSIS Y ALERGIA

Aunque la mastocitosis no es una enfermedad ató-pica, las enfermedades alérgicas son comunes en la población general y pueden coexistir en pacientes con mastocitosis.51 Un estudio retrospectivo realizado en Estados Unidos sobre el curso natural de la urticaria pigmentosa reportó que 44% de los pacientes tenía antecedente personal o familiar de rinitis alérgica o asma.52 Otro estudio efectuado en 33 pacientes suizos con urticaria pigmentosa reportó 21% de los casos con síntomas de enfermedad alérgica.53 Este grupo incluyó



a seis pacientes con rinitis alérgica, dos con asma, uno con alergia a ciertos alimentos, seis con alergia a medi-camentos, cinco con urticaria y otros cinco con alergia a himenópteros, pero ninguno con dermatitis atópica. En una serie de 67 pacientes con urticaria pigmentosa, 31% tuvo datos compatibles con enfermedad atópica.54 De modo interesante, los pacientes con enfermedad atópica tuvieron menos riesgo de lesiones que quienes no la tenían. Un estudio español reciente, efectuado para conocer la frecuencia de enfermedad alérgica en una población de 210 pacientes con mastocitosis cutánea o sistémica, encontró una prevalencia de alergia de 23.9%, con base en pruebas cutáneas o mediante la demostración de IgE específica con correlación clínica.55 Treinta y seis pacientes tenían anafilaxia, de los cuales nueve fueron mediados por IgE específica.

La anafilaxia por medicamentos puede ser el síntoma inicial en pacientes con mastocitosis.56 Los medicamen-tos causales incluyen: antinflamatorios no esteroides, antibióticos, inhibidores de angiotensina, anestésicos generales, opioides y relajantes musculares.

La bibliografía reporta que la incidencia de atopia en pacientes con mastocitosis es similar a la de la población general, mientras que la incidencia de reacciones anafi-lácticas (mediadas o no por IgE) es considerablemente más alta.57 Informes recientes58 describieron a un grupo de pacientes con anafilaxia recurrente sin urticaria pigmentosa. La mastocitosis sistémica asociada con anafilaxia recurrente, con o sin alguna causa precisa, es una forma relativamente frecuente de la enfermedad. Las formas asociadas con anafilaxia por picaduras de hime-nópteros son las más frecuentes.59 La mastocitosis puede ser un factor de riesgo de reacciones graves, e incluso mortales tras las picaduras de himenópteros, incluso en pacientes en tratamiento con inmunoterapia hiposen-sibilizante específica. En el contexto de una reacción clásica mediada por IgE, los pacientes con mastocitosis pueden experimentar síntomas muy graves por el aumen-to anormal de mastocitos y la liberación secundaria de mediadores. En caso de choque anafiláctico secundario a la picadura de himenópteros, especialmente cuando las pruebas cutáneas sean dudosas o incluso negativas y la IgE específica baja o negativa (o en casos de intolerancia a la inmunoterapia hiposensibilizante), deberá conside-rarse el diagnóstico de mastocitosis sistémica.

CONCLUSIÓN

Las mastocitosis son un grupo raro y heterogéneo de trastornos proliferativos relacionados, cuyos signos y síntomas resultan de la liberación masiva de diferentes mediadores proinflamatorios, enzimáticos, quimio-tácticos y vasoactivos provenientes de la infiltración reaccional de mastocitos en los tejidos, especialmente de la piel. Aunque es poco frecuente observar su ma-nifestación en la práctica diaria, representa un reto diagnóstico para el médico. La urticaria pigmentosa es la manifestación más frecuente de las mastocitosis cutá-neas, sobre todo en niños. El tratamiento de elección lo constituyen los antihistamínicos orales. El pronóstico es bueno. Los síntomas se alivian espontáneamente, antes de la adolescencia, en 50% de los pacientes pediátricos. En los adultos tiene curso crónico y algunos casos suelen evolucionar a enfermedad sistémica, los que manifiestan alteraciones hematológicas son escasos.

REFERENCIAS

1. Kiszewski AE, Duran-Mckinster C, Orozco-Covarrubias L, Gutierrez-Castrellon P, Ruiz-Maldonado R. Cutaneous mastocytosis in children: a clinical analysis of 71 cases. J Eur Aacd Dermatol Venereol 2004;18:285-90.

2. Nettleship E, Tay W. Rare forms of urticaria. Br Med J 1869;2:323-30.

3. Ehrlich P. Beitraege zur Kenntnis der Anilinfaerbungen und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik. Arh Mikr Anat 1877; 13: 263-77.

4. Sangster A. An anomalous mottled rash, accompanied by pruritus, factitious urticaria and pigmentation: urticaria pigmentosa. Trans Clin Soc London 1878;11:161-3.

5. Unna PF. Anatomie und pathogenese der urticaria simplex und pigmentosa. Mschr Prakt Dermatol 1887;6:EH1.

6. Sézary A, Levy-Coblentz G, Chauvillon P. Dermographisme et mastocytose. Bull Soc Fr Dermatol Syphilol 1936;43:359-61.

7. Ellis JM. Urticaria pigmentosa. A report of a case with au-topsy. AMA Arch Pathol 1949;48:426-9.

8. Longley J, Duffy TP, Kohn S. The mast cell and mast cell disease. J Am Acad Dermatol 1995;32:545-61.

9. Galli SJ. New concepts about the mast cell. N Engl J Med 1993;328:257-65.

10. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Winkelmann RK. Masto-cytosis. In: Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Winkelmann RK, editors. Dermatology. 1st ed. Berlin: Springer-Verlag, Berlin, 1991;pp:1107-12.

11. Weston WL, Lane AT. Vascular reac tions: urticaria, erythe-



mas and purpuras. In: Westos WL, Lane AT, Morelli JG, editors. Co lor textbook of pediatric dermatology. 3rd ed Philadelphia: Mosby; 2002;p:202-13.

12. Greaves MW. Mastocytoses. In: Champion RH, Burton JL, Ebling FJG, editors. Textbook of dermatology. 1st ed. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1992;pp:2065-72.

13. Metcalfe DD. The mastocytosis syndrome. In: Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IM, Austen K, editors. Derma-tology in general medicine. 1st ed. New Yoro: McGraw-Hill, 1993;pp:2017-23.

14. Fine JD. Mastocytosis. Int J Dermatol 1980;18:117-23.15. Hartman K, Metcalf DD. Pediatric mastocytosis. Hematol

Oncol Clin North Am 2000;14(3):625-40.16. Muller U, Helbling A, Hunziker T, Wuthrich B, et al. Mas-

tocytosis and atopy: a study of 33 patients with urticaria pigmentosa. Allergy 1990;45:597-603.

17. Golkar L, Bernhard JD. Mastocitosis. Actual clasification. Lancet 1997;349:1379-85.

18. Tharp MD. Mastocytosis In: Bolognia JL, Jorizzo JL. Dermatology. 1st ed. Philadelphia: Mosby, 2003;pp:1899-906.

19. Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001;144:682-95.

20. Paller AS, Mancini AJ. Cutaneous tu mors a tumor syn-dromes. En: Hurwitz L, editor. Clinical pediatric dermatology. 3rd ed. China: Elsevier, 2006;pp:205-44.

21. Weidner N, Austen KF. Evidence for morphologic diversity of human mast cells. Lab Invest 1990;63:63-72.

22. Kitamura Y, Tsujimura T, Jippo T, Kasugai T, Kanakura Y. Development of mast cells and basophils: Role of c-kit recep-tor tyrosine kinase for development, survival and neoplastic transformation of mast cells. Kitamura Y, Tsujimura T, editors. Biological and molecular aspects of mast cell and basophil differentiation and function. 1st ed. New York: Raven Press, Ltd. 1995;pp:91-104.

23. Irani AA, Schechter NM, Craig SS, Deblois G, Schwartz LB. Two types of mast cells that have distinct neutral protease composition. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:4464-8.

24. Mekori YA, Metcalfe DD. Mast cell-T cell interactions. J Allergy Clin Immunol 1999;104:51.

25. Rodewald HR, Dessing M, Dvorak AM, Galli SJ. Identification of a committed precursor for the mast cell lineaje. Science 1996;217:818-22.

26. Church MK, Levi-Schaffer F. The human mast cell. J Allergy Clin Immunol 1997;99:155-60.

27. Chabot B, Stephenson DA, Chapman VM, Besner P, Berns-tein A. The protooncogene c-kit encoding a transmembrane tyrosine kinase receptor maps to the mouse W locus. Nature 1988;335:88-89.

28. Huang E, Nocka K, Beier DR, Chu TY, Buck H, et al. The hematopoietic growth factor KL is encoded by the S1 locus and is the ligand of the c-kit receptor, the gene product of the W locus. Cell 1990;63:225.

29. Galli SJ, Tsai M, Wershil BK. The effects of stem cell factor, the ligand for c-kit receptor, on mouse and human mast cell development, survival and function. In: Kitamura Y, Tsujimura T, editors. Biological and molecular aspects of mast cell and basophil differentiation and function. 1st ed. New York: Raven

Press, Ltd. 1994;pp:1-11.30. Galli SJ, Tsai M, Wershil BK. The c-kit receptor, stem cell

factor, and mast cells. What each is teaching us about the others. Am J Pathol 1993;142:965-74.

31. Kepley CL, Pfeiffer JR, Schwartz LB, Wilson BS, Oliver JM. The identification and characterization of umbilical cord blood-derived human basophils. J Leukocyte Biol 1998;64:474.

32. Kepley CL, Craigg SS, Schwartz LB. Identification and partial characterization of a unique marker for human basophils. J Immunol 1995;154:6548.

33. Li LX, Li Y, Reddel SW, Cherrian M, et al. Identification of basophilic cells that express mast cell granule proteases in the peripheral blood of asthma, allergy, and drug-reactive patients. J Immunol 1998;161:5079.

34. Akin C, Kirshenbaum AS, Semere T, Worobec AS, et al. Analysis of the surface expression of c-kit and occurrence of the c-kit Asp816Val activating mutation in T cells, B cells, and myelomonocytic cells in patients with mastocytosis. Exp Hematol 2000;28:140-7.

35. Shah PY, Sharma V, Worobec AS, Metcalfe DD, Zwick DC. Congenital bullous mastocytosis with myeloprolife-rative disorder and c-kit mutation. J Am Acad Dermatol 1998;39:119-21.

36. Valent P, Escribano L, Parwaresch RM, Schemmel V, et al. Recent advances in mastocytosis research. Summary of the Vienna Mastocytosis Meeting 1998. Int Arch Allergy Immunol 1999;120:1-7.

37. Longley BJ, Morganroth GS, Tyrell L, Ding TG, et al. Alte-red metabolism of mast cell growth factor (c-kit ligand) in cutaneous mastocytosis. N Engl J Med 1993;328:1302-7.

38. Büttner C, Grabbe J, Haas N, Sepp NT, et al. Comparison of genetic and immunohistochemical findings in childhood and adult onset urticaria pigmentosa. Int Arch Allergy Immunol 1999;118:206-7.

39. Kurosawa M, Inamura H, Amano H, Kanbe N, et al. Nerve growth factor release with mast cell-derived mediators in a patient with systemic mastocytosis after middle-wave ultraviolet irradiation. Allergy 1999;54:994-8.

40. Nagata H, Worobec AS, Semere T, Metcalfe DD. Elevated expression of the proto-oncogene c-kit in patients with mastocytosis. Leukemia 1998;12:175-81.

41. Cervero C, Escribano L, San Miguel JF, Diaz-Agustin B, et al. Expression of bcl-2 by human bone marrow mast cells and its overexpression in mast cell leukemia. Am J Hematol 1999;60:191-5.

42. Shekhter-Levin S, Ball E, Swerdlow SH, Li WV, et al. A near-haploid bone marrow karyotype in systemic mast cell disease: is it characteristic of the disease or an incidental finding? Cancer Genet Cytogenet 1998;103:124-9.

43. Worobec AS, Akin C, Scott LM, Metcalfe DD. Cytogenetic abnormalities and their lack of relationship to the Asp816Val c-kit mutation in the pathogenesis of mastocytosis. J Allergy Clin Immunol 1998;102:523-4.

44. Horny HP, Schumacher U, McCullagh P, Wehrmann M, et al. Proliferation of reactive, neoplastic and neoplastic human tissue mast cells. An immuno-histochemical study using the antibody PC10 (anti-PCNA). J Pathol 1993;170:265-70.



45. Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001;144:682-95.

46. Greaves MW, Rook W. Ebling Textbo ok of Dermatology. 6th ed. London: Blackwell Scientific, 1998;pp:2339-42.

47. Christophers E, Honigsmann H, Wolff K. PUVA treatment of urticaria pigmentosa. Br J Dermatol 1978;98:701-2.

48. Smith M, Orton P, Chu H. Photochemotherapy of domi-nant, diffuse, cutaneous mastocytosis. Pediatr Dermatol 1990;7(4):251-55.

49. Godt O, Proksch E, Christophers E. Short-and long term effectiveness of oral and bath PUVA therapy in urticaria pigmentosa and systemic mastocytosis. Dermatology 1997;195:35-39.

50. Gobello T, Mazzanti C. Medium-versus high-dose ultraviolet A1 therapy for urticaria pigmentosa: a pilot study. J Am Acad Dermatol 2003;49(4):679-84.

51. Greenhawt M., Akin C. Mastocytosis and allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:387-92.

52. Caplan RM. The natural course of urticaria pigmento-sa: analysis and follow-up of 112 cases. Arch Dermatol 1963;87:146-57.

53. Muller U, Helbling A, Hunziker T. Mastocytosis and atopy: a study of 33 patients with urticaria pigmentosa. Allergy

1990;45:597-603.54. Brockow K, Akin C, Huber M. Assessment of the extent of

cutaneous involvement in children and adults with masto-cytosis: relationship to symptomatology, tryptase levels and bone marrow pathology. J Am Acad Dermatol 2003;48:508-16.

55. Gonzalez-de Olano D, De la Hoz-Caballer MB, Nunez-Lopez R. Prevalence of allergy and anaphylaxis in 210 patients with mastocytosis: a study from the Spanish network on masto-cytosis (REMA). J Allergy Clin Immunol 2007;119:S28.

56. Codreanu F, Morisset M, Renaudin JM. Drug anaphylaxis as presentation of systemic mastocytosis: about 7 case reports. J Allergy Clin Immunol 2007;119:S28.

57. Brockow K, Jofer C, Ring J. Anaphylaxis in patients with mastocytosis: a prospective study on prevalence, severity and trigger factors in 121 patients. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S307.

58. Akin C, Metcalfe DD. Occult bone marrow mastocytosis presenting as recurrent systemic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2003;111:S206.

59. Belver MT, Caballero MT, Bulnes ME, López-Serrano MC. Mastocitosis sistémica y anafilaxia secundaria a picadura de los himenópteros. Alergol Inmunol Clin 2005;20:142-52.


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