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Hepatitis
Universidad Nacional de Rosario
Facultad de Ciencias MédicasCátedra de Microbiología, Virología
y Parasitología
Área Injuria - 2012
Objetivos temáticos
• Virología
• Transmisión
• Epidemiología
• Patogénesis
• Síntomas
• Diagnóstico
• Prevención
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HEPATITIS A VIRUS
Hepatitis A
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Virus Hepatitis A : estructura yclasificación
RNA Picornavirus• Anteriormente Enterovirus 72, muestra
diferencias con este grupo• Capside icosaédrica desnuda• SS RNA (740 nucleotidos)• Unico serotipo mundial
(afortunadamente)• Hombre es el único reservorio
• Fecal-oral
• Contacto cercano (convivientes,sexual, guarderías)
• Aguas y al imentoscontaminados
• Exposición sanguinea (rara
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Distribución geográfica
Hepatitis A: Patogénesis
• Incubación 4 semanas (rango 2-6)• Cav. oraltractoGIsangre/hígado
• Se replica en el hepatocito con bajodaño a las células, eliminado en bilis 7-10 días antes de los síntomas
• El daño hepático se debe a la respuestainmune celular y no al efecto citopáticodirecto del virus
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Hepatit is A: Aspectosclínicos – Enfermedad aguda con:
• Comienzo incidioso de síntomas (fatiga,dolor abdominal abdominal, pérdida deapetito, nauseas intermitentes y vómitos)
• Ictericia y transaminasas elevadas, coluria yacolia
• Adultos son más sintomáticos
• Los pacientes son contagiosos antes delcomienzo de los síntomas
• En 2 a 4 semanas recuperación total
• Recuperación completa 99%
• Fulminante 0.1 %
HEPATITIS A - CLINICA
•Ictericia
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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Semana
T i t u l o
Enfermedad Clínica
ALT
IgM IgG
HAV heces
Infeccion
Viremia
Historia natural de la infección
DIAGNÓSTICO
• Marcadores inespecíficos (GOT, GPT,Fosfatasa alc, bilirrubina)
• Detección de IgM• IgG positiva 1 a 3 semanas luego de la
infección o vacunación.
• Virus en Heces por M.E.
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Hepatitis A- Tratamiento
• Terapia de soporte (hidratación y dieta)
• Infección o vacunación confiereinmunidad por vida
PREVENCIÓN HEPATITIS A
• Higiene (lavado de manos)
• Medidas sanitarias (agua potable y cloacas)
• Vacuna Hepatitis A (pre-exposición)
• Immune globulin (pre- y post-exposición)
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• Inactivada• Al tamente immunogenica
• 97%-100% de los vacunados poseeninmunidad luego de 1 mes de la primer dosis;cerca del 100% posee niveles protectivosluego de la segunda
• Al tamente efectiva (protect iva)• Estudios publican, 94%-100% de proteccióncontra Hep A en niños luego de la primerdosis
VACUNAS
VACUNA HEPATITIS A
1ª dosis a tiempo 0
2ª dosis 6-12 meses
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DURACION DE LA PROTECTIONLUEGO DE LA VACUNACIÓN
• Protección a partir de la 4ª semana postvacuna
• Persistencia• Al menos 5-8 posteriores (niños)
• Eficacia – Sin casos en niños vacunados tras 5-6 años de
seguimiento
• Según modelos matemáticos, lapersistencia podría llegar a 20 años
Hep A : Inmunización Pasiva
• Hasta 2 semanas post exposición
• Protección temporal (4-5 meses)
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Hepatitis B Virus
Viriones (partícula DANE) esferas y filamentos
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Hepatitis B: estructura• Grupo Hepadnavirus• 42nm diámetro, envuelto• Antígenos core localiados en el centro
(nucleocapside) – Antigeno Core(HbcAg) – Antigeno e (HBeAg)- se encuentra en la zona
central pero es distinto del core (indicareplicación y transmisibilidad)
• Las esferas y filamentos de 22 nm de diámetro noposeen DNA por lo cual no son infecciosas.Estyan compuestas por antígeno de superficie(HBsAg)
Estructura y replicación• AND circular doble hebra incompleta• El primer`paso en la replicación, es completar
la doble hebra, luego se transcribenmensajeros que son traducidos en proteínasvirales. DNA-POL viral
• Se transcribe también un RNA genómico quesirve de molde para la primer hebra de DNA (lo lleva a cabo la Transcriptasa Inversa viral,RT-POL).
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Estructura y replicación• Se hidroliza el RNA mientras se sintetiza la
complementaria (incompleta)• El DNA se puede integrar en el hepatocito
dando el estado de portador • El integrado es en general sub-genómico
PARTÍCULAS DE HBV
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DISTRIBUCIÓN DE HEP B CRÓNICA
Prevalencia HBsAg
8% - Alta
2-7% - Intermedia
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Concentracion de Virus BEn distintos fluídos
Al ta ModeradaBaja ono detectable
sangre semen orinasuero Flujo vaginal heces
exudados saliva sudor
lágrimasLeche materna
Risk Factors for Acute Hepatitis BUnited States, 1992-1993
* Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners.Source: CDC Sentinel Counties Study o f Viral Hepatiti s
Heterosexual*(41%)
Homosexual Activity(9%)
Household Contact (2%)
Health Care Employment(1%)
Other (1%)Unknown (31%)
Injecting
Drug Use(15%)
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HBV Patogénesis
• LLega al hepatocito vía sangre
• La rta citotóxica a los antígenos expresadossobre el hepatocito produce los síntomas
• 5 % queda como portador crónico (HBsAg> 6meses)
• Alto índice de carcinoma hepatocelular enportadores, especialmente en Ag. “e”positivos
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HBV Patogénesis
• Anti- HBsAg confiere inmunidad por vida• Anti-HBeAg indica baja transmisibilidad y
buen pronóstico
• Existen variantes (mutantes) de HBsAg queno son detectadas por la mayoría de los testde labo y escapan a los Acs. vacunales
(problema creciente)
Aspectos clínicos• Incubación : 60-90 días
Rango 45-180 días• Sintomáticos:
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Evolución de la Hep. B en función de la edad
de infección
Symptomatic Infection
Chronic Infection
Age at In fection
C h r o n i c I n f e c t i o n ( % )
S y
m p t o m a t i c I n f e c t i o n ( % )
Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Childrenand Adults
0
20
40
60
80
100100
80
60
40
20
0
Evolución de la infección por HBV
Acute hepat it is Binfection
INFECCION CRONICA
3-5% de los adultos
que se infectan
95% niños infectados
Cirrosis
Hepatitis crónica
12-25% en 5 años
Fallo hepáticocarcinomaHepatocelular
Transplante
6-15% en 5 años 20-23% en 5 años
MuerteMuerte
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Marcadores de laboratorio enHBV
• aHBeAg: anticuerpo anti-e. Es de buenpronóstico. Indica cese de replicaciónmas no curación
• PCR HBV: detecta genoma, indicareplicación
• Carga Viral HBV: cuantifica viruscirculante. Útil en seguimiento deltratamiento.
Hepatitis B aguda con recuperación
Curva serológica
Weeks afterEx osure
Titer
Symptoms
HBeAg anti-HBe
Total anti-HBc
IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100
-
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Progresión a Hepatitis B crónica
Weeks after Exposure
Titer
IgM anti-HBc
Total anti-HBc
HBsAg
Acute(6 months)
HBeAg
Chronic(Years)
anti-HBe
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years
Vacuna Hepatitis B
• En recién nacidos depende del statusmaterno – Si madre HBsAg negativa: nacimiento, 1-2m,6-
18m – Madre HepBsAg positiva: vacuna y globulina
dentro de las 12 hs. Vacuna 1-2m y 6m
• Adultos – 0,1, 6 meses
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GRUPOS DE RIESGO
• Personas promiscuas o conantecedentes de ITS
• Homosexuales• Contacto con personas +• Uso de drogas IV• Niños nacidos de madres infectadas
• Inmigrantes de regiones con altaprevalencia de HBV• Trabajadores de la salud• Pacientes hemodializados
Efecto de la vacunación y screeningsobre la incidencia de Hepatitis B
EE.UU, 1978-1995Vaccinelicensed
HBsAgscreening
of pregnantwomen
recommended
Infantimmunizatio
nrecommend
ed
OSHA Ruleenacted
Ado lescentimmunizatio
nrecommend
ed
*Declineamonghomosexual
men &HCWs
Declineamong
injectingdrug users
80
70
60
50
40
30
20
10
0
78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95
Year
C a s e s p e r 1 0 0 , 0 0
0 P o p u l a t i o n
* Provisional date
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Inmunización pasiva,indicaciones• RN de madres positivas
• Exposición a sangre o fluidoscontaminados de personas novacunadas o no respondedores – Idealmente dentro de las 24 horas
– No más allá de los 7 días
Hepatitis D (Delta) VirusHBsAg
RNA
antigen
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Hepatitis D
• Se trata de un virus defectivo querequiere co-infección con hepatitis Bpara su replicación
• Envuelto
• Sólo codifica el antígeno D
• Exposición a sangre y
fluídos (percutánea)• Contacto sexual
Hepatitis DModos de Transmisión
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Distribucion HDV
HDV PrevalenceHigh
Intermediate
Low
Very Low
No Data
Taiwan
Pacific Islands
Hepatitis D: Patogénesis
• Patogénesis – Mediada por el sistema Inmune
– Co-infección con HBV (más severa) – Superinfección: agregada a una Hep. B
crónica
– (más leve)
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Coinfección HBV - HDV
Time afterExposure
T i t e r anti-HBs
Symptoms
ALTElevated
Total anti-HDV
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
-
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Superinfección HBV - HDV
Time afterExposure
T i t e r
Jaundice
Symptoms
ALTTotal ant i-HDV
IgM anti-HDV
HDV RNA
HBsAg
• Coinfección HBV-HDV
Prevención de la Hep. B
• Superinfección HBV-HDV
Educación para evitar la exposición a virus Den pacientes con Hep. B crónica
• Tratamiento con alfa interferón
Hepatitis D - Prevención
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HEPATITIS C VIRUS
Hepatitis C Structure andClassification
• Member of the flavivirus family (othermembers yellow fever and dengue)
• Enveloped single stranded RNA virus• Humans and chimpanzees only knownreservoirs
• 6 serotypes (genotypes) and multiplesubtypes based on high variability ofenvelope glycoproteins
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Estimated Incidence of Acute
HCV InfectionUnited States, 1960-2001
0
20
40
60
80
100
120
140
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1989 1992 1995 1998 2001
Year
N
e w I
n f e c t i o n s / 1 0 0 , 0
0
Decline intransfusion recipients
Decline in in jectiondrug users
Source: Hepatology 2000;31:777-82; Hepatology 1997;26:62S-65S;CDC, unpublished data
Exposures Known to Be Associated WithHCV Infection in the United States
• Injecting drug use
• Transfusion, transplant from infected donor
• Occupational exposure to blood – Mostly needle sticks
• Iatrogenic (unsafe injections)
• Birth to HCV-infected mother
• Sex with infected partner – Multiple sex partners
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Sources of Infection for Persons With Hepatitis C
Sexual 15%
Other 1%*
Unknown 10%
Injecting drug use 60%
Transfusion 10%(before screening)
* Nosocomial; iatrogenic; perinatal
Source: Centers for Disease Control and Prevention
Occupational 4%
Posttransfusion Hepatitis C
0
5
10
15
20
25
30
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000
Year
%
o f R e c i p
i e n t s I n f e c t e
Al l volunteer donors
HBsAg
Donor Screening for HIV Risk Factors
Anti -HIV
ALT/Anti -HBc
Anti -HCV
ImprovedHCV Tests
Adapted f rom HJ Alter and Tobler and Busch, Cl in Chem 1997
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Injecting Drug Use and HCVTransmission• Highly efficient
– Contamination of drug paraphernalia, not just needles and syringes
• Rapidly acquired after initiation – 30% prevalence after 3 years
– >50% after 5 years
• Four times more common than HIV
Occupational Transmission ofHCV
• Inefficient by occupational exposures
• Average incidence 1.8% following needlestick from HCV-positive source
– Associated with hollow-bore needles• Case reports of transmission from blood
splash to eye; one from exposure to non-intact skin
• Prevalence 1-2% among health care workers – Lower than adults in the general population – 10 times lower than for HBV infection
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Perinatal Transmission ofHCV• Transmission only from women HCV-RNA
positive at delivery – Average rate of infection 6% – Higher (17%) if woman co-infected with HIV – Role of viral titer unclear
• No association with – Delivery method
– Breastfeeding• Infected infants do well – Severe hepatitis is rare
Sexual Transmission of HCV• Occurs, but efficiency is low
– Rare between long-term steady partners – Factors that facilitate transmission between
partners unknown (e.g., viral titer)
• Accounts for 15-20% of acute and chronicinfections in the United States Partner studies – Low prevalence (1.5%) among long-term partners
• infections might be due to common percutaneousexposures (e.g., drug use), BUT
– Male to female transmission more efficient• more indicative of sexual transmission
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Household Transmission ofHCV• Rare but not absent
• Could occur throughpercutaneous/mucosal exposures toblood – Contaminated equipment used for home
therapies• IV therapy, injections – Theoretically through sharing of
contaminated personal articles (razors,toothbrushes)
Hep C: Patogénesis
• Llega por sangre al Hepatocito (receptor?)• Posee mayor aptitud que otros virus para
causar infección crónica. Evade la respuestacelular y humoral
• Posee alta frecuencia de mutaciones en laregión que codifica para proteinas desuperficie.
• Una respuesta inmune inefectiva en resolverla infección, permite inflamación crónica,daño hepatocelular y luego de años, fibrosisy cirrosis
• Los pacientes con infección crónica NO soninmunode rimidos
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Components of th e antiviral immune response.HCV.
Liang T J et al. Ann Intern Med 2000;132:296-305
©2000 by American College of Physicians
Features of Hepatitis C Virus InfectionFeatures of Hepatit is C Virus Infection
Incubation periodIncubation period Average 6 Average 6--7 weeks7 weeksRange 2Range 2--26 weeks26 weeks
Acute il lness (jaundice) Acute il lness (jaundice) Mild (Mild (
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Hepatitis C: Clinical Features
• Acute infection asymptomatic in over80% of patients, when present, acuteillness usually mild – Acute symptoms include jaundice, nausea,
abdominal pain, loss of appetite, dark urine
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Hepatitis C: ExtrahepaticManifestations• Seen with chronic infection• ? Due to immune complexes• Extrahepatic manifestations
– Essential mixed cryoglobulinemia (vasculitis, skinrash, fatigue)
– Porphyria cutanea tarda
– Membranoproliferative glomerulonephritis – ?Diabetes mellitus – Other autoimmune disease – ?Lymphoma
Porphyria cutanea tarda
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Chronic Hepatitis C
Factors PromotingProgression or Severity• Increased alcohol intake
• Age > 40 years at time of infection
• HIV co-infection
• Other – Male gender – Chronic HBV co-infection
Serologic Pattern of Acute HCV Infectionwith Recovery
Symptoms +/-
Time afterExposure
T i t e r
anti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths
HCV RNA
-
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Serologic Pattern of Acute HCV Infection with
Progression to Chronic Infection
Symptoms +/-
Time afterEx osure
T i t e r
anti-HCV
ALT
Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths
HCV RNA
Hepatitis C: Diagnosis
• ELISA-a serological test which is usually.positive within 2-5 months after infection – 3rd generation assays now 99% specific and
sensitive
• Confirmatory testing – PCR (positive 1-2 weeks post infection) both
quantitative and qualitative (I.e. ye/no) available
– RIBA (recombinant immunoblot assay)- looks for 2or more antibodies to HCV viral antigens
• Genotype testing done when treatmentanticipated
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HCV Testing RoutinelyRecommended
• Ever injected illegal drugs• Received clotting factors made before 1987• Received blood/organs before July 1992• Ever on chronic hemodialysis• Evidence of liver disease
• Healthcare, emergency, public safety workersafter needle stick/mucosal exposures to HCV-positive blood
• Children born to HCV-positive women
Based on increased risk for infection
Based on need for exposure management
HCV Infection Testing AlgorithmHCV Infection Testing Algorithmfor Diagnosis of Asymptomaticfor Diagnosis of Asymptomatic
PersonsPersonsScreening Test for AntiScreening Test for Anti--
HCVHCV
NegativeSTOP
Positive
OR
RIBA for AntiRIBA for Anti--HCVHCV NAT for HCV RNA Negative
STOPAdditional LaboratoryAdditional Laboratory
Evaluation (e.g. PCR, ALT)Evaluation (e.g. PCR, ALT)
Negative Positive Indeterminat
e
MedicalMedicalEvaluationEvaluation
Positive
Negative PCR, Normal ALT
Positive PCR, Abnormal
ALT
Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19)
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Hepatitis E VirusHepatitis E Virus
Hepatitis E
• Non-enveloped single stranded RNAvirus
• Resembles calicivirus or Norwalk agent• Similar illness to Hep A except high
mortality in pregnant women
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Geographic Distr ibution of Hepatitis EOutbreaks or Confirmed Infection in >25% of Sporadic Non-ABCHepatitis
• Identification of 2 novel isolates of hepatitis Evirus in Argentina. Schlauder GG, Frider B, Sookoian S,Castaño GC, Mushahwar IK. J Infect Dis. 2000Jul;182(1):294-7.
• Caracterización molecular del virus de hepatitis Een tres casos de falla hepática fulminante enniños de Argentina. María Silvina Munné, SaraVladimirsky, Lucio Otegui, Leonardo Brajterman, RaúlCastro, Sonia Soto, Rita Moreiro, Mirta Ciocca, MiriamCuarterolo, Daniel Buamscha, Silvina Giannivelli, JorgeSasbón, George Schlauder,Jorge E González. ActaGastroenterol Latinoam 2006;36:125-130
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• Most outbreaks associated withfecally contaminated drinking water
• Minimal person-to-persontransmission
• U.S. cases usually have history oftravelto HEV-endemic areas
Hepatitis E -Epidemiologic Features
Hepatitis E - ClinicalFeatures
• Incubation period: Average 40 daysRange 15-60 days
• Case-fatality rate: Overall, 1%-3%Pregnant women,
15%-25%
• Illness severity: Increased with age
• Chronic sequelae: None identified
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Hepatitis E Virus InfectionTypical Serologic Course
Weeks afterExposure
T i t e r
Symptoms
ALT
IgG anti-HEV
IgM anti-HEV
Virus in stool
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
11
12
13
• Avoid drinking water (and beverages wi th ice)of unknown puri ty, uncooked shellfish, and
uncooked frui t/vegetables not peeled orprepared by traveler
• IG prepared from donors in Western countriesdoes not prevent infection
• Unknown efficacy of IG prepared from donorsin endemic areas
• Vaccine?
Prevention and Control Measuresfor Travelers to HEV-Endemic
Regions
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