2012 injuria 05 hepatitis

8/19/2019 2012 Injuria 05 Hepatitis

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Hepatitis

Universidad Nacional de Rosario

Facultad de Ciencias MédicasCátedra de Microbiología, Virología

y Parasitología

Área Injuria - 2012

Objetivos temáticos

• Virología

• Transmisión

• Epidemiología

• Patogénesis

• Síntomas

• Diagnóstico

• Prevención


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HEPATITIS A VIRUS

Hepatitis A


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Virus Hepatitis A : estructura yclasificación

RNA Picornavirus• Anteriormente Enterovirus 72, muestra

diferencias con este grupo• Capside icosaédrica desnuda• SS RNA (740 nucleotidos)• Unico serotipo mundial

(afortunadamente)• Hombre es el único reservorio

• Fecal-oral

• Contacto cercano (convivientes,sexual, guarderías)

• Aguas y al imentoscontaminados

• Exposición sanguinea (rara


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Distribución geográfica

Hepatitis A: Patogénesis

• Incubación 4 semanas (rango 2-6)• Cav. oraltractoGIsangre/hígado

• Se replica en el hepatocito con bajodaño a las células, eliminado en bilis 7-10 días antes de los síntomas

• El daño hepático se debe a la respuestainmune celular y no al efecto citopáticodirecto del virus


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Hepatit is A: Aspectosclínicos – Enfermedad aguda con:

• Comienzo incidioso de síntomas (fatiga,dolor abdominal abdominal, pérdida deapetito, nauseas intermitentes y vómitos)

• Ictericia y transaminasas elevadas, coluria yacolia

• Adultos son más sintomáticos

• Los pacientes son contagiosos antes delcomienzo de los síntomas

• En 2 a 4 semanas recuperación total

• Recuperación completa 99%

• Fulminante 0.1 %

HEPATITIS A - CLINICA

•Ictericia


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0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13Semana

T i t u l o

Enfermedad Clínica

ALT

IgM IgG

HAV heces

Infeccion

Viremia

Historia natural de la infección

DIAGNÓSTICO

• Marcadores inespecíficos (GOT, GPT,Fosfatasa alc, bilirrubina)

• Detección de IgM• IgG positiva 1 a 3 semanas luego de la

infección o vacunación.

• Virus en Heces por M.E.


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Hepatitis A- Tratamiento

• Terapia de soporte (hidratación y dieta)

• Infección o vacunación confiereinmunidad por vida

PREVENCIÓN HEPATITIS A

• Higiene (lavado de manos)

• Medidas sanitarias (agua potable y cloacas)

• Vacuna Hepatitis A (pre-exposición)

• Immune globulin (pre- y post-exposición)


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• Inactivada• Al tamente immunogenica

• 97%-100% de los vacunados poseeninmunidad luego de 1 mes de la primer dosis;cerca del 100% posee niveles protectivosluego de la segunda

• Al tamente efectiva (protect iva)• Estudios publican, 94%-100% de proteccióncontra Hep A en niños luego de la primerdosis

VACUNAS

VACUNA HEPATITIS A

1ª dosis a tiempo 0

2ª dosis 6-12 meses


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DURACION DE LA PROTECTIONLUEGO DE LA VACUNACIÓN

• Protección a partir de la 4ª semana postvacuna

• Persistencia• Al menos 5-8 posteriores (niños)

• Eficacia – Sin casos en niños vacunados tras 5-6 años de

seguimiento

• Según modelos matemáticos, lapersistencia podría llegar a 20 años

Hep A : Inmunización Pasiva

• Hasta 2 semanas post exposición

• Protección temporal (4-5 meses)


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Hepatitis B Virus

Viriones (partícula DANE) esferas y filamentos


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Hepatitis B: estructura• Grupo Hepadnavirus• 42nm diámetro, envuelto• Antígenos core localiados en el centro

(nucleocapside) – Antigeno Core(HbcAg) – Antigeno e (HBeAg)- se encuentra en la zona

central pero es distinto del core (indicareplicación y transmisibilidad)

• Las esferas y filamentos de 22 nm de diámetro noposeen DNA por lo cual no son infecciosas.Estyan compuestas por antígeno de superficie(HBsAg)

Estructura y replicación• AND circular doble hebra incompleta• El primer`paso en la replicación, es completar

la doble hebra, luego se transcribenmensajeros que son traducidos en proteínasvirales. DNA-POL viral

• Se transcribe también un RNA genómico quesirve de molde para la primer hebra de DNA (lo lleva a cabo la Transcriptasa Inversa viral,RT-POL).


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Estructura y replicación• Se hidroliza el RNA mientras se sintetiza la

complementaria (incompleta)• El DNA se puede integrar en el hepatocito

dando el estado de portador • El integrado es en general sub-genómico

PARTÍCULAS DE HBV


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DISTRIBUCIÓN DE HEP B CRÓNICA

Prevalencia HBsAg

8% - Alta

2-7% - Intermedia


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Concentracion de Virus BEn distintos fluídos

Al ta ModeradaBaja ono detectable

sangre semen orinasuero Flujo vaginal heces

exudados saliva sudor

lágrimasLeche materna

Risk Factors for Acute Hepatitis BUnited States, 1992-1993

* Includes sexual contact with acute cases, carriers, and multiple partners.Source: CDC Sentinel Counties Study o f Viral Hepatiti s

Heterosexual*(41%)

Homosexual Activity(9%)

Household Contact (2%)

Health Care Employment(1%)

Other (1%)Unknown (31%)

Injecting

Drug Use(15%)


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HBV Patogénesis

• LLega al hepatocito vía sangre

• La rta citotóxica a los antígenos expresadossobre el hepatocito produce los síntomas

• 5 % queda como portador crónico (HBsAg> 6meses)

• Alto índice de carcinoma hepatocelular enportadores, especialmente en Ag. “e”positivos


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HBV Patogénesis

• Anti- HBsAg confiere inmunidad por vida• Anti-HBeAg indica baja transmisibilidad y

buen pronóstico

• Existen variantes (mutantes) de HBsAg queno son detectadas por la mayoría de los testde labo y escapan a los Acs. vacunales

(problema creciente)

Aspectos clínicos• Incubación : 60-90 días

Rango 45-180 días• Sintomáticos:


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Evolución de la Hep. B en función de la edad

de infección

Symptomatic Infection

Chronic Infection

Age at In fection

C h r o n i c I n f e c t i o n ( % )

S y

m p t o m a t i c I n f e c t i o n ( % )

Birth 1-6 months 7-12 months 1-4 years Older Childrenand Adults

0

20

40

60

80

100100

80

60

40

20

0

Evolución de la infección por HBV

Acute hepat it is Binfection

INFECCION CRONICA

3-5% de los adultos

que se infectan

95% niños infectados

Cirrosis

Hepatitis crónica

12-25% en 5 años

Fallo hepáticocarcinomaHepatocelular

Transplante

6-15% en 5 años 20-23% en 5 años

MuerteMuerte


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Marcadores de laboratorio enHBV

• aHBeAg: anticuerpo anti-e. Es de buenpronóstico. Indica cese de replicaciónmas no curación

• PCR HBV: detecta genoma, indicareplicación

• Carga Viral HBV: cuantifica viruscirculante. Útil en seguimiento deltratamiento.

Hepatitis B aguda con recuperación

Curva serológica

Weeks afterEx osure

Titer

Symptoms

HBeAg anti-HBe

Total anti-HBc

IgM anti-HBc anti-HBsHBsAg

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100


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Progresión a Hepatitis B crónica

Weeks after Exposure

Titer

IgM anti-HBc

Total anti-HBc

HBsAg

Acute(6 months)

HBeAg

Chronic(Years)

anti-HBe

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Years

Vacuna Hepatitis B

• En recién nacidos depende del statusmaterno – Si madre HBsAg negativa: nacimiento, 1-2m,6-

18m – Madre HepBsAg positiva: vacuna y globulina

dentro de las 12 hs. Vacuna 1-2m y 6m

• Adultos – 0,1, 6 meses


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GRUPOS DE RIESGO

• Personas promiscuas o conantecedentes de ITS

• Homosexuales• Contacto con personas +• Uso de drogas IV• Niños nacidos de madres infectadas

• Inmigrantes de regiones con altaprevalencia de HBV• Trabajadores de la salud• Pacientes hemodializados

Efecto de la vacunación y screeningsobre la incidencia de Hepatitis B

EE.UU, 1978-1995Vaccinelicensed

HBsAgscreening

of pregnantwomen

recommended

Infantimmunizatio

nrecommend

ed

OSHA Ruleenacted

Ado lescentimmunizatio

nrecommend

ed

*Declineamonghomosexual

men &HCWs

Declineamong

injectingdrug users

80

70

60

50

40

30

20

10

0

78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95

Year

C a s e s p e r 1 0 0 , 0 0

0 P o p u l a t i o n

* Provisional date


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Inmunización pasiva,indicaciones• RN de madres positivas

• Exposición a sangre o fluidoscontaminados de personas novacunadas o no respondedores – Idealmente dentro de las 24 horas

– No más allá de los 7 días

Hepatitis D (Delta) VirusHBsAg

RNA

antigen


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Hepatitis D

• Se trata de un virus defectivo querequiere co-infección con hepatitis Bpara su replicación

• Envuelto

• Sólo codifica el antígeno D

• Exposición a sangre y

fluídos (percutánea)• Contacto sexual

Hepatitis DModos de Transmisión


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Distribucion HDV

HDV PrevalenceHigh

Intermediate

Low

Very Low

No Data

Taiwan

Pacific Islands

Hepatitis D: Patogénesis

• Patogénesis – Mediada por el sistema Inmune

– Co-infección con HBV (más severa) – Superinfección: agregada a una Hep. B

crónica

– (más leve)


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Coinfección HBV - HDV

Time afterExposure

T i t e r anti-HBs

Symptoms

ALTElevated

Total anti-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg


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Superinfección HBV - HDV

Time afterExposure

T i t e r

Jaundice

Symptoms

ALTTotal ant i-HDV

IgM anti-HDV

HDV RNA

HBsAg

• Coinfección HBV-HDV

Prevención de la Hep. B

• Superinfección HBV-HDV

Educación para evitar la exposición a virus Den pacientes con Hep. B crónica

• Tratamiento con alfa interferón

Hepatitis D - Prevención


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HEPATITIS C VIRUS

Hepatitis C Structure andClassification

• Member of the flavivirus family (othermembers yellow fever and dengue)

• Enveloped single stranded RNA virus• Humans and chimpanzees only knownreservoirs

• 6 serotypes (genotypes) and multiplesubtypes based on high variability ofenvelope glycoproteins


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Estimated Incidence of Acute

HCV InfectionUnited States, 1960-2001

0

20

40

60

80

100

120

140

1960 1965 1970 1975 1980 1985 1989 1992 1995 1998 2001

Year

N

e w I

n f e c t i o n s / 1 0 0 , 0

0

Decline intransfusion recipients

Decline in in jectiondrug users

Source: Hepatology 2000;31:777-82; Hepatology 1997;26:62S-65S;CDC, unpublished data

Exposures Known to Be Associated WithHCV Infection in the United States

• Injecting drug use

• Transfusion, transplant from infected donor

• Occupational exposure to blood – Mostly needle sticks

• Iatrogenic (unsafe injections)

• Birth to HCV-infected mother

• Sex with infected partner – Multiple sex partners


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Sources of Infection for Persons With Hepatitis C

Sexual 15%

Other 1%*

Unknown 10%

Injecting drug use 60%

Transfusion 10%(before screening)

* Nosocomial; iatrogenic; perinatal

Source: Centers for Disease Control and Prevention

Occupational 4%

Posttransfusion Hepatitis C

0

5

10

15

20

25

30

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Year

%

o f R e c i p

i e n t s I n f e c t e

Al l volunteer donors

HBsAg

Donor Screening for HIV Risk Factors

Anti -HIV

ALT/Anti -HBc

Anti -HCV

ImprovedHCV Tests

Adapted f rom HJ Alter and Tobler and Busch, Cl in Chem 1997


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Injecting Drug Use and HCVTransmission• Highly efficient

– Contamination of drug paraphernalia, not just needles and syringes

• Rapidly acquired after initiation – 30% prevalence after 3 years

– >50% after 5 years

• Four times more common than HIV

Occupational Transmission ofHCV

• Inefficient by occupational exposures

• Average incidence 1.8% following needlestick from HCV-positive source

– Associated with hollow-bore needles• Case reports of transmission from blood

splash to eye; one from exposure to non-intact skin

• Prevalence 1-2% among health care workers – Lower than adults in the general population – 10 times lower than for HBV infection


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Perinatal Transmission ofHCV• Transmission only from women HCV-RNA

positive at delivery – Average rate of infection 6% – Higher (17%) if woman co-infected with HIV – Role of viral titer unclear

• No association with – Delivery method

– Breastfeeding• Infected infants do well – Severe hepatitis is rare

Sexual Transmission of HCV• Occurs, but efficiency is low

– Rare between long-term steady partners – Factors that facilitate transmission between

partners unknown (e.g., viral titer)

• Accounts for 15-20% of acute and chronicinfections in the United States Partner studies – Low prevalence (1.5%) among long-term partners

• infections might be due to common percutaneousexposures (e.g., drug use), BUT

– Male to female transmission more efficient• more indicative of sexual transmission


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Household Transmission ofHCV• Rare but not absent

• Could occur throughpercutaneous/mucosal exposures toblood – Contaminated equipment used for home

therapies• IV therapy, injections – Theoretically through sharing of

contaminated personal articles (razors,toothbrushes)

Hep C: Patogénesis

• Llega por sangre al Hepatocito (receptor?)• Posee mayor aptitud que otros virus para

causar infección crónica. Evade la respuestacelular y humoral

• Posee alta frecuencia de mutaciones en laregión que codifica para proteinas desuperficie.

• Una respuesta inmune inefectiva en resolverla infección, permite inflamación crónica,daño hepatocelular y luego de años, fibrosisy cirrosis

• Los pacientes con infección crónica NO soninmunode rimidos


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Components of th e antiviral immune response.HCV.

Liang T J et al. Ann Intern Med 2000;132:296-305

©2000 by American College of Physicians

Features of Hepatitis C Virus InfectionFeatures of Hepatit is C Virus Infection

Incubation periodIncubation period Average 6 Average 6--7 weeks7 weeksRange 2Range 2--26 weeks26 weeks

Acute il lness (jaundice) Acute il lness (jaundice) Mild (Mild (


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Hepatitis C: Clinical Features

• Acute infection asymptomatic in over80% of patients, when present, acuteillness usually mild – Acute symptoms include jaundice, nausea,

abdominal pain, loss of appetite, dark urine


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Hepatitis C: ExtrahepaticManifestations• Seen with chronic infection• ? Due to immune complexes• Extrahepatic manifestations

– Essential mixed cryoglobulinemia (vasculitis, skinrash, fatigue)

– Porphyria cutanea tarda

– Membranoproliferative glomerulonephritis – ?Diabetes mellitus – Other autoimmune disease – ?Lymphoma

Porphyria cutanea tarda


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Chronic Hepatitis C

Factors PromotingProgression or Severity• Increased alcohol intake

• Age > 40 years at time of infection

• HIV co-infection

• Other – Male gender – Chronic HBV co-infection

Serologic Pattern of Acute HCV Infectionwith Recovery

Symptoms +/-

Time afterExposure

T i t e r

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA


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Serologic Pattern of Acute HCV Infection with

Progression to Chronic Infection

Symptoms +/-

Time afterEx osure

T i t e r

anti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

Hepatitis C: Diagnosis

• ELISA-a serological test which is usually.positive within 2-5 months after infection – 3rd generation assays now 99% specific and

sensitive

• Confirmatory testing – PCR (positive 1-2 weeks post infection) both

quantitative and qualitative (I.e. ye/no) available

– RIBA (recombinant immunoblot assay)- looks for 2or more antibodies to HCV viral antigens

• Genotype testing done when treatmentanticipated


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HCV Testing RoutinelyRecommended

• Ever injected illegal drugs• Received clotting factors made before 1987• Received blood/organs before July 1992• Ever on chronic hemodialysis• Evidence of liver disease

• Healthcare, emergency, public safety workersafter needle stick/mucosal exposures to HCV-positive blood

• Children born to HCV-positive women

Based on increased risk for infection

Based on need for exposure management

HCV Infection Testing AlgorithmHCV Infection Testing Algorithmfor Diagnosis of Asymptomaticfor Diagnosis of Asymptomatic

PersonsPersonsScreening Test for AntiScreening Test for Anti--

HCVHCV

NegativeSTOP

Positive

OR

RIBA for AntiRIBA for Anti--HCVHCV NAT for HCV RNA Negative

STOPAdditional LaboratoryAdditional Laboratory

Evaluation (e.g. PCR, ALT)Evaluation (e.g. PCR, ALT)

Negative Positive Indeterminat

e

MedicalMedicalEvaluationEvaluation

Positive

Negative PCR, Normal ALT

Positive PCR, Abnormal

ALT

Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19)


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Hepatitis E VirusHepatitis E Virus

Hepatitis E

• Non-enveloped single stranded RNAvirus

• Resembles calicivirus or Norwalk agent• Similar illness to Hep A except high

mortality in pregnant women


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Geographic Distr ibution of Hepatitis EOutbreaks or Confirmed Infection in >25% of Sporadic Non-ABCHepatitis

• Identification of 2 novel isolates of hepatitis Evirus in Argentina. Schlauder GG, Frider B, Sookoian S,Castaño GC, Mushahwar IK. J Infect Dis. 2000Jul;182(1):294-7.

• Caracterización molecular del virus de hepatitis Een tres casos de falla hepática fulminante enniños de Argentina. María Silvina Munné, SaraVladimirsky, Lucio Otegui, Leonardo Brajterman, RaúlCastro, Sonia Soto, Rita Moreiro, Mirta Ciocca, MiriamCuarterolo, Daniel Buamscha, Silvina Giannivelli, JorgeSasbón, George Schlauder,Jorge E González. ActaGastroenterol Latinoam 2006;36:125-130


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• Most outbreaks associated withfecally contaminated drinking water

• Minimal person-to-persontransmission

• U.S. cases usually have history oftravelto HEV-endemic areas

Hepatitis E -Epidemiologic Features

Hepatitis E - ClinicalFeatures

• Incubation period: Average 40 daysRange 15-60 days

• Case-fatality rate: Overall, 1%-3%Pregnant women,

15%-25%

• Illness severity: Increased with age

• Chronic sequelae: None identified


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Hepatitis E Virus InfectionTypical Serologic Course

Weeks afterExposure

T i t e r

Symptoms

ALT

IgG anti-HEV

IgM anti-HEV

Virus in stool

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

11

12

13

• Avoid drinking water (and beverages wi th ice)of unknown puri ty, uncooked shellfish, and

uncooked frui t/vegetables not peeled orprepared by traveler

• IG prepared from donors in Western countriesdoes not prevent infection

• Unknown efficacy of IG prepared from donorsin endemic areas

• Vaccine?

Prevention and Control Measuresfor Travelers to HEV-Endemic

Regions


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