Download - 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru
![Page 1: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/1.jpg)
FARMAKOKINETIK NON LINIER
BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.
Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara
Medan, 2013
![Page 2: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/2.jpg)
Tujuan Mata Kuliah
- Paham perbedaan kinetika linier (dose-independent) dan non-linier (dose-dependent).
- Apa penyebab terjadi kinetika non linier ?- Bagaimana karakteristik farmakokinetik berdasarkan
persamaan Michelis Menten?- Menganalisis efek perubahan parameter
farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara single atau multiple dose.
![Page 3: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/3.jpg)
Apa beda Farmakokinetik Linear &
Farmakokinetika Non-Linear???
![Page 4: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/4.jpg)
• Linier kinetik = Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.
• Tapi, Utk beberapa obat:1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???
![Page 5: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/5.jpg)
2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang.
• Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinetics.
• Contoh: vitamin C, riboflavin
![Page 6: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/6.jpg)
Perbedaan linier (dose-independent) dan non-linier (dose-dependent kinetic)
DOSIS KADAR LINEAR (A) KADAR LINEAR-NONLINEAR (B)
KADAR NON LINEAR (C)
100 25 25 25
200 50 50 75
300 75 100 150
400 100 200 300
500 125 400 500
![Page 7: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/7.jpg)
• Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara linier dan non linier
![Page 8: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/8.jpg)
Farmakokinetik Linear Farmakokinetik Non Linear
Parameter farmakokinetik tdk akan berubah dgn perubahan dosis (Tidak tergantung dosis / Dose independent kinetic)
Parameter farmakokinetik dapat berubah dgn perubahan dosis (Tergantung dosis / Dose dependent kinetic)
Kinetika reaksi orde pertama
Disebut juga orde reaksi campuran,( mixed order kinetics)
Sering juga disebut Saturated kinetic
![Page 9: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/9.jpg)
Obat yg menunjukkan kinetika non-linear akan menunjukkan karakteristik
yaitu:1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama –
eliminasinya tdk linear.
2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan dosis.
Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan sistem enzim,
tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.
![Page 10: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/10.jpg)
3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose.
4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda.
5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.
![Page 11: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/11.jpg)
Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear
• Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :
Absorpsi Distribusi Metabolisme Eliminasi
![Page 12: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/12.jpg)
1. Kejenuhan pada proses absorbsi
• Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami kejenuhan.
• cth:absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan dosis. -Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland & Tozer, 1995)
![Page 13: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/13.jpg)
Contoh obat yg menunjukkan kinetika non-linear
Penyebab Obat
Absorpsi Saluran pencernaan
1. Saturasi Transporter Amoksisilin,gabapentin,riboflavin, sefatrizin
2 Metabolisme Usus Nikardipin, Propranolol, salisilamid
3. Kelarutan rendah pada dosis besar
Chorothiazide, griseofulvin.
![Page 14: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/16.jpg)
2. Pada proses distribusiTerjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd plasma.
Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasmaK : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albuminP : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)
![Page 17: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/17.jpg)
Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis.
Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.
![Page 18: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/19.jpg)
Distribution
Penjenuhan dgn ikatan protein plasma
Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid, ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide
Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan
Methotrexate (obat cancer)
![Page 20: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/20.jpg)
• Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas makin besar.
![Page 21: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/21.jpg)
Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008)
Perubahan Albumin Alfa Acid Glikoprotein
Lipoprotein
Berkurang Usia (bayi, Manula)AIDSLuka bakarSirosis hepatikLepraKehamilanGagal ginjalPembedahantrauma
JaninSirosis hepatikKontrasepsi oral
HipertiroidLukatrauma
Meningkat Tumor tidak ganasOlah ragaschizoprenia
Usia lanjutInflamasiLukaStresTraumaLeukemiaStrokemerokok
Diabetes
![Page 22: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/22.jpg)
3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism
• Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik.
• Shg konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara tdk proporsional dengan dosis yg diberikan.
• Contoh : alprenolol
![Page 23: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/25.jpg)
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,
![Page 26: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/26.jpg)
BERDASAR GAMBAR:
[ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obatJika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional.
tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional.
saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)
![Page 27: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/27.jpg)
• Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten
Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h)Km : Kostanta Michaelis-MentenC : Konsentrasi obat
![Page 28: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/28.jpg)
C p >> K m C p = K m C p << K m
• terjadi kejenuhan pada enzim•Nilai K M dapat diabaikan.•Laju eliminasi konstan
•Laju eliminasi= setengah dari laju maksimumnya
• -dc/dt = Vmax/2
•Laju eliminasi menjadi : Orde reaksi pertama
![Page 29: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/29.jpg)
Metabolisme
Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid, theophylline, valproic acid
keterbatasan enzim Acetaminophen, alcohol
Induksi enzim Carbamazepine
Perubahan tekanan darah ke hati
Propranolol, verapamil
Penghambatan metabolit Diazepam
![Page 30: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/30.jpg)
1. FenitoinMenunjukkan terjadinya penjenuhan pada [ ] terapetik range (10 mg-20 mg/L). Shg peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan [ ] saat steady state. Cth: Km ; 5 mg/L dan V maks 450 mg/hari. Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari akan menjadi 10- 20 mg/hari.
![Page 31: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/31.jpg)
• Selain itu, krn klirens menurun, shg waktu paruh akan meningkat dari 12 jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ] tinggi.
• Artinya: Waktu mencapai steady state dpt selama 1-3 minggu pd [ ]
dekat dgn puncak range terapetik. Pada terapetik range, [ ] fenitoin berfluktuasi lbh dari 24 jam Jika dosis dihentikan pada toxic range, [ ] fenitoin akan
menurun dgn sgt lambat.
![Page 32: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/32.jpg)
Hubungan V maks, Km dgn enzim
V maks bergantung pada jumlah enzim yg terlibat dlm proses metabolisme. Induksi enzim akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan V maks. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat utk bereaksi dgn enzim shg tdk mempengaruhi nilai Km.
![Page 33: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/33.jpg)
Induksi enzim menyebabkan peningkatan Vmaks tanpa mempengaruhi km
![Page 34: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/34.jpg)
• Km merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd konsentrasi enzim.
• Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih lambat shg [ ] obat meningkat sesuai dgn [ ] penghambat tanpa mempengaruhi nilai V maks.
![Page 35: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/35.jpg)
Inhibisi kompetitif thdp enzim akan meningkatkan Km tanpa mempengaruhi V maks
![Page 36: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/36.jpg)
4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal
Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi
Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear
![Page 37: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/37.jpg)
Eliminasi pada renal
Active secretion Mezlocillin, para-aminohippuric acid
Tubular reabsorption Riboflavin, ascorbic acid, cephapirin
Change in urine pH Salicylic acid, dextroamphetamine
![Page 38: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/38.jpg)
![Page 39: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/39.jpg)
TERIMA KASIH
![Page 40: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/40.jpg)
Penentuan parameter farmakokinetik berdasarkan kinetika Non-linear
![Page 41: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/41.jpg)
1. Klirens total
Cl total = V maks / Km + Cp
Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat meningkat, klirens total akan menurun.
![Page 42: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/42.jpg)
2. Waktu paruh
Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan konsentrasi akan memperlama waktu paruh
![Page 43: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/43.jpg)
Penentuan nilai K M and V max
![Page 44: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/44.jpg)
C (V (1/V (mL per min/1/C (mL/
Jumlah sampel
C (M/mL)
V (M/mL per min)
1/v 1/c
1 1 0.500 2.000 1.000
2 6 1.636 0.611 0.166
3 11 2.062 0.484 0.090
4 16 2.285 0.437 0.062
5 21 2.423 0.412 0.047
6 26 2.516 0.397 0.038
7 31 2.583 0.337 0.032
8 36 2.504 0.379 0.027
9 41 2.673 0.373 0.024
10 46 2.705 0.369 0.021
![Page 45: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/45.jpg)
1) Lineweaver–Burke plot:
• y-intercept =1/V max
the slope = K M/V max.
Kerugian: Titik2 terlalu menumpuk.
![Page 46: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/46.jpg)
2) Plot of C /v versus C
• Didapat garis lurus• slope = 1/V max
• Intercept = K M/V max
![Page 47: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/47.jpg)
3) Plot of v Vs v/C
• slope = –K M
• intercept = V max
![Page 48: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/48.jpg)
4) Berdasarkan direct linear plot
Saat steady state• Laju metabolisme obat (v) = laju obat yg
diberikan R (dose/hari).
![Page 49: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/49.jpg)
Plot R versus C SS
1. Tandai pada poin Mark points for R of 300 mg/day dan C SS of 25.1 mg/L seperti di gambar. Tarik menjadi garis lurus.
2. Tandai pd point utk R pada 150 mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L seperti gambar. Hubungkan menjadi garis lurus.
3. Titik perpotongan kedua titik disebut point A.
4. Dari titik A, dibaca nilai Vmax pada bagian y axis dan K M pada x axis.
![Page 50: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/50.jpg)
Contoh:
• Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg diberikan 200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi fenitoin hanya 6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan konsentrasi rata2 saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75 L/kg dan F = 1), tentukan:
• Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ?• Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L• Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan
dosis 350 mg/ hari• karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah
beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika diberikan fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ] fenitoin?
![Page 51: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/51.jpg)
Penentuan V maks dan km berdasarkan direct linear plot
![Page 52: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/52.jpg)
1. Dari gambar diatas, v maks = 500 mg/harikm = 9 mg/L
2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara:- Berdasarkan grafik = 315 mg/hari- secara perhitungan =
R = Vmaks. Css / Km . Css = 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L = 312.5 mg/ hari
![Page 53: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/53.jpg)
3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l
4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.
![Page 54: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/54.jpg)
5) Metode langsung• Digunakan jika ada 2 dosis
• Kombinasi 2 persamaan:
![Page 55: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/55.jpg)
C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1, C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2, R 1 = laju dosis pertama, R 2 = laju dosis kedua.
![Page 56: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/56.jpg)
6. Metode Transformasi Linear
Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn dosis yg diberikan (R),
Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)
Sehingga:
![Page 57: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/57.jpg)
• Karena dianggap linear, maka :
• Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat ditentukan dgn persamaan:
![Page 58: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/58.jpg)
Contoh:Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css’ didapatkan setelah 35 hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1.
Jawab:1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis
R, mg/hari Css,mg/L R/Css, mg/L
300 7.9 38
450 30 15
![Page 59: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/59.jpg)
2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope
![Page 60: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/60.jpg)
Menentukan R dan Css dari parameter MM
• Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?
• Jawab
![Page 61: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/61.jpg)
• Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan, mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:
Sehingga:
![Page 62: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/62.jpg)
Menentukan waktu mencapai steady state
Waktu untuk mencapai 90% saat steady state untuk obat yg mengikuti persamaan MM yaitu:
Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg diberikan dosis 400 mg/ hari adalah
![Page 63: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/63.jpg)
Drug Elimination by Capacity-Limited Pharmacokinetics: One-Compartment
Model, IV Bolus Injection
• Untuk pemberian secara IV bolus, waktu yang diperlukan sehingga obat tereliminasi ialah:
• Do = Dosis awal yg diberikan• Dt = Dosis nakhir yg diinginkan
![Page 64: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/64.jpg)
Contoh 2:Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam. Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika???
a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection
b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection
![Page 65: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/65.jpg)
Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg besar untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi
proses penjenuhan
![Page 66: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/66.jpg)
• Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh proses saturasi sehingga proses eliminasi mengikuti kinetika reaksi orde 1.
![Page 67: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/67.jpg)
TERIMA KASIH
![Page 68: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/68.jpg)
• Rowlan & Tozer TN (1995) Clinical Pharmacokinetics : Concept and application, 3rd Ed, Lippicott William & Wilkins, Philadelphia.
![Page 69: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/69.jpg)
![Page 70: 1. Non Linier Farmakokinetik 2013. Baru](https://reader033.vdocuments.mx/reader033/viewer/2022050614/55cf986e550346d033979840/html5/thumbnails/70.jpg)
‘ ‘ ‘ QUIZ ‘ ‘ ‘1. Apa perbedaan antara farmakokinetika linear dan farmakokinetika non-
linear?2. Jelaskan penyebab terjadinya farmakokinetika non-linear ?3. Seorang pasien laki2 berusia 28 thn (78 kg), mendapatkan pengobatan
fenitoin utk mengatasi kejangnya. Ketika diberikan dosis 250 mg perhari, didapati [ ] saat steady state 7.2 mg/L. karena masih di bwah range dosis terapi, dosis ditingkatkan menjadi 450 mg sehingga Css = 30 mg/L. (Jika F = 1, dan volume distribusi fenitoin 50 L , Vmaks = 590 mg/hari dan Km = 9,8 mg/L). Tentukan:a. Hitunglah waktu paruh fenitoin saat steady state ketika diberikan fenitoin 450 mg/ hari.b. Berapa [ ] saat steady state yg dicapai ketika diberikan dosis 300 mg/ hari?c. Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai [ ] plasma saat steady state 20 mg/L