Upload File

dormifor - arwan pharmaceutical industries lebanon the start of an injection (one arm-brain...

  • Home
  • Documents
  • DORMIFOR - Arwan Pharmaceutical Industries Lebanon the start of an injection (one arm-brain circulation time), although induction times >60 seconds have been observed. Pharmacokinetics
2
Revision date: January 2014 LE0009-03 1- Actions and clinical pharmacology Dormifor (propofol) is an intravenous hypnotic agent for use in the induction and maintenance of general anesthesia or sedation. The drug, an alkylphenol formulated in an oil-in-water emulsion, is chemically distinct from currently available intravenous anesthetic agents. Intravenous injection of a therapeutic dose of propofol produces hypnosis rapidly and smoothly, usually within 40 seconds from the start of an injection (one arm-brain circulation time), although induction times >60 seconds have been observed. Pharmacokinetics in adults The pharmacokinetic profile of propofol can be described by a 3-compartment open model. After a single bolus dose, there is fast distribution from blood into tissues (t 1/2 α: 1.8 to 8.3 min), high metabolic clearance (t 1/2 β: 34 to 66 min) and a terminal slow elimination from poorly perfused tissues (t 1/2 γ: 184-480 min). With 12 and 24 hour samplings, t 1/2 γ values of 502 and 674 min, respectively, were observed. Propofol has large volumes of distribution as would be expected with a highly lipophilic anesthetic agent. The volume of central compartment (Vc) is between 21 and 56 L (0.35 -0.93 L/kg based on a 60 kg patient), and the volume of distribution at steady state (Vss) is between 171 and 364 L (2.85 - 6.07 L/kg). Values for volume of distribution during the terminal phase (Vd) are two to three times the corresponding Vss values. The termination of the anesthetic or sedative effects of propofol after a single i.v. bolus or a maintenance infusion is due to extensive redistribution from the CNS to other tissues and high metabolic clearance, both of which will decrease blood concentrations. The mean propofol concentration at time of awakening is 1 μg/ml (range: 0.74 to 2.2 μg/ml). Recovery from anesthesia or sedation is rapid. When propofol is used for both induction (2.0 to 2.5 mg/kg) and maintenance (0.1 to 0.2 mg/kg/min) of anesthesia, the majority of patients are generally awake, responsive to verbal command and oriented in approximately 7 to 8 minutes. Recovery from the effects of propofol occurs due to rapid metabolism and is not dependent on the terminal elimination half-life since the blood levels achieved in this phase are not clinically significant. A study in six subjects showed that 72% and 88% of the administered radio-labelled dose was recovered in the urine within 24 hours and 5 days, respectively. Less than 2% was excreted in the feces. Unchanged drug was less than 0.3%. Propofol is chiefly metabolized by conjugation in the liver to inactive metabolites which are excreted by the kidney. Propofol glucuronide accounts for about 50% of the administered dose. The remainder consists of the 1- and 4-glucuronide and 4-sulphate conjugates of 2,6-diisopropyl-1,4-quinol. The total body clearance (Cl) of propofol ranges from 1.6 L/min to 2.3 L/min (0.026 - 0.038 L/min/kg based on a 60 kg patient). This clearance exceeds estimates of hepatic blood flow, suggesting possible extrahepatic metabolism. The pharmacokinetics of propofol i.v. emulsion do not appear to be altered by gender or chronic hepatic cirrhosis. The effects of acute hepatic failure on the pharmacokinetics of propofol have not been studied. In renal failure, the data is based on very limited findings. There was a trend towards longer half-lives, although the differences versus control patients did not reach statistical significance. With increasing age, the dose of propofol i.v. emulsion needed to achieve a defined anesthetic endpoint (dose-requirement) decreases. Elderly patients had higher propofol blood concentrations at 2 minutes than young ones (6.07 versus 4.15 μg/ml), probably due to a significantly lower initial distribution volume (20 versus 26 L). The relatively high blood concentrations during the first few minutes can predispose elderly patients to cardiorespiratory effects including hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation. The clearance of propofol i.v. emulsion also decreased from a mean ± S.D. of 1.8 ± 0.4 L/min in young patients (18-35 years) to 1.4 ± 0.4 L/min in elderly patients (65-80 years). The reduced clearance could decrease maintenance propofol requirements and prolong recovery if inappropriate infusions are used. Obesity is associated with significantly larger volumes of distribution (399 L versus 153 L) and clearance rates (2.8 L/min versus 1.8 L/min) but there is no change in the elimination half-life. When given by an infusion for up to two hours, the pharmacokinetics of propofol appear to be independent of dose (0.05 - 0.15 mg/kg/min; 3 - 9 mg/kg/h) and similar to i.v. bolus pharmacokinetics. Pharmacokinetics are linear over recommended infusion rates. Propofol is highly protein-bound (97 - 99%); the degree of binding seems to be unrelated to either sex or age. In the presence of propofol i.v. emulsion, alfentanil concentrations were higher than expected based upon the rate of infusion. However, alfentanil did not affect the pharmacokinetics of propofol i.v. emulsion (see Dosage and administration; Compatibility and stability, Pre-mixing with alfentanil). Pharmacokinetics in adult patients in Intensive Care Unit (ICU) Regarding most parameters, the pharmacokinetics of propofol in these patients are similar to those of patients undergoing anesthesia/sedation for short surgical procedures. However, the terminal half-life (t 1/2 γ) is substantially prolonged after long-term infusion, reflecting extensive tissue distribution. Pharmacokinetics in children The results were obtained in ASA I children, ranging in age from 3 to 10 years, who received a single bolus dose of propofol, 2.5 mg/kg. Propofol was rapidly distributed from blood into tissue (t 1/2 α: 1.5 - 4.1 min), metabolic clearance was high (t 1/2 β: 9.3 - 56.1 min) and terminal elimination slow (t 1/2 γ: 209 - 735 min). The volume of central compartment (Vc) ranged between 0.53 - 0.72 L/kg, the volume of distribution at steady state (Vss) was between 2.1 - 10.9 L/kg and clearance (Cl) ranged between 0.032 - 0.040 L/min/kg. The mean plasma concentration of propofol at awakening was 2.3 μg/ml. Clinical pharmacology Propofol induces anesthesia in a dose-dependent manner. In unpremedicated, ASA I or II patients, propofol induced anesthesia in 87% and 95% of patients at doses of 2.0 and 2.5 mg/kg, respectively. Elderly patients require lower doses; for unpremedicated patients older than 55 years of age, the mean dose requirement was 1.66 mg/kg. Premedication profoundly alters dose requirements; at 1.75 mg/kg, propofol induced anesthesia in 65% of patients who had no premedication and in 85% and 100% of patients who received diazepam or papaveretum-hyoscine premedication, respectively. During induction of anesthesia, the hemodynamic effects of propofol vary. If spontaneous ventilation is maintained, the major cardiovascular effects are arterial hypotension (sometimes greater than a 30% decrease) with little or no change in heart rate and no appreciable decrease in cardiac output. If ventilation is assisted or controlled (positive pressure ventilation), the degree and incidence of decrease in cardiac output are accentuated. Maximal fall in blood pressure occurs within the first few minutes of the administration of a bolus dose. The fall in arterial pressure is greater under propofol anesthesia than under anesthesia induced by thiopental or methohexital. Increases in heart rate with propofol are generally less pronounced or absent after an induction dose, than after equivalent doses of these other two agents. During maintenance of anesthesia with propofol, systolic and diastolic blood pressures generally remain below pre-anesthetic levels, although the depth of anesthesia, the rate of maintenance infusion as well as stimulation from tracheal intubation and/or surgery may increase or decrease blood pressure. Heart rate may also vary as a function of these factors but will generally remain below pre-anesthetic levels. In the presence of a potent opioid (e.g. fentanyl), the blood pressure lowering effect of propofol is substantially increased. Fentanyl also decreases heart rate and this might lead to a significant decrease in cardiac output. Age is highly correlated with the fall in blood pressure. In elderly subjects, both the incidence and degree of hypotension are greater than in younger subjects. Thus, a lower induction dose and a slower maintenance rate of administration should be used in the elderly (see Dosage and administration). Particular caution should be exercised in elderly patients with severe coronary and/or cerebral arteriosclerosis; reduction in perfusion pressure may impair adequate blood supply to these organs. Insufficient data are available regarding the cardiovascular effects of propofol when used for induction and/or maintenance of anesthesia or sedation in elderly, hypotensive, debilitated or other ASA III and IV patients. However, limited information suggests that these patients may have more profound cardiovascular responses. It is recommended that if propofol is used in these patients, a lower induction dose and a slower maintenance rate of administration of the drug should be used (see Warnings and Dosage and administration). The first respiratory disturbance after a bolus dose of propofol is a profound fall in tidal volume leading to apnea in many patients. There has been no accompanying cough or hiccough and otherwise anesthesia is smooth. However, there might be some difficulty in uptake of volatile agents if respiration is not assisted. In unpremedicated, healthy patients, there is a steep dose-response relationship regarding apnea; 0% and 44% of patients had apnea after receiving 2.0 and 2.5 mg/kg of propofol, respectively. Fentanyl enhanced both the incidence and the onset of apnea and the episode lasted for >60 seconds in the majority of patients. Opioid premedication - in the presence of hyoscine - affected respiratory function (rate of respiration and minute volume) substantially more than atropine premedication. Respiratory function was more depressed when these premedicants were combined with propofol than when they were combined with thiopental. Enhanced respiratory depression with propofol and an opioid have been observed in the postoperative period. During maintenance, propofol (0.1 to 0.2 mg/kg/min; 6 - 12 mg/kg/h) caused a decrease in ventilation usually associated with an increase in carbon dioxide tension which may be marked depending upon the rate of administration and other concurrent medication (e.g. narcotics, sedatives, etc.). Propofol was not evaluated in patients with any respiratory dysfunction. During sedation, attention must be given to the cardiorespiratory effects of Dormifor. Hypotension, apnea, airway obstruction, and/or oxygen desaturation can occur, especially with a rapid bolus injection. During initiation of sedation, slow infusion or slow injection techniques are preferable over rapid bolus administration, and during maintenance of sedation, a variable rate infusion is preferable over intermittent bolus administration in order to minimize undesirable cardiorespiratory effects. In the elderly, debilitated and ASA III or IV patients, rapid (single or repeated) bolus dose administration should not be used for sedation (see Warnings). Clinical and predinical studies suggest that propofol is rarely associated with elevation of plasma histamine levels and does not cause signs of histamine release. Clinical and preclinical studies show that propofol does not suppress the adrenal response to ACTH. Preliminary findings in patients with normal intraocular pressure indicate that propofol anesthesia produces a decrease in intraocular pressure which may be associated with a concomitant decrease in systemic vascular resistance. Propofol is devoid of analgesic or antanalgesic activity. 2- Indications and clinical use Induction and maintenance of general anesthesia Dormifor (propofol) is a short-acting i.v. general anesthetic agent that can be used for both induction and maintenance of anesthesia as part of a balanced anesthesia technique, including total intravenous anesthesia (TIVA), for inpatient and outpatient surgery. 5- Precautions General In adults and children, attention should be paid to minimize pain on administration of propofol. Transient local pain during intravenous injection may be reduced by prior injection of i.v. lidocaine (1.0 ml of a 1% solution). Patients should be continuously monitored for early signs of significant hypotension and/or bradycardia. Treatment may include increasing the rate of intravenous fluid, elevation of lower extremities, use of pressor agents or administration of anticholinergic agents (e.g. atropine) or use of plasma volume expanders. Apnea often occurs during induction and may persist for more than 60 seconds. Ventilatory support may be required. Because Dormifor (propofol) is a lipid emulsion, caution should be exercised in patients with disorders of lipid metabolism such as primary hyperlipoproteinemia, diabetic hyperlipemia and pancreatitis. When Dormifor is administered as a sedative for surgical or diagnostic procedures, patients should be continuously monitored by persons not involved in the conduct of the surgical/diagnostic procedure. Oxygen supplementation should be immediately available and provided where clinically indicated; and oxygen saturation should be monitored in all patients. Patients should be continuously monitored for early signs of hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation. These cardiorespiratory effects are more likely to occur following rapid initiation (loading) boluses or during supplemental maintenance boluses, especially in the elderly, debilitated and ASA III or IV patients. As with other sedative agents, when Dormifor is used for sedation during operative procedures, involuntary patient movements may occur. During procedures requiring immobility these movements may be hazardous to the operative site. Since Dormifor is rarely used alone, an adequate period of evaluation of the awakened patient is indicated to ensure satisfactory recovery from general anesthesia or sedation prior to discharge of the patient from the recovery room or to home. Very rarely the use of Dormifor may be associated with the development of a period of post-operative unconscious- ness, which may be accompanied by an increase in muscle tone. This may or may not be preceded by a period of wakefulness. Although recovery is spontaneous, appropriate care of an unconscious patient should be administered. Intensive Care Unit (ICU) sedation - Adults Strict aseptic techniques must be followed when handling Dormifor as the vehicle is capable of supporting rapid growth of microorganisms (see Warnings and Dosage and administration). Very rarely reports of metabolic acidosis, rhabdomyolosis, hyperkalaemia, and/or cardiac failure, in some cases with a fatal outcome, have been received concerning seriously ill patients receiving propofol for ICU sedation (see Adverse reactions; Spontaneous reports and publications). These reports demonstrated that a failure of oxygen delivery to the tissues was likely to have occurred. A causal relationship between these reported events and propofol has not been established. All sedatives and therapeutic agents used in the ICU (including propofol) should be titrated to maintain optimal oxygen delivery and haemodynamic parameters. The administration of Dormifor should be initiated as a continuous infusion and changes in the rate of administration made slowly (>5 min) in order to minimize hypotension and avoid acute overdosage. Patients should be monitored for early signs of significant hypotension and/or cardiovascular depression, which may be profound. These effects are responsive to discontinuation of Dormifor, i.v. fluid administration, and/or vasopressor therapy. As with other sedative medications, there is wide interpatient variability in Dormifor dosage requirements, and these requirements may change with time. Patients who receive large doses of narcotics during surgery may require very small doses of Dormifor for appropriate sedation. Abrupt discontinuation of Dormifor infusion prior to weaning should be avoided since, due to the rapid clearance of Dormifor, it may result in rapid awakening with associated anxiety, agitation and resistance to mechanical ventilation. Infusions of Dormifor should be adjusted to maintain a light level of sedation throughout the weaning process. Since Dormifor is formulated in an oil-water emulsion, patients should be monitored for lipemia. Administration of Dormifor should be adjusted if fat is being inadequately cleared from the body. A reduction in the quantity of concurrently administered lipids is indicated to compensate for the amount of lipid infused as part of the Dormifor formulation; 1.0 ml of Dormifor contains approximately 0.1 g of fat (1.1 kcal). The long-term administration of Dormifor to patients with renal failure and/or hepatic insufficiency has not been evaluated. Intensive Care Unit (ICU) sedation - Children under 18 years of age See Contraindications. Sedation during surgical/diagnostic procedures in children under 18 years of age Dormifor is not recommended for sedation during surgical/diagnostic procedures in children under the age of 18, as safety and efficacy have not been established. Paediatric use for general anesthesia In the absence of sufficient clinical experience, Dormifor is not recommended for anesthesia in children less than 3 years of age (see Indications and clinical use and Dosage and administration). Use in pregnancy Dormifor should not be used during pregnancy. Propofol has been used during termination of pregnancy in the first trimester. Teratology studies in rats and rabbits show some evidence of delayed ossification or abnormal cranial ossification, however such developmental delays are not considered indicative of a teratogenic effect. Reproductive studies in rats suggest that administration of propofol to the dam adversely affects perinatal survival of the offspring. Nursing mothers Dormifor is not recommended for use in nursing mothers because preliminary findings indicate that it is excreted in human milk and the effects of oral absorption of small amounts of propofol are not known. 4- Warnings For general anesthesia or sedation for surgical/diagnostic procedures, Dormifor (propofol) should be administered only by persons trained in the administration of general anesthesia and not involved in the conduct of surgical/diagnostic procedures. Patients should be continuously monitored and facilities for maintenance of a patent airway, artificial ventilation, and oxygen enrichment and circulatory resuscitation must be immediately available. For sedation of intubated, mechanically ventilated, adult patients in the Intensive Care Unit (ICU), Dormifor should be administered only by persons trained in general anesthesia or critical care medicine. In the elderly, debilitated and ASA III or IV patients, rapid (single or repeated) bolus administration should not be used during general anesthesia or sedation in order to minimize undesirable cardiorespiratory depression including hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation. Dormifor should not be coadministered through the same i.v. catheter with blood or plasma because compatibility has not been established. In vitro tests have shown that aggregates of the globular component of the emulsion vehicle have occurred with blood/plasma/serum from humans and animals. The clinical significance is not known. The neuromuscular blocking agents, atracurium and mivacurium should not be given through the same i.v. line as Dormifor without prior flushing. Dormifor should not be used in obstetrics including caesarean section deliveries, because it crosses the placenta and may be associated with neonatal depression. Dormifor should not be used for Intensive Care Unit (ICU) sedation in patients who have severely disordered fat metabolism. The restrictions that apply to intravenous fat emulsions should also be considered when using Dormifor in the ICU. Extreme care should be used in administering Dormifor in patients with impaired left ventricular function because Dormifor may produce a negative inotropic effect. Extreme care should be used in administering Dormifor in patients who are hypotensive, hypovolemic or in shock because Dormifor may cause excessive arterial hypotension. Extreme care should be used in administering Dormifor in elderly, debilitated or other ASA III or IV patients. Strict aseptic techniques must always be maintained during handling as Dormifor is a single-use parenteral product, for use in an individual patient, and contains no antimicrobial preservatives. The vehicle is capable of supporting rapid growth of microorganism (see Precautions and Dosage and administration). Failure to follow aseptic handling procedures may result in microbial contamination causing fever/infection/sepsis which could lead to life-threatening illness. Dormifor lacks vagolytic activity and has been associated with reports of bradycardia, (occasionally profound) and also asystole. The intravenous administration of an anticholinergic agent before induction, or during maintenance of anesthesia should be considered, especially in situations where vagal tone is likely to predominate or when Dormifor is used in conjunction with other agents likely to cause a bradycardia. Since various manifestations of seizures have been reported during propofol anesthesia, special care should be taken when giving the drug to epileptic patients. Patients receiving Dormifor on an outpatient basis should not engage in hazardous activities requiring complete mental alertness such as driving a motor vehicle or operating machinery until the effects of Dormifor have completely subsided. Dormifor is also indicated for paediatric anesthesia in children 3 years of age and older. Conscious sedation for surgical and diagnostic procedures Adults: Dormifor, when administered i.v. as directed, can be used to initiate and maintain sedation in conjunction with local/regional anesthesia in patients undergoing surgical procedures. Dormifor may also be used for sedation during diagnostic procedures (see Warnings and Precautions). Pediatrics: Dormifor is not recommended for sedation in children under the age of 18, during surgical/diagnostic procedures, as safety and efficacy have not been established. Sedation during intensive care Adults: Dormifor should only be administered to intubated, mechanically ventilated, adult patients in the Intensive Care Unit (ICU) to provide continuous sedation and control of stress responses. In this setting, Dormifor should be administered only by or under the supervision of persons trained in general anesthesia or critical care medicine. Peadiatrics: See Contraindications. 3- Contraindications Dormifor (propofol) is contraindicated: When general anesthesia or sedation are contraindicated. In patients with a known allergy and/or hypersensitivity to propofol or to lipid emulsions. For the sedation of children 18 years or younger receiving intensive care. • • • Compatibility and stability Dormifor can be pre-mixed with alfentanil. Dormifor should not be mixed with other therapeutic agents prior to administration. The neuromuscular blocking agents, atracurium and mivacurium should not be given through the same i.v. line as Dormifor without prior flushing. Dilution prior to administration When Dormifor is diluted prior to administration, it should only be diluted with 5% Dextrose Injection, USP, and it should not be diluted to a concentration less than 2 mg/ml because it is an emulsion. Dilutions should be prepared aseptically immediately before administration and should not be used beyond 6 hours of preparation. In diluted form it has been shown to be more stable when in contact with glass than with plastic (95% potency after 2 hours of running infusion in plastic). Pre-mixing with alfentanil Dormifor may be pre-mixed with alfentanil injection containing 500 μg/ml alfentanil in the ratio of 20:1 to 50:1 v/v. Mixtures should be prepared using sterile technique and used within 6 hours of preparation. Administration into a running i.v. catheter Compatibility of Dormifor with the co-administration of blood/serum/plasma has not been established (see Warnings). Propofol i.v. emulsion has been shown to be compatible with the following intravenous fluids when administered into a running i.v. catheter: - 5% Dextrose Injection, USP - Lactated Ringers Injection, USP - Lactated Ringers and 5% Dextrose Injection - 5% Dextrose and 0.45% Sodium Chloride Injection, USP - 5% Dextrose and 0.2% Sodium Chloride Injection, USP Handling procedures Parenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration whenever solution and container permit. Do not freeze. Do not use if there is evidence of separation of the phases of the emulsion. Aseptic techniques must be applied to the handling of the drug. Dormifor contains no antimicrobial preservatives and the vehicle supports growth of microorganisms. When Dormifor is to be aspirated it should be drawn aseptically into a sterile syringe or intravenous administration set immediately after breaking the vial seal. Administration should commence without delay. Asepsis must be maintained for both Dormifor and the infusion equipment throughout the infusion period. Any drugs or fluids added to the infusion line must be administered close to the cannula site. Dormifor must not be administered via a microbiological filter. Dormifor is for single use in an individual patient only. If a vial is utilized for infusion, both the reservoir of Dormifor and the infusion line must be discarded and replaced as appropriate at the end of the procedure or at 12 hours, whichever is sooner. (When using diluted Dormifor see Dilution prior to administration). Since Dormifor contains no preservative or bacteriostatic agents, any unused portions of Dormifor or solutions containing Dormifor should be discarded at the end of the surgical procedure. 9- Pharmaceutical information Drug substance Use in the elderly Elderly patients may be more sensitive to the effects of Dormifor; therefore, the dosage of Dormifor should be reduced in these patients according to their condition and clinical response (see Pharmacokinetics and Dosage and administration). Cardiac anesthesia Propofol i.v. emulsion was evaluated in 328 patients undergoing coronary artery bypass graft (CABG). Of these patients 85% were males (mean age 61, range 32-83) and 15% were females (mean age 65, range 42-86). The majority of patients undergoing CABG had good left ventricular function. Experience in patients with poor left ventricular function, as well as, in patients with hemodynamically significant valvular or congenital heart disease is limited. Slower rates of administration should be utilized in premedicated patients, geriatric patients, patients with recent fluid shift, or patients who are hemodynamically unstable. Any fluid deficits should be corrected prior to administration of Dormifor. In those patients where additional fluid therapy may be contraindicated, other measures, e.g. elevation of lower extremities, or use of pressor agents, may be useful to offset the hypotension which is associated with the induction of anesthesia with Dormifor. Neurosurgical anesthesia When using Dormifor in patients with increased intracranial pressure (ICP) or impaired cerebral circulation, significant decreases in mean arterial pressure should be avoided because of the resultant decreases in cerebral perfusion pressure. When increased ICP is suspected, hyperventilation and hypocarbia should accompany the administration of Dormifor. (See Dosage and administration). Drug interactions Propofol i.v. emulsion has been used in association with spinal and epidural anesthesia and with a range of premedicants, muscle relaxants, inhalational agents, analgesic agents and with local anesthetic agents; no significant adverse interactions have been observed. 6- Adverse reactions Anesthesia and sedation for surgical/diagnostic procedures During induction of anesthesia in clinical trials, hypotension and apnea occurred in the majority of patients. The incidence of apnea varied considerably, occurring in between 30 and 100% of patients depending upon premedication, speed of administration and dose (see Clinical pharmacology). Decreases in systolic and diastolic pressures ranged between 10 and 28%, but were more profound in the elderly and in ASA III and IV patients. Excitatory phenomena occurred in up to 14% of adult patients and in 33 to 90% of paediatric patients; they consisted most frequently of spontaneous musculoskeletal movements and twitching and jerking of the hands, arms, feet or legs. Epileptiform movements including convulsions and opisthotonus have occurred rarely, but a causal relationship with propofol i.v. emulsion has not been established. Flushing and rash have occurred in 10 to 25% of paediatric patients. Local pain occurred during intravenous injection of propofol emulsion at an incidence of 28% when veins of the dorsum of the hand were used and 5% when the larger veins of the forearm and the antecubital fossa were used. Propofol i.v. emulsion increased plasma glucose concentrations significantly, but no other significant changes in hematological or biochemical values were observed. In the sedation clinical trials, the adverse reaction profile of propofol i.v. emulsion was similar to that seen during anesthesia. The most common adverse reactions included hypotension, nausea, pain and/or hotness at injection site and headache. Respiratory events included upper airway obstruction, apnea, hypoventilation, dyspnea and cough. Rarely, clinical features of anaphylaxis, which may include angioedema, bronchospasm, erythema and hypotension, occur following propofol i.v. emulsion administration. Very rarely the use of propofol i.v. emulsion may be associated with the development of a period of post-operative unconscious- ness, which may be accompanied by an increase in muscle tone. This may or may not be preceded by a period of wakefulness. There have been reports of post-operative fever. Pulmonary oedema may be a potential side effect associated with the use of propofol i.v. emulsion. As with other anesthetics, sexual disinhibition may occur during recovery. Intensive Care Unit (ICU) sedation - Adults The most frequent adverse reactions during Intensive Care Unit (ICU) sedation were hypotension (31.5%), hypoxia (6.3%), and hyperlipemia (5.5%). In some patients, hypotension was severe. Other reactions considered severe were observed in single patients and included ventricular tachycardia, decreased cardiac output, decrease in vital capacity and negative inspiratory force, increase in triglycerides, and agitation. Two patients with head injury suffered renal failure with severe increases in BUN accompanied in one patient by an increase in creatinine. There have been very rare reports of rhabdomyolysis when propofol i.v. emulsion has been administered at doses greater than 4 mg/kg/hr for ICU sedation. Very rarely pancreatitis has been observed following the use of propofol i.v. emulsion for induction and maintenance of anesthesia, and for intensive care sedation. A causal relationship has not been clearly established. The following table compares the overall occurrence rates of adverse reactions in propofol i.v. emulsion patients from non-ICU and ICU clinical trials where the rate of occurrence was greater than 1 %. Major differences include lack of metabolic/nutritional (hyperlipemia) and respiratory events in the non-ICU group and lack of nausea, vomiting, headache, movement and injection site events in the ICU group. Non-ICU vs. ICU adverse events occurring in greater than 1% of propofol i.v. emulsion patients. Composition Dormifor (propofol) is a white, oil in water emulsion. Each ml contains 10 mg of propofol for i.v. administration. In addition to the active component, propofol, the formulation also contains soybean oil (100 mg/ml), glycerol (22 . 5 mg/ml), egg phosphatide (12 mg/ml) and water for injection with sodium hydroxide to adjust pH. It is isotonic with a pH of 7.5-8.5. Dilution for i.v. infusion Dormifor 1% w/v may be pre-mixed with alfentanil injection containing 500 μg/ml alfentanil in the ratio of 20:1 to 50:1 v/v. Mixtures should be prepared using sterile technique and used within 6 hours of preparation. Stability and storage recommendations Store below 25°C. Protect from light. Do not freeze. The emulsion should be visually inspected for particulate matter, emulsion separation and discoloration prior to use. Any unused portions of Dormifor or solutions containing Dormifor should be discarded at the end of the surgical procedure. 10- Presentations Dormifor 1% is available in different packs containing: - 5 glass vials with 20 ml emulsion. - 1 glass vial with 50 ml emulsion. - 1 glass vial with 100 ml emulsion. Dormifor 1% contains 10 mg/ml of propofol. Proper name: Chemical names and structure: Molecular formula: Molecular weight: Physical form: Solubility: pKa; melting point: propofol 2,6-diisopropylphenol or 2,6-bis(1-methylethyl)phenol C 12 H 18 O 178.27 Colourless to pale straw-coloured liquid at room temperature. Practically insoluble in water. Completely miscible in all proportions with the following solvents at 20°C: acetone, 95% ethanol, chloroform, cyclohexane, diethyl ether, n-hexane, methanol, isooctane. 11.1 in water; 18°C. Propofol i.v. emulsion therapy was initiated at an infusion rate of 5.5 mg/kg/hr and titrated as needed to maintain sedation at a standardized level. The results of the study showed an increase in the number of deaths in patients treated with propofol i.v. emulsion as compared to SSAs. A total of 25 patients died during the trial or within the 28-day follow-up period: 12 (11%) in the propofol i.v. emulsion 2% treatment group, 9 (8%) in the propofol i.v. emulsion 1% treatment group and 4 (4%) in the SSA treatment group. Spontaneous reports and publications: There are several publications identifying an association in adults between high infusion rates (greater than 5 mg/kg/h) of propofol for more than 48 hours in ICUs and a potentially fatal constellation of adverse events characterized by metabolic acidosis, rhabdomyolysis, hyperkalaemia, and cardiovascular collapse (see Precautions). The majority of the above-reported cases occurred in adults with head injury. These patients were treated with propofol at infusion rates greater than 5 mg/kg/h in an attempt to control intracranial hypertension. It is unclear at this time whether propofol at these high infusion rates can provide enhanced intracranial pressure reduction. A causal relationship between these adverse events and propofol and/or the lipid carrier cannot yet be established. Similar findings were first reported in the literature in 1992 in children who received high doses of propofol in the ICU. Since the 1992 publication, several similar reports have been published, including an article that summarized 18 cases of children who received propofol infusions and suffered serious adverse events, including death. Drug abuse and dependence: Rare cases of self administration of propofol i.v. emulsion by health care professionals have been reported, including some fatalities. 7- Symptoms and treatment of overdosage To date, there is no known case of acute overdosage, and no specific information on emergency treatment of overdosage is available. If accidental overdosage occurs, Dormifor (propofol) administration should be discontinued immediately. Overdosage is likely to cause cardiorespiratory depression. Respiratory depression should be treated by artificial ventilation with oxygen. Cardiovascular depression may require repositioning of the patient by raising the patient's legs, increasing the flow rate of intravenous fluids and if severe may require the administration of plasma volume expanders and/or pressor agents. 8- Dosage and administration Strict aseptic techniques must always be maintained during handling as Dormifor (propofol) is a single-use parenteral product, for use in an individual patient, and contains no antimicrobial preservatives. The vehicle is capable of supporting rapid growth of microorganisms. Failure to follow aseptic handling procedures may result in microbial contamination causing fever/infection/sepsis which could lead to life-threatening illness. Dormifor should be shaken well before use. General Dosage and rate of administration should be individualized and titrated to the desired effect according to clinically relevant factors including preinduction and concomitant medications, age, ASA status and level of debilitation of the patient. In heavily premedicated patients, both the induction and maintenance doses should be reduced. Induction of general anesthesia Most adult patients under 55 years of age and classified ASA I and II are likely to require 2.0 to 2.5 mg/kg of Dormifor for induction when unpremedicated or when premedicated with oral benzodiazepines or intramuscular narcotics. For induction, it is recommended that Dormifor should be titrated (approximately 40 mg every 10 seconds by bolus injection or infusion) against the response of the patient until the clinical signs show the onset of general anesthesia. It is important to be familiar and experienced with the appropriate intravenous use of Dormifor before treating elderly, debilitated and/or adult patients in ASA Physical Status Classes Ill and IV. These patients may be more sensitive to the effects of Dormifor; therefore, the dosage of Dormifor should be reduced in these patients by approximately 50% (20 mg every 10 seconds) according to their condition and clinical response. A rapid bolus should not be used as this will increase the likelihood of undesirable cardiorespiratory depression including hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation (see Warnings, Precautions and Dosage Guide). During cardiac anesthesia, a rapid bolus induction should be avoided. A slow rate of approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset (0.5 to 1.5 mg/kg) should be used. Most children over 8 years of age require approximately 2.5 mg/kg of Dormifor for induction of anesthesia. Children 3 to 8 years of age may require somewhat higher doses, however the dose should be titrated by administering Dormifor slowly until the clinical signs show the onset of anesthesia. Dormifor is not recommended for induction of anesthesia in children less than 3 years of age. Reduced dosage is recommended for children of ASA Classes III and IV. Additionally, as with most anesthetic agents, the effects of Dormifor may be potentiated in patients who have received intravenous sedative or narcotic premedications shortly prior to induction. Maintenance of general anesthesia Anesthesia can be maintained by administering Dormifor by infusion or intermittent i.v. bolus injection. The patient's clinical response will determine the infusion rate or the amount and frequency of incremental injections. When administering Dormifor by infusion, drop counters, syringe pumps or volumetric pumps must be used to provide controlled infusion rates. Continuous infusion: Dormifor 0.10 to 0.20 mg/kg/min (6 - 12 mg/kg/h) administered in a variable rate infusion with 60% - 70% nitrous oxide and oxygen provides anesthesia for patients undergoing general surgery. Maintenance by infusion of Dormifor should immediately follow the induction dose in order to provide satisfactory or continuous anesthesia during the induction phase. During this initial period following the induction injection, higher rates of infusion are generally required (0.15 - 0.20 mg/kg/min; 9 - 12 mg/kg/h) for the first 10 to 15 minutes. Infusion rates should subsequently be decreased by 30% - 50% during the first half-hour of maintenance. Changes in vital signs (increases in pulse rate, blood pressure, sweating and/or tearing) that indicate a response to surgical stimulation or lightening of anesthesia may be controlled by the administration of Dormifor 25 mg (2.5 ml) to 50 mg (5.0 ml) incremental boluses and/or by increasing the infusion rate. If vital sign changes are not controlled after a five minute period, other means such as a narcotic, barbiturate, vasodilator or inhalation agent therapy should be initiated to control these responses. For minor surgical procedures (ie. body surface) 60% to 70% nitrous oxide can be combined with a variable rate Dormifor infusion to provide satisfactory anesthesia. With more stimulating surgical procedures (ie. intra-abdominal) supplementation with i.v. analgesic agents should be considered to provide a satisfactory anesthetic and recovery profile. When supplementa- tion with nitrous oxide is not provided, administration rate(s) of Dormifor and/or opioids should be increased in order to provide adequate anesthesia. Infusion rates should always be titrated downward in the absence of clinical signs of light anesthesia until a mild response to surgical stimulation is obtained in order to avoid administration of Dormifor at rates higher than are clinically necessary. Generally, rates of 0.05 to 0.10 mg/kg/min should be achieved during maintenance in order to optimize recovery times. During cardiac anesthesia, when Dormifor is used as the primary agent, maintenance infusion rates should not be less than 0.10 mg/kg/min and should be supplemented with analgesic levels of continuous opioid administration. When an opioid is used as the primary agent, Dormifor maintenance rates should not be less than 0.05 mg/kg/min. Higher doses of Dormifor will reduce the opioid requirements. For children, the average rate of administration varies considerably but rates between 0.10 to 0.25 mg/kg/min (6 - 15 mg/kg/h) should achieve satisfactory anesthesia. These infusion rates may be subsequently reduced depending on patient response and concurrent medication. Intermittent bolus: Increments of Dormifor 25 mg (2.5 ml) to 50 mg (5.0 ml) may be administered with nitrous oxide in patients undergoing general surgery. The incremental boluses should be administered when changes in vital signs indicate a response to surgical stimulation or light anesthesia. Propofol i.v. emulsion has been used in conjunction with a wide variety of agents commonly used in anesthesia such as atropine, scopolamine, glycopyrrolate, diazepam, depolarizing and nondepolarizing muscle relaxants, and narcotic analgesics, as well as with inhalational and regional anesthetic agents. No pharmacological incompatibilities have been encountered. Lower doses of Dormifor may be required when used as an adjunct to regional anesthesia. Sedation during surgical or diagnostic procedures - Adults When Dormifor is administered for sedation, rates of administration should be individualized and titrated to clinical response. In most patients, the rates of Dormifor administration will be approximately 25 to 30% of those used for maintenance of general anesthesia. During initiation of sedation, slow injection or slow infusion techniques are preferable over rapid bolus administration. During maintenance of sedation, a variable rate infusion is preferable over intermittent bolus dose administration. INDICATION DOSAGE AND ADMINISTRATION INDUCTION OF GENERAL ANESTHESIA Dosage should be individualized Adult Patients Less than 55 Years of Age: Are likely to require 2.0 to 2.5 mg/kg (approximately 40 mg every 10 seconds until induction onset). Elderly, Debilitated and/or Adult ASA Ill or IV Patients: Are likely to require 1.0 to 1.5 mg/kg (approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset) but dose should be carefully titrated to effect. Cardiac anesthesia: Patients are likely to require 0.5 to 1.5 mg/kg (approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset). Neurosurgical Patients: Are likely to require 1.0 to 2.0 mg/kg (approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset). Paediatric Patients: Children over 8 years of age require approximately 2 . 5 mg/kg. Children 3 to 8 years of age may require somewhat higher doses but doses should be titrated slowly to the desired effect. In the absence of sufficient clinical experience, Dormifor is not recommended for anesthesia in children less than 3 years of age (see Indications and clinical use and Precautions). Reduced dosage is recommended for children of ASA Classes III and IV. MAINTENANCE OF GENERAL ANESTHESIA Variable rate infusion titrated to the desired clinical effect Adult Patients Less than 55 Years of Age: Generally, 0.10 to 0.20 mg/kg/min (6 to 12 mg/kg/h). Elderly, Debilitated and/or Adult ASA Ill or IV Patients: Generally, 0.05 to 0.10 mg/kg/min (3 to 6 mg/kg/h). Cardiac anesthesia: Most patients require: Neurosurgical Patients: Generally, 0.10 to 0.20 mg/kg/min (6 to 12 mg/kg/h). Paediatric Patients: Generally, 0.10 to 0.25 mg/kg/min (6-15 mg/kg/h). Increments of 25 mg to 50 mg, as needed. Intermittent Bolus Infusion Primary Dormifor with Secondary Opioid - 0.10 to 0.15 mg/kg/min (6 to 9 mg/kg/h). Low Dose Dormifor with Primary Opioid - 0.05 to 0.10 mg/kg/min (3 to 6 mg/kg/h). SURGICAL/DIAGNOSTIC SEDATION Dosage and rate should be individualized and titrated to the desired clinical effect Adult Patients Less than 55 Years of Age: Are likely to require 0.5 to 1.0 mg/kg over 3 to 5 min to initiate sedation, followed by 0.025 to 0.075 mg/kg/min (1.5 - 4.5 mg/kg/h) for continued sedation. Elderly, debilitated, hypovolemic and/or ASA Ill or IV patients: The dosage and rate of administration may need to be reduced in these patients by approximately 20 to 30% (see previous section for details). Paediatric Patients: Dormifor is not recommended for sedation during surgical/diagnostic procedures in children under the age of 18, as safety and efficacy have not been established (see Indications). INITIATION AND MAINTENANCE OF ICU SEDATION IN INTUBATED, MECHANICALLY VENTILATED, ADULT PATIENTS Dosage and rate of infusion should be individualized Adult Patients: For initiation, most patients require an infusion of 0.005 mg/kg/min (0.3 mg/kg/h) for at least 5 minutes. Subsequent increments of 0.005 to 0.010 mg/kg/min (0.3 - 0.6 mg/kg/h) over 5 to 10 minutes may be used until desired level of sedation is achieved. For maintenance, most patients require 0.005 to 0.050 mg/kg/min (0.3 - 3.0 mg/kg/h). The long-term administration of Dormifor to patients with renal failure and/or hepatic insufficiency has not been evaluated. Paediatric Patients: See Contraindications Initiation of sedation: Slow injection: most adult patients will generally require 0.5 to 1.0 mg/kg administered over 3 to 5 minutes and titrated to clinical response. In the elderly, debilitated, hypovolemic and ASA III or IV patients, the dosage of Dormifor should be reduced to approximately 70 to 80% of the adult dosage and administered over 3 to 5 minutes. Infusion: sedation may be initiated by infusing Dormifor at 0.066 to 0.100 mg/kg/min (4.0 -6.0 mg/kg/h) and titrating to the desired level of sedation while closely monitoring respiratory function. Maintenance of sedation: Patients will generally require maintenance rates of 0.025 to 0.075 mg/kg/min (1.5 - 4.5 mg/kg/h) during the first 10 to 15 minutes of sedation maintenance. Infusion rates should always be titrated downward in the absence of clinical signs of light sedation until mild responses to stimulation are obtained in order to avoid sedative administration of Dormifor at rates higher than are clinically necessary. In addition to the infusion, bolus administration of 10 to 15 mg may be necessary if a rapid increase in sedation depth is required. In the elderly, debilitated, hypovolemic and ASA III or IV patients, the rate of administration and the dosage of Dormifor should be reduced to approximately 70 to 80% of the adult dosage according to their condition, responses, and changes in vital signs. Rapid (single or repeated) bolus dose administration should not be used for sedation in these patients (see Warnings). Intensive Care Unit (ICU) sedation Dormifor should be individualized according to the patient's condition and response, blood lipid profile, and vital signs. Adults: For intubated, mechanically ventilated, adult patients, Intensive Care Unit (ICU) sedation should be initiated slowly with a continuous infusion in order to titrate to desired clinical effect and minimize hypotension. When indicated, initiation of sedation should begin at 0.005 mg/kg/min (0.3 mg/kg/h). The infusion rate should be increased by increments of 0.005 to 0.010 mg/kg/min (0.3 - 0.6 mg/kg/h) until the desired level of sedation is achieved. A minimum period of 5 minutes between adjustments should be allowed for onset of peak drug effect. Most adult patents require maintenance rates of 0.005 to 0.050 mg/kg/min (0.3 - 3.0 mg/kg/h). Dosages of Dormifor should be reduced in patients who have received large dosages of narcotics. As with other sedative medications, there is interpatient variability in dosage requirements and these requirements may change with time. (See Dosage Guide). Bolus administration of 10 to 20 mg should only be used to rapidly increase sedation depth in patients where hypotension is not likely to occur. A rapid bolus should not be used, as this will increase the likelihood of hypotension. Patients with compromised myocardial function, intravascular volume depletion or abnormally low vascular tone (e.g. sepsis) may be more susceptible to hypotension. Children under 18 years of age: Propofol is contraindicated for the sedation of children 18 years or younger receiving intensive care. OH (CH 3 ) 2 CH CH(CH 3 ) 2 DORMIFOR ® Propofol 1% Intravenous Emulsion - Anesthetic/Sedative THIS IS A MEDICAMENT Medicament is a product which affects your health, and its consumption contrary to instructions is dangerous for you. Follow strictly the doctor's prescription, the method of use and the instructions of the pharmacist who sold the medicament. The doctor and the pharmacist are experts in medicines, their benefits and risks. Do not by yourself interrupt the period of treatment prescribed for you. Do not repeat the same prescription without consulting your doctor. Keep all medicaments out of the reach of children. • • • • • • Council of Arab Health Ministers, Union of Arab Pharmacists Adverse reactions reported at an incidence of 1.0 % or less during anesthesia and sedation for surgical/diagnostic procedures: Cardiovascular System: Significant hypotension, premature atrial contractions, premature ventricular contractions, tachycardia, syncope, abnormal ECG, bigeminy, edema. Respiratory System: Burning in throat, tachypnea, dyspnea, upper airway obstruction, wheezing, bronchospasm, laryngospasm, hypoventilation, hyperventilation, sneezing. Excitatory: Hypertonia, dystonia, rigidity, tremor. Central Nervous System: Confusion, dizziness, paresthesia, somnolence, shivering, abnormal dreams, agitation, delirium, euphoria, fatigue. Injection Site: Phlebitis, thrombosis, hives/itching, redness/discolouration. Digestive System: Hypersalivation, dry mouth. Skin and Appendages: Flushing/rash (for incidence in children, see above), urticaria, pruritus. Special Senses: Diplopia, amblyopia, tinnitus. Musculoskeletal: Myalgia. Urogenital: Urine retention, discolouration of urine. Adverse reactions reported at an incidence of 1% or less during ICU sedation. Cardiovascular: Arrhythmia, extrasystole, heart block, right heart failure, bigeminy, ventricular fibrillation, heart failure, myocardial infarction. Respiratory: Lung function decreased, respiratory arrest. Central Nervous System: Seizure, thinking abnormal, akathisia, chills, anxiety, confusion, hallucinations. Digestive: Ileus, hepatomegaly. Metabolic/Nutritional: Osmolality increased. Urogenital: Green urine, urination disorder, oliguria. Body as a whole: Sepsis, trunk pain, whole body weakness. Post marketing experience Clinical Trial: A randomized, controlled, clinical trial that evaluated the safety and effectiveness of propofol i.v. emulsion versus standard sedative agents (SSA) in paediatric ICU patients has been conducted. In that study, a total of 327 paediatric patients were randomized to receive either propofol i.v. emulsion 2% (113 patients), propofol i.v. emulsion 1% (109 patients), or an SSA (e.g. lorazepam, chloral hydrate, fentanyl, ketamine, morphine, or phenobarbital). Number of patients Cardiovascular Digestive Nervous Metabolic/Nutritional Respiratory Other Hypotension Bradycardia Hypertension Arrhythmia Tachycardia Cardiovascular Disorder Hemorrhage Atrial Fibrillation Cardiac Arrest Ventricular Tachycardia Nausea Vomiting Abdominal Cramping Movement Headache Dizziness Twitching Agitation Intracranial Hypertension Hyperlipemia Acidosis Creatinine Increased BUN Increased Hyperglycemia Hypernaturemia Hypokalemia Dyspnea Hypoxia Acidosis Pneumothorax Injection Site: Pain Burning/stinging Fever Hiccough Cough Rash Anemia Kidney Failure 2588 7.38 % 2.82 % 2.82 % 1.24 % 0.81 % 0.23 % 0.23 % 0.15 % 0.12 % 0.08 % 14.57 % 8.31 % 1.24 % 4.44 % 1.78 % 1.70 % 1.47 % 0.19 % 0 % 0.08 % 0.04 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0.43 % 0.08 % 0 % 0 % 8.11 % 7.77 % 1.89 % 1.78 % 1.55 % 1.20 % 0.35 % 0 % 127 31.50 % 3.94 % 1.57 % 0.79 % 3.15 % 2.36 % 1.57 % 1.57 % 3.15 % 1.57 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 0 % 2.36 % 3.94 % 5.51 % 1.57 % 2.36 % 1.57 % 1.57 % 1.57 % 1.57 % 1.57 % 6.30 % 1.57 % 1.57 % 0 % 0 % 2.36 % 0 % 0 % 1.57 % 1.57 % 1.57 % Body System Event Non-ICU ICU Dosage Guide Manufactured by: Corden Pharma S.p.A.- Italy Marketing Authorization Holder: ARWAN Pharmaceutical Industries Jadra, Lebanon “DORMIFOR” is a trade mark 128022 Revision date: January 2014

Upload: doanhuong

Post on 03-Apr-2018

229 views

Category:

Documents


10 download

Report

TRANSCRIPT

Page 1: DORMIFOR - Arwan Pharmaceutical Industries Lebanon the start of an injection (one arm-brain circulation time), although induction times >60 seconds have been observed. Pharmacokinetics

Revision date: January 2014

LE0009-03

1- Actions and clinical pharmacologyDormifor (propofol) is an intravenous hypnotic agent for use in the induction and maintenance of general anesthesia or sedation. The drug, an alkylphenol formulated in an oil-in-water emulsion, is chemically distinct from currently available intravenous anesthetic agents. Intravenous injection of a therapeutic dose of propofol produces hypnosis rapidly and smoothly, usually within 40 seconds from the start of an injection (one arm-brain circulation time), although induction times >60 seconds have been observed.Pharmacokinetics in adultsThe pharmacokinetic profile of propofol can be described by a 3-compartment open model. After a single bolus dose, there is fast distribution from blood into tissues (t1/2α: 1.8 to 8.3 min), high metabolic clearance (t1/2β: 34 to 66 min) and a terminal slow elimination from poorly perfused tissues (t1/2γ: 184-480 min). With 12 and 24 hour samplings, t1/2γ values of 502 and 674 min, respectively, were observed.Propofol has large volumes of distribution as would be expected with a highly lipophilic anesthetic agent. The volume of central compartment (Vc) is between 21 and 56 L (0.35 -0.93 L/kg based on a 60 kg patient), and the volume of distribution at steady state (Vss) is between 171 and 364 L (2.85 - 6.07 L/kg). Values for volume of distribution during the terminal phase (Vd) are two to three times the corresponding Vss values.The termination of the anesthetic or sedative effects of propofol after a single i.v. bolus or a maintenance infusion is due to extensive redistribution from the CNS to other tissues and high metabolic clearance, both of which will decrease blood concentrations. The mean propofol concentration at time of awakening is 1 μg/ml (range: 0.74 to 2.2 μg/ml). Recovery from anesthesia or sedation is rapid. When propofol is used for both induction (2.0 to 2.5 mg/kg) and maintenance (0.1 to 0.2 mg/kg/min) of anesthesia, the majority of patients are generally awake, responsive to verbal command and oriented in approximately 7 to 8 minutes. Recovery from the effects of propofol occurs due to rapid metabolism and is not dependent on the terminal elimination half-life since the blood levels achieved in this phase are not clinically significant.A study in six subjects showed that 72% and 88% of the administered radio-labelled dose was recovered in the urine within 24 hours and 5 days, respectively. Less than 2% was excreted in the feces. Unchanged drug was less than 0.3%. Propofol is chiefly metabolized by conjugation in the liver to inactive metabolites which are excreted by the kidney. Propofol glucuronide accounts for about 50% of the administered dose. The remainder consists of the 1- and 4-glucuronide and 4-sulphate conjugates of 2,6-diisopropyl-1,4-quinol.The total body clearance (Cl) of propofol ranges from 1.6 L/min to 2.3 L/min (0.026 - 0.038 L/min/kg based on a 60 kg patient). This clearance exceeds estimates of hepatic blood flow, suggesting possible extrahepatic metabolism.The pharmacokinetics of propofol i.v. emulsion do not appear to be altered by gender or chronic hepatic cirrhosis. The effects of acute hepatic failure on the pharmacokinetics of propofol have not been studied. In renal failure, the data is based on very limited findings. There was a trend towards longer half-lives, although the differences versus control patients did not reach statistical significance. With increasing age, the dose of propofol i.v. emulsion needed to achieve a defined anesthetic endpoint (dose-requirement) decreases. Elderly patients had higher propofol blood concentrations at 2 minutes than young ones (6.07 versus 4.15 μg/ml), probably due to a significantly lower initial distribution volume (20 versus 26 L). The relatively high blood concentrations during the first few minutes can predispose elderly patients to cardiorespiratory effects including hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation. The clearance of propofol i.v. emulsion also decreased from a mean ± S.D. of 1.8 ± 0.4 L/min in young patients (18-35 years) to 1.4 ± 0.4 L/min in elderly patients (65-80 years). The reduced clearance could decrease maintenance propofol requirements and prolong recovery if inappropriate infusions are used. Obesity is associated with significantly larger volumes of distribution (399 L versus 153 L) and clearance rates (2.8 L/min versus 1.8 L/min) but there is no change in the elimination half-life.When given by an infusion for up to two hours, the pharmacokinetics of propofol appear to be independent of dose (0.05 - 0.15 mg/kg/min; 3 - 9 mg/kg/h) and similar to i.v. bolus pharmacokinetics. Pharmacokinetics are linear over recommended infusion rates. Propofol is highly protein-bound (97 - 99%); the degree of binding seems to be unrelated to either sex or age.In the presence of propofol i.v. emulsion, alfentanil concentrations were higher than expected based upon the rate of infusion. However, alfentanil did not affect the pharmacokinetics of propofol i.v. emulsion (see Dosage and administration; Compatibility and stability, Pre-mixing with alfentanil).Pharmacokinetics in adult patients in Intensive Care Unit (ICU)Regarding most parameters, the pharmacokinetics of propofol in these patients are similar to those of patients undergoing anesthesia/sedation for short surgical procedures. However, the terminal half-life (t1/2γ) is substantially prolonged after long-term infusion, reflecting extensive tissue distribution.Pharmacokinetics in childrenThe results were obtained in ASA I children, ranging in age from 3 to 10 years, who received a single bolus dose of propofol, 2.5 mg/kg. Propofol was rapidly distributed from blood into tissue (t1/2α: 1.5 - 4.1 min), metabolic clearance was high (t1/2β: 9.3 - 56.1 min) and terminal elimination slow (t1/2γ: 209 - 735 min). The volume of central compartment (Vc) ranged between 0.53 - 0.72 L/kg, the volume of distribution at steady state (Vss) was between 2.1 - 10.9 L/kg and clearance (Cl) ranged between 0.032 - 0.040 L/min/kg. The mean plasma concentration of propofol at awakening was 2.3 μg/ml.Clinical pharmacologyPropofol induces anesthesia in a dose-dependent manner. In unpremedicated, ASA I or II patients, propofol induced anesthesia in 87% and 95% of patients at doses of 2.0 and 2.5 mg/kg, respectively. Elderly patients require lower doses; for unpremedicated patients older than 55 years of age, the mean dose requirement was 1.66 mg/kg. Premedication profoundly alters dose requirements; at 1.75 mg/kg, propofol induced anesthesia in 65% of patients who had no premedication and in 85% and 100% of patients who received diazepam or papaveretum-hyoscine premedication, respectively.During induction of anesthesia, the hemodynamic effects of propofol vary. If spontaneous ventilation is maintained, the major cardiovascular effects are arterial hypotension (sometimes greater than a 30% decrease) with little or no change in heart rate and no appreciable decrease in cardiac output. If ventilation is assisted or controlled (positive pressure ventilation), the degree and incidence of decrease in cardiac output are accentuated. Maximal fall in blood pressure occurs within the first few minutes of the administration of a bolus dose. The fall in arterial pressure is greater under propofol anesthesia than under anesthesia induced by thiopental or methohexital. Increases in heart rate with propofol are generally less pronounced or absent after an induction dose, than after equivalent doses of these other two agents.During maintenance of anesthesia with propofol, systolic and diastolic blood pressures generally remain below pre-anesthetic levels, although the depth of anesthesia, the rate of maintenance infusion as well as stimulation from tracheal intubation and/or surgery may increase or decrease blood pressure. Heart rate may also vary as a function of these factors but will generally remain below pre-anesthetic levels.In the presence of a potent opioid (e.g. fentanyl), the blood pressure lowering effect of propofol is substantially increased. Fentanyl also decreases heart rate and this might lead to a significant decrease in cardiac output.Age is highly correlated with the fall in blood pressure. In elderly subjects, both the incidence and degree of hypotension are greater than in younger subjects. Thus, a lower induction dose and a slower maintenance rate of administration should be used in the elderly (see Dosage and administration). Particular caution should be exercised in elderly patients with severe coronary and/or cerebral arteriosclerosis; reduction in perfusion pressure may impair adequate blood supply to these organs.Insufficient data are available regarding the cardiovascular effects of propofol when used for induction and/or maintenance of anesthesia or sedation in elderly, hypotensive, debilitated or other ASA III and IV patients. However, limited information suggests that these patients may have more profound cardiovascular responses. It is recommended that if propofol is used in these patients, a lower induction dose and a slower maintenance rate of administration of the drug should be used (see Warnings and Dosage and administration).The first respiratory disturbance after a bolus dose of propofol is a profound fall in tidal volume leading to apnea in many patients. There has been no accompanying cough or hiccough and otherwise anesthesia is smooth. However, there might be some difficulty in uptake of volatile agents if respiration is not assisted.In unpremedicated, healthy patients, there is a steep dose-response relationship regarding apnea; 0% and 44% of patients had apnea after receiving 2.0 and 2.5 mg/kg of propofol, respectively. Fentanyl enhanced both the incidence and the onset of apnea and the episode lasted for >60 seconds in the majority of patients.Opioid premedication - in the presence of hyoscine - affected respiratory function (rate of respiration and minute volume) substantially more than atropine premedication. Respiratory function was more depressed when these premedicants were combined with propofol than when they were combined with thiopental. Enhanced respiratory depression with propofol and an opioid have been observed in the postoperative period.During maintenance, propofol (0.1 to 0.2 mg/kg/min; 6 - 12 mg/kg/h) caused a decrease in ventilation usually associated with an increase in carbon dioxide tension which may be marked depending upon the rate of administration and other concurrent medication (e.g. narcotics, sedatives, etc.). Propofol was not evaluated in patients with any respiratory dysfunction.During sedation, attention must be given to the cardiorespiratory effects of Dormifor. Hypotension, apnea, airway obstruction, and/or oxygen desaturation can occur, especially with a rapid bolus injection. During initiation of sedation, slow infusion or slow injection techniques are preferable over rapid bolus administration, and during maintenance of sedation, a variable rate infusion is preferable over intermittent bolus administration in order to minimize undesirable cardiorespiratory effects. In the elderly, debilitated and ASA III or IV patients, rapid (single or repeated) bolus dose administration should not be used for sedation (see Warnings).Clinical and predinical studies suggest that propofol is rarely associated with elevation of plasma histamine levels and does not cause signs of histamine release.Clinical and preclinical studies show that propofol does not suppress the adrenal response to ACTH.Preliminary findings in patients with normal intraocular pressure indicate that propofol anesthesia produces a decrease in intraocular pressure which may be associated with a concomitant decrease in systemic vascular resistance.Propofol is devoid of analgesic or antanalgesic activity.

2- Indications and clinical useInduction and maintenance of general anesthesiaDormifor (propofol) is a short-acting i.v. general anesthetic agent that can be used for both induction and maintenance of anesthesia as part of a balanced anesthesia technique, including total intravenous anesthesia (TIVA), for inpatient and outpatient surgery.

5- PrecautionsGeneralIn adults and children, attention should be paid to minimize pain on administration of propofol. Transient local pain during intravenous injection may be reduced by prior injection of i.v. lidocaine (1.0 ml of a 1% solution).Patients should be continuously monitored for early signs of significant hypotension and/or bradycardia. Treatment may include increasing the rate of intravenous fluid, elevation of lower extremities, use of pressor agents or administration of anticholinergic agents (e.g. atropine) or use of plasma volume expanders. Apnea often occurs during induction and may persist for more than 60 seconds. Ventilatory support may be required. Because Dormifor (propofol) is a lipid emulsion, caution should be exercised in patients with disorders of lipid metabolism such as primary hyperlipoproteinemia, diabetic hyperlipemia and pancreatitis.When Dormifor is administered as a sedative for surgical or diagnostic procedures, patients should be continuously monitored by persons not involved in the conduct of the surgical/diagnostic procedure. Oxygen supplementation should be immediately available and provided where clinically indicated; and oxygen saturation should be monitored in all patients. Patients should be continuously monitored for early signs of hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation. These cardiorespiratory effects are more likely to occur following rapid initiation (loading) boluses or during supplemental maintenance boluses, especially in the elderly, debilitated and ASA III or IV patients.As with other sedative agents, when Dormifor is used for sedation during operative procedures, involuntary patient movements may occur. During procedures requiring immobility these movements may be hazardous to the operative site.Since Dormifor is rarely used alone, an adequate period of evaluation of the awakened patient is indicated to ensure satisfactory recovery from general anesthesia or sedation prior to discharge of the patient from the recovery room or to home. Very rarely the use of Dormifor may be associated with the development of a period of post-operative unconscious-ness, which may be accompanied by an increase in muscle tone. This may or may not be preceded by a period of wakefulness. Although recovery is spontaneous, appropriate care of an unconscious patient should be administered.Intensive Care Unit (ICU) sedation - AdultsStrict aseptic techniques must be followed when handling Dormifor as the vehicle is capable of supporting rapid growth of microorganisms (see Warnings and Dosage and administration).Very rarely reports of metabolic acidosis, rhabdomyolosis, hyperkalaemia, and/or cardiac failure, in some cases with a fatal outcome, have been received concerning seriously ill patients receiving propofol for ICU sedation (see Adverse reactions; Spontaneous reports and publications). These reports demonstrated that a failure of oxygen delivery to the tissues was likely to have occurred. A causal relationship between these reported events and propofol has not been established. All sedatives and therapeutic agents used in the ICU (including propofol) should be titrated to maintain optimal oxygen delivery and haemodynamic parameters.The administration of Dormifor should be initiated as a continuous infusion and changes in the rate of administration made slowly (>5 min) in order to minimize hypotension and avoid acute overdosage.Patients should be monitored for early signs of significant hypotension and/or cardiovascular depression, which may be profound. These effects are responsive to discontinuation of Dormifor, i.v. fluid administration, and/or vasopressor therapy.As with other sedative medications, there is wide interpatient variability in Dormifor dosage requirements, and these requirements may change with time.Patients who receive large doses of narcotics during surgery may require very small doses of Dormifor for appropriate sedation.Abrupt discontinuation of Dormifor infusion prior to weaning should be avoided since, due to the rapid clearance of Dormifor, it may result in rapid awakening with associated anxiety, agitation and resistance to mechanical ventilation. Infusions of Dormifor should be adjusted to maintain a light level of sedation throughout the weaning process.Since Dormifor is formulated in an oil-water emulsion, patients should be monitored for lipemia. Administration of Dormifor should be adjusted if fat is being inadequately cleared from the body. A reduction in the quantity of concurrently administered lipids is indicated to compensate for the amount of lipid infused as part of the Dormifor formulation; 1.0 ml of Dormifor contains approximately 0.1 g of fat (1.1 kcal).The long-term administration of Dormifor to patients with renal failure and/or hepatic insufficiency has not been evaluated.Intensive Care Unit (ICU) sedation - Children under 18 years of ageSee Contraindications.Sedation during surgical/diagnostic procedures in children under 18 years of ageDormifor is not recommended for sedation during surgical/diagnostic procedures in children under the age of 18, as safety and efficacy have not been established.Paediatric use for general anesthesiaIn the absence of sufficient clinical experience, Dormifor is not recommended for anesthesia in children less than 3 years of age (see Indications and clinical use and Dosage and administration).Use in pregnancyDormifor should not be used during pregnancy. Propofol has been used during termination of pregnancy in the first trimester. Teratology studies in rats and rabbits show some evidence of delayed ossification or abnormal cranial ossification, however such developmental delays are not considered indicative of a teratogenic effect. Reproductive studies in rats suggest that administration of propofol to the dam adversely affects perinatal survival of the offspring.Nursing mothersDormifor is not recommended for use in nursing mothers because preliminary findings indicate that it is excreted in human milk and the effects of oral absorption of small amounts of propofol are not known.

4- WarningsFor general anesthesia or sedation for surgical/diagnostic procedures, Dormifor (propofol) should be administered only by persons trained in the administration of general anesthesia and not involved in the conduct of surgical/diagnostic procedures. Patients should be continuously monitored and facilities for maintenance of a patent airway, artificial ventilation, and oxygen enrichment and circulatory resuscitation must be immediately available.For sedation of intubated, mechanically ventilated, adult patients in the Intensive Care Unit (ICU), Dormifor should be administered only by persons trained in general anesthesia or critical care medicine.In the elderly, debilitated and ASA III or IV patients, rapid (single or repeated) bolus administration should not be used during general anesthesia or sedation in order to minimize undesirable cardiorespiratory depression including hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation.Dormifor should not be coadministered through the same i.v. catheter with blood or plasma because compatibility has not been established. In vitro tests have shown that aggregates of the globular component of the emulsion vehicle have occurred with blood/plasma/serum from humans and animals. The clinical significance is not known.The neuromuscular blocking agents, atracurium and mivacurium should not be given through the same i.v. line as Dormifor without prior flushing.Dormifor should not be used in obstetrics including caesarean section deliveries, because it crosses the placenta and may be associated with neonatal depression. Dormifor should not be used for Intensive Care Unit (ICU) sedation in patients who have severely disordered fat metabolism. The restrictions that apply to intravenous fat emulsions should also be considered when using Dormifor in the ICU.Extreme care should be used in administering Dormifor in patients with impaired left ventricular function because Dormifor may produce a negative inotropic effect. Extreme care should be used in administering Dormifor in patients who are hypotensive, hypovolemic or in shock because Dormifor may cause excessive arterial hypotension. Extreme care should be used in administering Dormifor in elderly, debilitated or other ASA III or IV patients.Strict aseptic techniques must always be maintained during handling as Dormifor is a single-use parenteral product, for use in an individual patient, and contains no antimicrobial preservatives. The vehicle is capable of supporting rapid growth of microorganism (see Precautions and Dosage and administration). Failure to follow aseptic handling procedures may result in microbial contamination causing fever/infection/sepsis which could lead to life-threatening illness.Dormifor lacks vagolytic activity and has been associated with reports of bradycardia, (occasionally profound) and also asystole. The intravenous administration of an anticholinergic agent before induction, or during maintenance of anesthesia should be considered, especially in situations where vagal tone is likely to predominate or when Dormifor is used in conjunction with other agents likely to cause a bradycardia.Since various manifestations of seizures have been reported during propofol anesthesia, special care should be taken when giving the drug to epileptic patients.Patients receiving Dormifor on an outpatient basis should not engage in hazardous activities requiring complete mental alertness such as driving a motor vehicle or operating machinery until the effects of Dormifor have completely subsided.

Dormifor is also indicated for paediatric anesthesia in children 3 years of age and older. Conscious sedation for surgical and diagnostic proceduresAdults: Dormifor, when administered i.v. as directed, can be used to initiate and maintain sedation in conjunction with local/regional anesthesia in patients undergoing surgical procedures. Dormifor may also be used for sedation during diagnostic procedures (see Warnings and Precautions).Pediatrics: Dormifor is not recommended for sedation in children under the age of 18, during surgical/diagnostic procedures, as safety and efficacy have not been established. Sedation during intensive careAdults: Dormifor should only be administered to intubated, mechanically ventilated, adult patients in the Intensive Care Unit (ICU) to provide continuous sedation and control of stress responses. In this setting, Dormifor should be administered only by or under the supervision of persons trained in general anesthesia or critical care medicine.Peadiatrics: See Contraindications.

3- ContraindicationsDormifor (propofol) is contraindicated:

When general anesthesia or sedation are contraindicated.In patients with a known allergy and/or hypersensitivity to propofol or to lipid emulsions. For the sedation of children 18 years or younger receiving intensive care.

•••

Compatibility and stability Dormifor can be pre-mixed with alfentanil. Dormifor should not be mixed with other therapeutic agents prior to administration.The neuromuscular blocking agents, atracurium and mivacurium should not be given through the same i.v. line as Dormifor without prior flushing.Dilution prior to administrationWhen Dormifor is diluted prior to administration, it should only be diluted with 5% Dextrose Injection, USP, and it should not be diluted to a concentration less than 2 mg/ml because it is an emulsion. Dilutions should be prepared aseptically immediately before administration and should not be used beyond 6 hours of preparation. In diluted form it has been shown to be more stable when in contact with glass than with plastic (95% potency after 2 hours of running infusion in plastic).Pre-mixing with alfentanilDormifor may be pre-mixed with alfentanil injection containing 500 μg/ml alfentanil in the ratio of 20:1 to 50:1 v/v. Mixtures should be prepared using sterile technique and used within 6 hours of preparation.Administration into a running i.v. catheterCompatibility of Dormifor with the co-administration of blood/serum/plasma has not been established (see Warnings). Propofol i.v. emulsion has been shown to be compatible with the following intravenous fluids when administered into a running i.v. catheter:- 5% Dextrose Injection, USP- Lactated Ringers Injection, USP- Lactated Ringers and 5% Dextrose Injection- 5% Dextrose and 0.45% Sodium Chloride Injection, USP- 5% Dextrose and 0.2% Sodium Chloride Injection, USPHandling proceduresParenteral drug products should be inspected visually for particulate matter and discolouration prior to administration whenever solution and container permit. Do not freeze.Do not use if there is evidence of separation of the phases of the emulsion.Aseptic techniques must be applied to the handling of the drug. Dormifor contains no antimicrobial preservatives and the vehicle supports growth of microorganisms. When Dormifor is to be aspirated it should be drawn aseptically into a sterile syringe or intravenous administration set immediately after breaking the vial seal. Administration should commence without delay. Asepsis must be maintained for both Dormifor and the infusion equipment throughout the infusion period. Any drugs or fluids added to the infusion line must be administered close to the cannula site. Dormifor must not be administered via a microbiological filter.Dormifor is for single use in an individual patient only. If a vial is utilized for infusion, both the reservoir of Dormifor and the infusion line must be discarded and replaced as appropriate at the end of the procedure or at 12 hours, whichever is sooner. (When using diluted Dormifor see Dilution prior to administration).Since Dormifor contains no preservative or bacteriostatic agents, any unused portions of Dormifor or solutions containing Dormifor should be discarded at the end of the surgical procedure.

9- Pharmaceutical informationDrug substance

Use in the elderlyElderly patients may be more sensitive to the effects of Dormifor; therefore, the dosage of Dormifor should be reduced in these patients according to their condition and clinical response (see Pharmacokinetics and Dosage and administration).Cardiac anesthesiaPropofol i.v. emulsion was evaluated in 328 patients undergoing coronary artery bypass graft (CABG). Of these patients 85% were males (mean age 61, range 32-83) and 15% were females (mean age 65, range 42-86).The majority of patients undergoing CABG had good left ventricular function. Experience in patients with poor left ventricular function, as well as, in patients with hemodynamically significant valvular or congenital heart disease is limited.Slower rates of administration should be utilized in premedicated patients, geriatric patients, patients with recent fluid shift, or patients who are hemodynamically unstable. Any fluid deficits should be corrected prior to administration of Dormifor. In those patients where additional fluid therapy may be contraindicated, other measures, e.g. elevation of lower extremities, or use of pressor agents, may be useful to offset the hypotension which is associated with the induction of anesthesia with Dormifor.Neurosurgical anesthesiaWhen using Dormifor in patients with increased intracranial pressure (ICP) or impaired cerebral circulation, significant decreases in mean arterial pressure should be avoided because of the resultant decreases in cerebral perfusion pressure. When increased ICP is suspected, hyperventilation and hypocarbia should accompany the administration of Dormifor. (See Dosage and administration).Drug interactionsPropofol i.v. emulsion has been used in association with spinal and epidural anesthesia and with a range of premedicants, muscle relaxants, inhalational agents, analgesic agents and with local anesthetic agents; no significant adverse interactions have been observed.

6- Adverse reactionsAnesthesia and sedation for surgical/diagnostic proceduresDuring induction of anesthesia in clinical trials, hypotension and apnea occurred in the majority of patients. The incidence of apnea varied considerably, occurring in between 30 and 100% of patients depending upon premedication, speed of administration and dose (see Clinical pharmacology). Decreases in systolic and diastolic pressures ranged between 10 and 28%, but were more profound in the elderly and in ASA III and IV patients. Excitatory phenomena occurred in up to 14% of adult patients and in 33 to 90% of paediatric patients; they consisted most frequently of spontaneous musculoskeletal movements and twitching and jerking of the hands, arms, feet or legs. Epileptiform movements including convulsions and opisthotonus have occurred rarely, but a causal relationship with propofol i.v. emulsion has not been established. Flushing and rash have occurred in 10 to 25% of paediatric patients. Local pain occurred during intravenous injection of propofol emulsion at an incidence of 28% when veins of the dorsum of the hand were used and 5% when the larger veins of the forearm and the antecubital fossa were used. Propofol i.v. emulsion increased plasma glucose concentrations significantly, but no other significant changes in hematological or biochemical values were observed.In the sedation clinical trials, the adverse reaction profile of propofol i.v. emulsion was similar to that seen during anesthesia. The most common adverse reactions included hypotension, nausea, pain and/or hotness at injection site and headache. Respiratory events included upper airway obstruction, apnea, hypoventilation, dyspnea and cough.Rarely, clinical features of anaphylaxis, which may include angioedema, bronchospasm, erythema and hypotension, occur following propofol i.v. emulsion administration.Very rarely the use of propofol i.v. emulsion may be associated with the development of a period of post-operative unconscious-ness, which may be accompanied by an increase in muscle tone. This may or may not be preceded by a period of wakefulness.There have been reports of post-operative fever.Pulmonary oedema may be a potential side effect associated with the use of propofol i.v. emulsion. As with other anesthetics, sexual disinhibition may occur during recovery.Intensive Care Unit (ICU) sedation - AdultsThe most frequent adverse reactions during Intensive Care Unit (ICU) sedation were hypotension (31.5%), hypoxia (6.3%), and hyperlipemia (5.5%). In some patients, hypotension was severe. Other reactions considered severe were observed in single patients and included ventricular tachycardia, decreased cardiac output, decrease in vital capacity and negative inspiratory force, increase in triglycerides, and agitation. Two patients with head injury suffered renal failure with severe increases in BUN accompanied in one patient by an increase in creatinine.There have been very rare reports of rhabdomyolysis when propofol i.v. emulsion has been administered at doses greater than 4 mg/kg/hr for ICU sedation.Very rarely pancreatitis has been observed following the use of propofol i.v. emulsion for induction and maintenance of anesthesia, and for intensive care sedation. A causal relationship has not been clearly established.The following table compares the overall occurrence rates of adverse reactions in propofol i.v. emulsion patients from non-ICU and ICU clinical trials where the rate of occurrence was greater than 1 %. Major differences include lack of metabolic/nutritional (hyperlipemia) and respiratory events in the non-ICU group and lack of nausea, vomiting, headache, movement and injection site events in the ICU group.Non-ICU vs. ICU adverse events occurring in greater than 1% of propofol i.v. emulsion patients.

CompositionDormifor (propofol) is a white, oil in water emulsion. Each ml contains 10 mg of propofol for i.v. administration. In addition to the active component, propofol, the formulation also contains soybean oil (100 mg/ml), glycerol (22 . 5 mg/ml), egg phosphatide (12 mg/ml) and water for injection with sodium hydroxide to adjust pH. It is isotonic with a pH of 7.5-8.5.Dilution for i.v. infusionDormifor 1% w/v may be pre-mixed with alfentanil injection containing 500 μg/ml alfentanil in the ratio of 20:1 to 50:1 v/v. Mixtures should be prepared using sterile technique and used within 6 hours of preparation.Stability and storage recommendationsStore below 25°C. Protect from light. Do not freeze.The emulsion should be visually inspected for particulate matter, emulsion separation and discoloration prior to use. Any unused portions of Dormifor or solutions containing Dormifor should be discarded at the end of the surgical procedure.

10- PresentationsDormifor 1% is available in different packs containing:- 5 glass vials with 20 ml emulsion.- 1 glass vial with 50 ml emulsion.- 1 glass vial with 100 ml emulsion.Dormifor 1% contains 10 mg/ml of propofol.

Proper name:Chemical names and structure:Molecular formula:Molecular weight:Physical form:Solubility:

pKa; melting point:

propofol2,6-diisopropylphenol or 2,6-bis(1-methylethyl)phenolC12H18O178.27Colourless to pale straw-coloured liquid at room temperature.Practically insoluble in water. Completely miscible in all proportions with the following solvents at 20°C: acetone, 95% ethanol, chloroform, cyclohexane, diethyl ether, n-hexane, methanol, isooctane.11.1 in water; 18°C.

Propofol i.v. emulsion therapy was initiated at an infusion rate of 5.5 mg/kg/hr and titrated as needed to maintain sedation at a standardized level. The results of the study showed an increase in the number of deaths in patients treated with propofol i.v. emulsion as compared to SSAs. A total of 25 patients died during the trial or within the 28-day follow-up period: 12 (11%) in the propofol i.v. emulsion 2% treatment group, 9 (8%) in the propofol i.v. emulsion 1% treatment group and 4 (4%) in the SSA treatment group.Spontaneous reports and publications: There are several publications identifying an association in adults between high infusion rates (greater than 5 mg/kg/h) of propofol for more than 48 hours in ICUs and a potentially fatal constellation of adverse events characterized by metabolic acidosis, rhabdomyolysis, hyperkalaemia, and cardiovascular collapse (see Precautions).The majority of the above-reported cases occurred in adults with head injury. These patients were treated with propofol at infusion rates greater than 5 mg/kg/h in an attempt to control intracranial hypertension. It is unclear at this time whether propofol at these high infusion rates can provide enhanced intracranial pressure reduction. A causal relationship between these adverse events and propofol and/or the lipid carrier cannot yet be established.Similar findings were first reported in the literature in 1992 in children who received high doses of propofol in the ICU. Since the 1992 publication, several similar reports have been published, including an article that summarized 18 cases of children who received propofol infusions and suffered serious adverse events, including death.Drug abuse and dependence: Rare cases of self administration of propofol i.v. emulsion by health care professionals have been reported, including some fatalities.

7- Symptoms and treatment of overdosageTo date, there is no known case of acute overdosage, and no specific information on emergency treatment of overdosage is available. If accidental overdosage occurs, Dormifor (propofol) administration should be discontinued immediately. Overdosage is likely to cause cardiorespiratory depression. Respiratory depression should be treated by artificial ventilation with oxygen. Cardiovascular depression may require repositioning of the patient by raising the patient's legs, increasing the flow rate of intravenous fluids and if severe may require the administration of plasma volume expanders and/or pressor agents.

8- Dosage and administrationStrict aseptic techniques must always be maintained during handling as Dormifor (propofol) is a single-use parenteral product, for use in an individual patient, and contains no antimicrobial preservatives. The vehicle is capable of supporting rapid growth of microorganisms. Failure to follow aseptic handling procedures may result in microbial contamination causing fever/infection/sepsis which could lead to life-threatening illness.Dormifor should be shaken well before use.GeneralDosage and rate of administration should be individualized and titrated to the desired effect according to clinically relevant factors including preinduction and concomitant medications, age, ASA status and level of debilitation of the patient. In heavily premedicated patients, both the induction and maintenance doses should be reduced.Induction of general anesthesiaMost adult patients under 55 years of age and classified ASA I and II are likely to require 2.0 to 2.5 mg/kg of Dormifor for induction when unpremedicated or when premedicated with oral benzodiazepines or intramuscular narcotics. For induction, it is recommended that Dormifor should be titrated (approximately 40 mg every 10 seconds by bolus injection or infusion) against the response of the patient until the clinical signs show the onset of general anesthesia.It is important to be familiar and experienced with the appropriate intravenous use of Dormifor before treating elderly, debilitated and/or adult patients in ASA Physical Status Classes Ill and IV. These patients may be more sensitive to the effects of Dormifor; therefore, the dosage of Dormifor should be reduced in these patients by approximately 50% (20 mg every 10 seconds) according to their condition and clinical response. A rapid bolus should not be used as this will increase the likelihood of undesirable cardiorespiratory depression including hypotension, apnea, airway obstruction and/or oxygen desaturation (see Warnings, Precautions and Dosage Guide).During cardiac anesthesia, a rapid bolus induction should be avoided. A slow rate of approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset (0.5 to 1.5 mg/kg) should be used. Most children over 8 years of age require approximately 2.5 mg/kg of Dormifor for induction of anesthesia. Children 3 to 8 years of age may require somewhat higher doses, however the dose should be titrated by administering Dormifor slowly until the clinical signs show the onset of anesthesia. Dormifor is not recommended for induction of anesthesia in children less than 3 years of age. Reduced dosage is recommended for children of ASA Classes III and IV.Additionally, as with most anesthetic agents, the effects of Dormifor may be potentiated in patients who have received intravenous sedative or narcotic premedications shortly prior to induction.Maintenance of general anesthesiaAnesthesia can be maintained by administering Dormifor by infusion or intermittent i.v. bolus injection. The patient's clinical response will determine the infusion rate or the amount and frequency of incremental injections.When administering Dormifor by infusion, drop counters, syringe pumps or volumetric pumps must be used to provide controlled infusion rates.Continuous infusion: Dormifor 0.10 to 0.20 mg/kg/min (6 - 12 mg/kg/h) administered in a variable rate infusion with 60% - 70% nitrous oxide and oxygen provides anesthesia for patients undergoing general surgery. Maintenance by infusion of Dormifor should immediately follow the induction dose in order to provide satisfactory or continuous anesthesia during the induction phase. During this initial period following the induction injection, higher rates of infusion are generally required (0.15 - 0.20 mg/kg/min; 9 - 12 mg/kg/h) for the first 10 to 15 minutes. Infusion rates should subsequently be decreased by 30% - 50% during the first half-hour of maintenance. Changes in vital signs (increases in pulse rate, blood pressure, sweating and/or tearing) that indicate a response to surgical stimulation or lightening of anesthesia may be controlled by the administration of Dormifor 25 mg (2.5 ml) to 50 mg (5.0 ml) incremental boluses and/or by increasing the infusion rate. If vital sign changes are not controlled after a five minute period, other means such as a narcotic, barbiturate, vasodilator or inhalation agent therapy should be initiated to control these responses.For minor surgical procedures (ie. body surface) 60% to 70% nitrous oxide can be combined with a variable rate Dormifor infusion to provide satisfactory anesthesia. With more stimulating surgical procedures (ie. intra-abdominal) supplementation with i.v. analgesic agents should be considered to provide a satisfactory anesthetic and recovery profile. When supplementa-tion with nitrous oxide is not provided, administration rate(s) of Dormifor and/or opioids should be increased in order to provide adequate anesthesia.Infusion rates should always be titrated downward in the absence of clinical signs of light anesthesia until a mild response to surgical stimulation is obtained in order to avoid administration of Dormifor at rates higher than are clinically necessary. Generally, rates of 0.05 to 0.10 mg/kg/min should be achieved during maintenance in order to optimize recovery times.During cardiac anesthesia, when Dormifor is used as the primary agent, maintenance infusion rates should not be less than 0.10 mg/kg/min and should be supplemented with analgesic levels of continuous opioid administration. When an opioid is used as the primary agent, Dormifor maintenance rates should not be less than 0.05 mg/kg/min. Higher doses of Dormifor will reduce the opioid requirements.For children, the average rate of administration varies considerably but rates between 0.10 to 0.25 mg/kg/min (6 - 15 mg/kg/h) should achieve satisfactory anesthesia. These infusion rates may be subsequently reduced depending on patient response and concurrent medication. Intermittent bolus: Increments of Dormifor 25 mg (2.5 ml) to 50 mg (5.0 ml) may be administered with nitrous oxide in patients undergoing general surgery. The incremental boluses should be administered when changes in vital signs indicate a response to surgical stimulation or light anesthesia. Propofol i.v. emulsion has been used in conjunction with a wide variety of agents commonly used in anesthesia such as atropine, scopolamine, glycopyrrolate, diazepam, depolarizing and nondepolarizing muscle relaxants, and narcotic analgesics, as well as with inhalational and regional anesthetic agents. No pharmacological incompatibilities have been encountered. Lower doses of Dormifor may be required when used as an adjunct to regional anesthesia. Sedation during surgical or diagnostic procedures - AdultsWhen Dormifor is administered for sedation, rates of administration should be individualized and titrated to clinical response. In most patients, the rates of Dormifor administration will be approximately 25 to 30% of those used for maintenance of general anesthesia. During initiation of sedation, slow injection or slow infusion techniques are preferable over rapid bolus administration. During maintenance of sedation, a variable rate infusion is preferable over intermittent bolus dose administration.

INDICATION DOSAGE AND ADMINISTRATIONINDUCTION OF GENERAL ANESTHESIA

Dosage should be individualizedAdult Patients Less than 55 Years of Age: Are likely to require 2 .0 to 2 .5 mg/kg (approximately 40 mg every 10 seconds until induction onset).Elderly, Debilitated and/or Adult ASA Ill or IV Patients: Are likely to require 1.0 to 1.5 mg/kg (approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset) but dose should be carefully titrated to effect.Cardiac anesthesia: Patients are likely to require 0.5 to 1.5 mg/kg (approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset).Neurosurgical Patients: Are likely to require 1.0 to 2 .0 mg/kg (approximately 20 mg every 10 seconds until induction onset).Paediatric Patients: Children over 8 years of age require approximately 2 . 5 mg/kg.Children 3 to 8 years of age may require somewhat higher doses but doses should be titrated slowly to the desired effect. In the absence of sufficient clinical experience, Dormifor is not recommended for anesthesia in children less than 3 years of age (see Indications and clinical use and Precautions).Reduced dosage is recommended for children of ASA Classes III and IV.

MAINTENANCE OF GENERAL ANESTHESIAVariable rate infusion titrated to the desired clinical effectAdult Patients Less than 55 Years of Age: Generally, 0.10 to 0.20 mg/kg/min (6 to 12 mg/kg/h).Elderly, Debilitated and/or Adult ASA Ill or IV Patients: Generally, 0.05 to 0.10 mg/kg/min (3 to 6 mg/kg/h).Cardiac anesthesia: Most patients require:

Neurosurgical Patients: Generally, 0.10 to 0.20 mg/kg/min (6 to 12 mg/kg/h). Paediatric Patients: Generally, 0.10 to 0.25 mg/kg/min (6-15 mg/kg/h).

Increments of 25 mg to 50 mg, as needed.Intermittent Bolus

Infusion

Primary Dormifor with Secondary Opioid - 0.10 to 0.15 mg/kg/min (6 to 9 mg/kg/h).Low Dose Dormifor with Primary Opioid - 0.05 to 0.10 mg/kg/min (3 to 6 mg/kg/h).

SURGICAL/DIAGNOSTIC SEDATIONDosage and rate should be individualized and titrated to the desired clinical effectAdult Patients Less than 55 Years of Age: Are likely to require 0.5 to 1.0 mg/kg over 3 to 5 min to initiate sedation, followed by 0.025 to 0.075 mg/kg/min (1.5 - 4.5 mg/kg/h) for continued sedation.Elderly, debilitated, hypovolemic and/or ASA Ill or IV patients: The dosage and rate of administration may need to be reduced in these patients by approximately 20 to 30% (see previous section for details).Paediatric Patients: Dormifor is not recommended for sedation during surgical/diagnostic procedures in children under the age of 18, as safety and efficacy have not been established (see Indications).

INITIATION AND MAINTENANCE OF ICU SEDATION IN INTUBATED, MECHANICALLY VENTILATED, ADULT PATIENTSDosage and rate of infusion should be individualizedAdult Patients: For initiation, most patients require an infusion of 0.005 mg/kg/min (0.3 mg/kg/h) for at least 5 minutes. Subsequent increments of 0.005 to 0.010 mg/kg/min (0.3 - 0.6 mg/kg/h) over 5 to 10 minutes may be used until desired level of sedation is achieved.For maintenance, most patients require 0.005 to 0.050 mg/kg/min (0.3 - 3.0 mg/kg/h). The long-term administration of Dormifor to patients with renal failure and/or hepatic insufficiency has not been evaluated.Paediatric Patients: See Contraindications

Initiation of sedation: Slow injection: most adult patients will generally require 0.5 to 1.0 mg/kg administered over 3 to 5 minutes and titrated to clinical response. In the elderly, debilitated, hypovolemic and ASA III or IV patients, the dosage of Dormifor should be reduced to approximately 70 to 80% of the adult dosage and administered over 3 to 5 minutes.Infusion: sedation may be initiated by infusing Dormifor at 0.066 to 0.100 mg/kg/min (4.0 -6.0 mg/kg/h) and titrating to the desired level of sedation while closely monitoring respiratory function.Maintenance of sedation: Patients will generally require maintenance rates of 0.025 to 0.075 mg/kg/min (1.5 - 4.5 mg/kg/h) during the first 10 to 15 minutes of sedation maintenance.Infusion rates should always be titrated downward in the absence of clinical signs of light sedation until mild responses to stimulation are obtained in order to avoid sedative administration of Dormifor at rates higher than are clinically necessary. In addition to the infusion, bolus administration of 10 to 15 mg may be necessary if a rapid increase in sedation depth is required.In the elderly, debilitated, hypovolemic and ASA III or IV patients, the rate of administration and the dosage of Dormifor should be reduced to approximately 70 to 80% of the adult dosage according to their condition, responses, and changes in vital signs. Rapid (single or repeated) bolus dose administration should not be used for sedation in these patients (see Warnings). Intensive Care Unit (ICU) sedationDormifor should be individualized according to the patient's condition and response, blood lipid profile, and vital signs.Adults: For intubated, mechanically ventilated, adult patients, Intensive Care Unit (ICU) sedation should be initiated slowly with a continuous infusion in order to titrate to desired clinical effect and minimize hypotension. When indicated, initiation of sedation should begin at 0.005 mg/kg/min (0.3 mg/kg/h). The infusion rate should be increased by increments of 0.005 to 0.010 mg/kg/min (0.3 - 0.6 mg/kg/h) until the desired level of sedation is achieved. A minimum period of 5 minutes between adjustments should be allowed for onset of peak drug effect.Most adult patents require maintenance rates of 0.005 to 0.050 mg/kg/min (0.3 - 3.0 mg/kg/h). Dosages of Dormifor should be reduced in patients who have received large dosages of narcotics. As with other sedative medications, there is interpatient variability in dosage requirements and these requirements may change with time. (See Dosage Guide).Bolus administration of 10 to 20 mg should only be used to rapidly increase sedation depth in patients where hypotension is not likely to occur. A rapid bolus should not be used, as this will increase the likelihood of hypotension. Patients with compromised myocardial function, intravascular volume depletion or abnormally low vascular tone (e.g. sepsis) may be more susceptible to hypotension.Children under 18 years of age: Propofol is contraindicated for the sedation of children 18 years or younger receiving intensive care.

OH(CH3)2

CH CH (CH3)2

DORMIFOR®

Propofol 1%Intravenous Emulsion - Anesthetic/Sedative

THIS IS A MEDICAMENTMedicament is a product which affects your health, and its consumption contrary to instructions is dangerous for you.Follow strictly the doctor's prescription, the method of use and the instructions of the pharmacist who sold the medicament.The doctor and the pharmacist are experts in medicines, their benefits and risks.Do not by yourself interrupt the period of treatment prescribed for you.Do not repeat the same prescription without consulting your doctor.Keep all medicaments out of the reach of children.

••••••

Council of Arab Health Ministers, Union of Arab Pharmacists

Adverse reactions reported at an incidence of 1.0 % or less during anesthesia and sedation for surgical/diagnostic procedures:Cardiovascular System: Significant hypotension, premature atrial contractions, premature ventricular contractions, tachycardia, syncope, abnormal ECG, bigeminy, edema.Respiratory System: Burning in throat, tachypnea, dyspnea, upper airway obstruction, wheezing, bronchospasm, laryngospasm, hypoventilation, hyperventilation, sneezing.Excitatory: Hypertonia, dystonia, rigidity, tremor.Central Nervous System: Confusion, dizziness, paresthesia, somnolence, shivering, abnormal dreams, agitation, delirium, euphoria, fatigue.Injection Site: Phlebitis, thrombosis, hives/itching, redness/discolouration. Digestive System: Hypersalivation, dry mouth.Skin and Appendages: Flushing/rash (for incidence in children, see above), urticaria, pruritus.Special Senses: Diplopia, amblyopia, tinnitus.Musculoskeletal: Myalgia.Urogenital: Urine retention, discolouration of urine.Adverse reactions reported at an incidence of 1 % or less during ICU sedation.Cardiovascular: Arrhythmia, extrasystole, heart block, right heart failure, bigeminy, ventricular fibrillation, heart failure, myocardial infarction.Respiratory: Lung function decreased, respiratory arrest.Central Nervous System: Seizure, thinking abnormal, akathisia, chills, anxiety, confusion, hallucinations. Digestive: Ileus, hepatomegaly.Metabolic/Nutritional: Osmolality increased.Urogenital: Green urine, urination disorder, oliguria.Body as a whole: Sepsis, trunk pain, whole body weakness.Post marketing experienceClinical Trial: A randomized, controlled, clinical trial that evaluated the safety and effectiveness of propofol i.v. emulsion versus standard sedative agents (SSA) in paediatric ICU patients has been conducted. In that study, a total of 327 paediatric patients were randomized to receive either propofol i.v. emulsion 2% (113 patients), propofol i.v. emulsion 1% (109 patients), or an SSA (e.g. lorazepam, chloral hydrate, fentanyl, ketamine, morphine, or phenobarbital).

Number of patientsCardiovascular

Digestive

Nervous

Metabolic/Nutritional

Respiratory

Other

HypotensionBradycardiaHypertensionArrhythmiaTachycardiaCardiovascular DisorderHemorrhageAtrial FibrillationCardiac ArrestVentricular TachycardiaNauseaVomitingAbdominal CrampingMovementHeadacheDizzinessTwitchingAgitationIntracranial HypertensionHyperlipemiaAcidosisCreatinine IncreasedBUN IncreasedHyperglycemiaHypernaturemiaHypokalemiaDyspneaHypoxiaAcidosisPneumothoraxInjection Site: Pain Burning/stingingFeverHiccoughCoughRashAnemiaKidney Failure

25887.38 %2.82 %2.82 %1.24 %0.81 %0.23 %0.23 %0.15 %0.12 %0.08 %14.57 %8.31 %1.24 %4.44 %1.78 %1.70 %1.47 %0.19 %

0 %0.08 %0.04 %

0 %0 %0 %0 %0 %

0.43 %0.08 %

0 %0 %

8.11 %7.77 %1.89 %1.78 %1.55 %1.20 %0.35 %

0 %

12731.50 %3.94 %1.57 %0.79 %3.15 %2.36 %1.57 %1.57 %3.15 %1.57 %

0 %0 %0 %0 %0 %0 %0 %

2.36 %3.94 %5.51 %1.57 %2.36 %1.57 %1.57 %1.57 %1.57 %1.57 %6.30 %1.57 %1.57 %

0 %0 %

2.36 %0 %0 %

1.57 %1.57 %1.57 %

Body System Event Non-ICU ICU

Dosage Guide

Manufactured by: Corden Pharma S.p.A.- ItalyMarketing Authorization Holder: ARWAN Pharmaceutical Industries Jadra, Lebanon

“DORMIFOR” is a trade mark128022

Revision date: January 2014

Page 2: DORMIFOR - Arwan Pharmaceutical Industries Lebanon the start of an injection (one arm-brain circulation time), although induction times >60 seconds have been observed. Pharmacokinetics

في الحاالت التي يمنع فيها استخدام التخدير العام أو التهدئة. لدى المرضى المصابين بالحساسية و/أو فرط الحساسية تجاه البروبوفول أو المستحلبات الدهنية.

لتهدئة األطفال بعمر الثامنة عشرة أو ما دون الذين يخضعون للعناية الفائقة.

٤- التحذيراتللتخدير العام أو للتهدئة في العمليات الجراحية/التشخيصية، يعطى دورميفور (بروبوفول) فقط من قبل أشخاص مدربين على إجراء التخدير العام للتهوية سالكة، هوائية مسالك على للمحافظة الالزمة التسهيالت وتوفير باستمرار المرضى مراقبة يجب العمليات. هذه في مشاركين وغير

اإلصطناعية، لتوفير األوكسيجين ولإلنعاش الدوراني.لتهدئة المرضى البالغين الخاضعين للتنبيب وللتهوية الميكانيكية في وحدة العناية الفائقة، يجب إعطاء دورميفور فقط تحت مراقبة األشخاص المدربين

على إجراء التخدير العام أو في طب العناية الفائقة.لدى المرضى المسنين، المضعفين والمصنفين بالمرتبة ۳ أو ٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية، يجب تجنب إعطاء جرعة كاملة عن طريق الوريد (مرة واحدة أو بشكل متكرر) خالل التخدير العام أو التهدئة بغية تخفيض إحتمال حدوث تثبيط تنفسي- قلبي، بما فيه إنخفاض ضغط الدم،

انقطاع النفس، انسداد المسالك الهوائية و/أو انخفاض نسبة تشبع الدم باألوكسيجين.ال يجب إعطاء دورميفور عبر نفس القثطار الوريدي مع الدم أو البالزما ألنه لم يتم بعد إثبات التوافق. قد أظهرت تجارب أجريت في المختبر حدوث

كداسات من المكون الكروي لسواغ المستحلب مع دم/بالزما/مصل البشر والحيوانات. إن الداللة السريرية لهذه المالحظات غير معروفة.ال بجب إعطاء العوامل المحصرة العصبية العضلية أتراكوريوم وميفاكوريوم عبر الخط الوريدي المستخدم إلعطاء دورميفور من دون غسيل مسبق.

كما يمكن استخدام دورميفور للتهدئة أثناء العمليات التشخيصية (يرجى مراجعة التحذيرات واإلحتياطات).األطفال: ال ينصح بإعطاء دورميفور لتهدئة األطفال دون الثامنة عشرة من العمر، أثناء العمليات الجراحية/التشخيصية، إذ أنه لم يتم بعد تقييم أمان

اإلستعمال والفعالية.التهدئة أثناء العناية الفائقة

البالغني: ال يجب إعطاء دورميفور إال للمرضى البالغين الخاضعين للتنبيب وللتهوية الميكانيكية في وحدة العناية الفائقة بغية المحافظة على تهدئة متواصلة والسيطرة على تأثيرات اإلجهاد. في هذه الحالة، يعطى دورميفور فقط تحت مراقبة األشخاص المدربين على إجراء التخدير العام أو في طب

العناية الفائقة.األطفال: يرجى مراجعة موانع اإلستعمال.

۳- موانع اإلستعماليمنع إستعمال دورميفور (بروبوفول):

•••

اإلستعمال أثناء الحملال يجب إستعمال دورميفور أثناء الحمل. لقد استعمل بروبوفول أثناء إنهاء الحمل خالل الربع األول. أظهرت دراسات التشوهات الخلقية والنمائية، التي نفذت على الفئران واألرانب، بعض الدالئل عن تعظم مؤخر وتعظم قحفي غير طبيعي، بيد ان هكذا تأخيرات نمائية ال تدل على أي تأثير ماسخ. وتقترح

الدراسات التي أجريت على توالد الفئران أن إعطاء بروبوفول لإلناث يؤثر بشكل مضر على بقاء الصغار على قيد الحياة عند الوالدة.األمهات المرضعات

ال ينصح باستعمال دورميفور لدى األمهات المرضعات ألن األبحاث األولية تشير إلى أن الدواء يفرز في الحليب وأن تأثيرات اإلمتصاص الفموي لبروبوفول، بكميات ضئيلة، غير معروفة.

اإلستعمال لدى المسنينقد يكون المرضى المسنون أكثر حساسية لتأثير دورميفور، لذلك يجب تخفيض جرعات دورميفور لدى هؤالء المرضى بناء على حالتهم وتجاوبهم

السريري (يرجى مراجعة الحرائك الدوائية ونظام الجرعات وطريقة التعاطي).التخدير في جراحة القلب

لقد تم تقييم مستحلب بروبوفول الوريدي لدى ۳۲۸ مريض خاضع لعملية زرع المجازات الشريانية اإلكليلية. ومن بين هؤالء المرضى، ۸٥٪ كانوا ذكورا (متوسط العمر ٦۱، يتراوح بين ۳۲-۸۳) و۱٥٪ كانوا إناثا (متوسط العمر ٦٥، يتراوح بين ٤۲-۸٦).

كان البطين األيسر، لدى غالبية المرضى الذين خضعوا لعملية زرع المجازات الشريانية اإلكليلية، سليما. إن الخبرة السريرية، لدى المرضى المصابين بخلل في وظيفة البطين األيسر والذين يعانون من مرض قلبي خلقي أو صمامي خطير، محدودة.

ينبغي تخفيض معدالت إعطاء الدواء لدى المرضى الذين قد تلقوا أدوية التمهيد للتخدير، المسنين، الذين قد تغير لديهم توازن السوائل أو الغير مستقرين ديناميكيا ودمويا. يجب تصحيح كل نقص في السوائل قبل إعطاء دورميفور. ولدى المرضى الذين يمنع عالجهم بإعطاء سوائل إضافية، قد تكون اإلجراءات

األخرى، كرفع األطراف السفلية أو استعمال عوامل رفع الضغط، مفيدة لتعديل هبوط ضغط الدم المرتبط بإستخدام دورميفور لتحريض التخدير.التخدير في جراحة األعصاب

عند استعمال دورميفور لدى المرضى المصابين بزيادة الضغط داخل القحف أو خلل في الدورة الدموية الدماغية، يجب تجنب اإلنخفاضات الشديدة في معدل ضغط الدم الشرياني بسبب اإلنخفاضات الناتجة في ضغط التروية الدماغية. عند الشك بوجود زيادة في الضغط داخل القحف، يجب أن يترافق

إعطاء دورميفور مع زيادة التهوية ونقص ثنائي أكسيد الكربون في الدم (يرجى مراجعة نظام الجرعات وطريقة التعاطي).التفاعالت الدوائية

لم يالحظ أي تفاعل سلبي مهم عند استعمال مستحلب بروبوفول الوريدي بالتزامن مع التخدير الشوكي والتخدير فوق الجافية ومع مجموعة واسعة من أدوية التمهيد للتخدير، األدوية المرخية للعضالت، مواد التخدير المستنشقة، المسكنات وأدوية التخدير الموضعية.

٦- األعراض الجانبيةالتخدير والتهدئة للعمليات الجراحية/التشخيصية

أثناء تحريض التخدير في التجارب السريرية، أصيب معظم المرضى بإنخفاض ضغط الدم وانقطاع النفس. إختلفت نسبة حدوث انقطاع النفس بشكل كبير، إذ تراوحت بين ۳۰٪ و۱۰۰٪ من المرضى، تبعا لتمهيد التخدير وسرعة إعطاء الدواء والجرعات (يرجى مراجعة الفارماكولوجيا السريرية). تراوح اإلنخفاض في الضغط اإلنقباضي واإلنبساطي بين ۱۰ و۲۸٪، لكنه كان أكثر حدة لدى المرضى المسنين والمصنفين في المرتبة ۳ و٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية. وقد حصلت عوارض إستثارية لدى ۱٤٪ من المرضى الراشدين ولدى ۳۳٪- ۹۰٪ من المرضى األطفال؛ شملت، في الغالب، حركات عضلية هيكلية تلقائية إضافة إلى ارتعاش ونفضة اليدين، الذراعين، القدمين أو الرجلين. نادرا ما حصلت حركات صرعية الشكل، بما فيها اإلختالجات والتشنج الظهري، لكنه لم يتم تأكيد بعد العالقة السببية بمستحلب بروبوفول الوريدي. أصيب بين ۱۰ و۲٥٪ من المرضى األطفال بطفح جلدي وإحمرار. قد يرافق حقن مستحلب بروبوفول في الوريد ألم موضعي وذلك بنسبة ۲۸٪ عند الحقن في أوردة ظهر اليد و٥٪ عند الحقن في أوردة أكبر من الساعد والحفرة أمام المرفق. زاد مستحلب بروبوفول الوريدي من تركيزات الغلوكوز في البالزما بشكل الفت دون مالحظة أي تغييرات مهمة أخرى دموية أو كميائية حيوية. في التجارب السريرية المتعلقة بالتسكين، كانت األعراض الجانبية لمستحلب بروبوفول الوريدي شبيهة بتلك التي لوحظت أثناء التخدير. تضمنت األعراض الجانبية األكثر شيوعا إنخفاض ضغط الدم، الغثيان، األلم و/أو السخونة في موقع الحقن والصداع. تضمنت العوارض

التنفسية إنسداد المسالك الهوائية العليا، إنقطاع النفس، نقص التهوية، ضيق النفس والسعال.نادرا، قد تظهر عوارض سريرية لفرط الحساسية وتتضمن: الوذمة الوعائية، التشنج القصبي، الحمامى وإنخفاض ضغط الدم وتحدث بعد إعطاء مستحلب

البروبوفول الوريدي.نادرا جدا، ما يتم الربط بين إستخدام مستحلب بروبوفول الوريدي وحدوث حاالت إغماء بعد الجراحة قد ترافقها زيادة في توتر العضالت وتسبقها أحيانا

فترة من اليقظة. لقد أظهرت بعض التقارير حدوث حمى لدى بعض المرضى بعد الجراحة.

قد تكون الوذمة الرئوية أحد األعراض الجانبية المحتملة لمستحلب بروبوفول الوريدي.كما هو الحال مع األدوية المخدرة األخرى، فقد تحدث إزالة للتثبيط الجنسي أثناء اإلفاقة.

التهدئة في وحدة العناية الفائقة – البالغين كانت األعراض الجانبية األكثر شيوعا أثناء التهدئة في وحدة العناية الفائقة: إنخفاض ضغط الدم (۳۱٫٥٪)، نقص التأكسج (٦,۳٪) وفرط شحميات الدم (٥,٥٪). كان إنخفاض ضغط الدم حادا عند بعض المرضى. في حاالت معزولة، لوحظت أعراض جانبية حادة أخرى تضمنت تسرع القلب البطيني، إنخفاض نتاج القلب، إنخفاض السعة الحيوية، إنخفاض القوة التنفسية، الزيادة في ثالثي الجليسريد والهياج. قد أصيب مريضان، يعانون من إصابة في

الرأس، بفشل كلوي مع إرتفاع حاد في مستوى نتروجين يوريا الدم يرافقه، لدى مريض واحد، زيادة الكرياتينين.تفوق بجرعات الفائقة العناية وحدة في للتهدئة الوريدي البروبوفول مستحلب إعطاء عند الربيدات انحالل حاالت عن جدا نادرة تقارير وردت

٤/ملغم/كغم/ساعة.كما لوحظت نادرا حاالت من التهاب البنكرياس بعد إستخدام مستحلب البروبوفول الوريدي للتحريض وللمحافظة على التخدير العام و للتهدئة في وحدة

العناية الفائقة. لم يتم بعد تأكيد أي عالقة سببية واضحة.يقارن الجدول التالي النسبة اإلجمالية لحصول األعراض الجانبية لدى المرضى الذين يتلقون مستحلب البروبوفول الوريدي والخاضعين لتجارب سريرية داخل وحدة العناية الفائقة وخارجها، وذلك عندما كانت نسبة حصول هذه األعراض أكبر من ۱٪. تتضمن الفوارق الرئيسية، غياب األعراض الجانبية االيضية/التغذوية (فرط دهون الدم) واألعراض الجانبية التنفسية في المجموعة غيرالموجودة في وحدة العناية الفائقة، وغياب حاالت الغثيان، التقيؤ،

الصداع، الحركة واألعراض الجانبية في موقع الحقن في المجموعة الموجودة داخل وحدة العناية الفائقة.

ال ينبغي استعمال دورميفور في عمليات التوليد، بما فيها الوالدات القيصرية، ألنه يعبر المشيمة ويمكن أن يحدث تثبيط تنفسي عند الوالدة.ال يجب استعمال دورميفور لتهدئة مرضى وحدة العناية الفائقة المصابين باضطراب حاد في عملية أيض الدهون. يجب األخذ بعين اإلعتبار قيود إستعمال

المستحلبات الوريدية الدهنية عند إستخدام دورميفور في وحدة العناية الفائقة.يجب إعطاء دورميفور بمنتهى العناية للمرضى المصابين بإعتالل وظيفة البطين األيسر، إذ أنه قد يؤثر سلبا على التقلص العضلي.

يجب إعطاء دورميفور بمنتهى العناية للمرضى المصابين بانخفاض ضغط الدم أو حجم الدم أو الذين يعانون من صدمة إذ إن دورميفور قد يؤدي إلى نقص مفرط في الضغط الشرياني.

ينبغي إعطاء دورميفور بمنتهى العناية للمرضى المسنين، المضعفين والمصنفين بالمرتبة ۳ أو ٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية. يجب تطبيق دائما إجراءات تعقيم صارمة عند اإلستخدام، إذ إن دورميفور هو منتج يستعمل لمرة واحدة فقط عن طريق الحقن وال يحتوي على أي مواد حافظة مضادة للمكروبات. بإمكان السواغ أن يساعد النمو السريع للمكروبات (يرجى مراجعة اإلحتياطات ونظام الجرعات وطريقة التعاطي).

قد يسبب اإلخفاق في تطبيق إجراءات تعقيم صارمة إلى عدوى مكروبية مصحوبة بحمى/عدوى/ إنتان قد تؤدي إلى مرض مهدد لحياة المريض.إن دورميفور خال من أي تأثير حاصر لفعل العصب المبهم وقد تم ربطه بحاالت من بطء القلب (أحيانا حادة)، وتوقف اإلنقباض أيضا. ينبغي النظر في إعطاء عامل مضاد للفعل الكوليني عن طريق الوريد قبل تحريض التخدير أو خالل المحافظة عليه، خصوصا في الحاالت التي قد يكون فيها التوتر

المبهمي مسيطر أو عندما يستخدم دورميفور بالتزامن مع عوامل أخرى قد تؤدي إلى بطء في القلب.بما أنه قد تم اإلبالغ عن حدوث نوبات أثناء إستعمال بروبوفول، يجب اإلنتباه جيدا عند إعطاء الدواء للمرضى المصابين بالصرع.

ال يجب على المرضى الذين يتناولون دورميفور خارج المستشفى، أن يقوموا بنشاطات جزافية تتطلب التيقظ الذهني، كقيادة السيارات أو تشغيل آالت، قبل زوال مفاعيل دورميفور نهائيا.

٥- اإلحتياطاتبشكل عام

يجب التأكد من تخفيف األلم عند إعطاء بروبوفول للبالغين واألطفال. يمكن تخفيف األلم الموضعي المؤقت خالل الحقنة الوريدية بإعطاء حقنة مسبقة من الليدوكائين عن طريق الوريد (۱ ملليلتر من محلول بنسبة ٪۱).

ينبغي مراقبة المرضى باستمرار للتأكد من عدم وجود أي إشارة مبكرة إلنخفاض حاد في ضغط الدم و/أو بطء القلب. قد يتضمن العالج زيادة نسبة السوائل الوريدية، رفع األطراف السفلية، إعطاء عامل رافع للضغط، إعطاء عامل مضاد للفعل الكوليني (كاألتروبين مثال) أو استعمال موسعات حجم البالزما. يحصل انقطاع النفس، في الغالب، أثناء التحريض وقد يدوم ألكثر من ٦۰ ثانية. قد تكون التهوية اإلصطناعية ضرورية. وألن دورميفور (بروبوفول) هو مستحلب دهني، يجب اإلنتباه جيدا لدى المرضى الذين يعانون من اضطرابات في عملية أيض الدهون مثل فرط بروتينات الدم الشحمية،

فرط شحميات الدم الناتجة عن داء السكري والتهاب البنكرياس.عندما يعطى دورميفور كمهدئ للعمليات الجراحية أو التشخيصية، يجب مراقبة المرضى باستمرار من قبل أشخاص غير مشاركين في العمليات الجراحية/التشخيصية. يجب توفير األوكسيجين وإستعماله عند الحاجة السريرية، وينبغي مراقبة تشبع الدم باألوكسيجين لدى جميع المرضى. يجب مراقبة المرضى باستمرار للتأكد من عدم وجود أية إشارة مبكرة لنقص ضغط الدم، انقطاع النفس، انسداد المسالك الهوائية و/أو انخفاض نسبة تشبع الدم باألوكسيجين. هناك احتمال كبير لحصول هذه التأثيرات القلبية التنفسية عند إعطاء جرعة التحريض كاملة وبسرعة أو عند إعطاء جرعة كاملة

إضافية للمحافظة على مفعول الدواء، خاصة لدى المرضى المسنين، المضعفين والمصنفين بالمرتبة ۳ أو ٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية.كما هو الحال مع المهدئات األخرى، قد تحصل حركات ال إرادية من قبل المريض عند استعمال دورميفور للتهدئة خالل العمليات الجراحية. قد تكون

هذه الحركات خطيرة إذا كانت العمليات تتطلب عدم حركة المريض.بما أن دورميفور نادرا ما يستعمل لوحده، فإنه يوصى بتقييم حالة المريض عند اإلستيقاظ لفترة زمنية مناسبة وذلك لضمان الشفاء من التخدير العام أو التهدئة قبل نقله من غرفة اإلنعاش أو إلى المنزل. نادرا ما يتم ربط استعمال دورميفور بحدوث حاالت إغماء بعد الجراحة التي قد ترافقها زيادة في توتر

العضالت. وقد يسبق ذلك فترة من اليقظة. رغم أن الشفاء تلقائي، يجب توفير العناية المناسبة للمريض في حالة الغيبوبة.التهدئة في وحدة العناية الفائقة – البالغين

يجب دائما تطبيق إجراءات تعقيم صارمة عند إستخدام دورميفور، إذ إن السواغ قد يساعد على النمو السريع للمكروبات (يرجى مراجعة اإلحتياطات ونظام الجرعات وطريقة التعاطي).

نادرا جدا ما وردت تقارير عن حدوث حماض أيضي، تحلل األنسجة العضلية، فرط بوتاسيوم الدم، و/أو فشل قلبي لدى المرضى الشديدي اإلعتالل الذين يتلقون البروبوفول للتهدئة في وحدة العناية الفائقة، قد تكون بعض هذه الحاالت مميتة (الرجاء مراجعة التأثيرات الجانبية، التقارير التلقائية والمنشورات).أشارت هذه التقارير إلى إحتمال نقص األوكسيجين في األنسجة، إال أنه لم يتم تأكيد أية عالقة سببية بين هذه الحاالت وبروبوفول. يجب معايرة جرعات األدوية المهدئة واألدوية األخرى المستخدمة في وحدة العناية الفائقة (بما فيها بروبوفول) من أجل الحفاظ على التوزيع األمثل لألوكسيجين والمؤشرات الهيموديناميكية.ينبغي البدء بإعطاء دورميفور عن طريق الري الوريدي المستمر والتعديل في نسبة اإلعطاء بشكل بطيء (أكثر من ٥ دقائق) بغية الحد من إنخفاض

ضغط الدم وتجنب جرعة زائدة حادة.يجب مراقبة المرضى للتأكد من عدم وجود عالمات مبكرة إلنخفاض حاد في ضغط الدم و/أو تثبيط تنفسي خطير. إن هذه التأثيرات تتجاوب مع التوقف

عن استعمال دورميفور، إعطاء السوائل عن طريق الوريد و/أو المعالجة برافع للتوتر الوعائي.وكما هو الحال مع المهدئات األخرى، تختلف الجرعة المطلوبة كثيرا من مريض إلى آخر، وقد تتغير مع الوقت.

رة خالل الجراحة جرعات ضئيلة جدا من دورميفور من أجل تهدئة مالئمة. قد يتطلب المريض الذي يتناول جرعات كبيرة من األدوية المخدقبل الفطام، يجب تجنب التوقف المفاجئ عن الري الوريدي ألنه، وبسبب تصفية دورميفور السريعة، قد يؤدي إلى إستيقاظ سريع مصحوب بقلق وإثارة

ومقاومة للتهوية الميكانيكية. يجب تعديل نسبة الري من أجل الحفاظ على مستوى خفيف من التهدئة خالل عملية الفطام.بما إن دورميفور مركب من مستحلب زيت في ماء، يجب مراقبة المرضى للتأكد من عدم إصابتهم بفرط دهون الدم. يجب تعديل جرعات دورميفور إذا كان تصريف الدهون من الجسم ال يتم بشكل مالئم. ينصح بتخفيض كمية الدهون التي يتم إعطاؤها بشكل متزامن، بغية التعويض عن كمية الدهون

المسربة كجزء من تركيبة دورميفور. يحتوي كل ۱ مل من دورميفور على ۰٫۱ غرام من الدهون (۱,۱ كيلو كالوري).لم يتم بعد تقييم إعطاء دورميفور للمرضى المصابين بفشل كلوي و/أو قصور كبدي على المدى الطويل.

التهدئة في وحدة العناية الفائقة - األطفال دون الثامنة عشرة من العمريرجى مراجعة موانع اإلستعمال.

التهدئة للعمليات الجراحية/التشخيصية لألطفال دون الثامنة عشرة من العمرال ينصح بإستخدام دورميفور للتهدئة خالل العمليات الجراحية/التشخيصية لألطفال دون الثامنة عشرة من العمر إذ أنه لم يتم بعد التأكد من أمان إستعماله

وفعاليته.إستعمال التخدير العام لألطفال

اإلستعمال دواعي مراجعة (يرجى الكافية السريرية الخبرة وجود لعدم وذلك العمر من الثالثة دون األطفال لدى دورميفور باستعمال ينصح ال واإلستخدامات السريرية ونظام الجرعات وطريقة التعاطي).

الفارماكولوجيا السريريةيحدث البروبوفول التخدير بطريقة مرتبطة بالجرعة. لدى المرضى المصنفين في المرتبة األولى (ASA I) أو الثانية (ASA II) بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية واللذين لم يتلقوا أدوية التمهيد للتخدير، أحدث بروبوفول التخدير لدى ۸۷٪ و ۹٥٪ منهم بجرعات تتراوح بين ۲ و۲,٥ ملغم/كلغم على التوالي. يتطلب المرضى المسنون جرعات أكثر انخفاضا عند المرضى اللذين يفوق عمرهم ال٥٥ سنة واللذين لم يتلقوا أدوية التمهيد للتخدير، كان معدل الجرعة الضروري ۱,٦٦ ملغم/كلغم. إن التمهيد للتخدير يغير كثيرا من متطلبات الجرعة؛ بجرعة قدرها ۱,۷٥ ملغم/كلغم، أحدث بروبوفول التخدير لدى ٦٥٪ من المرضى اللذين لم يتلقوا أدوية التمهيد للتخدير ولدى ۸٥٪ و۱۰۰٪ من المرضى الذين تم إعطائهم مسبقا الديازيبام أوالبابافيريتوم-هيوسين على التوالي.

أثناء تحريض التخدير، تختلف التأثيرات الديناميكية-الدموية لبروبوفول. في حال تمت المحافظة على التنفس التلقائي، فإن التأثير القلبي الوعائي الرئيسي هو إنخفاض ضغط الدم (أحيانا ينخفض بنسبة أكثر من ۳۰٪)، بدون تغيير أو مع تغيير ضئيل في معدل ضربات القلب وبدون انخفاض ملحوظ في النتاج القلبي. في حال تمت مساعدة التهوية أو السيطرة عليها (التهوية بالضغط اإليجابي)، سوف تزداد درجة ونسبة حدوث اإلنخفاض في النتاج القلبي. يحدث اإلنخفاض األقصى في ضغط الدم خالل الدقائق القليلة األولى من إعطاء جرعة كاملة وريديا. يكون انخفاض الضغط الشرياني أعظم تحت تأثير التخدير بإستخدام بروبوفول منه تحت تأثير التخدير بإستخدام ثيوبنتال أو ميثوهيكسيتال. إن اإلرتفاع في معدل ضربات القلب مع إستخدام بروبوفول هو، عموما،

بسيط أو غائب لدى المريض بعد جرعة التحريض، منه بعد جرعات معادلة من المادتين األخرتين.أثناء المحافظة على التخدير بإستخدام البروبوفول، تبقى ضغوطات الدم اإلنقباضية واإلنبساطية، عموما، تحت المستويات ما قبل التخدير، مع أن عمق التخدير ومعدل الري للمحافظة على التخدير وتأثير التنبيب الرغامي و/أو الجراحة قد يؤدوا إلى انخفاض أو إرتفاع ضغط الدم. قد يتغير معدل ضربات

القلب حسب هذه العوامل لكنه يبقى عامة دون مستويات ما قبل التخدير.يزداد تأثير البروبوفول المخفض لضغط الدم بصورة ملحوظة لدى اإلستخدام المتزامن ألوبيويد قوي التأثير (مثال: فنتانيل). فضال عن ذلك، فإن فنتانيل

يخفض معدل ضربات القلب، األمر الذي قد يؤدي إلى انخفاض ملحوظ في النتاج القلبي.بالعمر. لدى األشخاص المسنين، تكون درجة ونسبة حدوث إنخفاض ضغط الدم أكبر مما لدى األشخاص وثيقا يرتبط إنخفاض ضغط الدم إرتباطا نظام مراجعة (يرجى المسنين المرضى لدى عليه للمحافظة أبطء إعطاء ومعدل التخدير لتحريض أقل استعمال جرعة يجب لذلك، سنا. األصغر اإلنتباه، وبشكل خاص، على المرضى المسنين المصابين بتصلب الشرايين الدماغية والتاجية الحاد إذ أن الجرعات وطريقة التعاطي). ينبغي أيضا

تخفيض ضغط التروية قد يؤثر سلبا على تزويد هذه األعضاء بالدم.ليس هنالك حتى اآلن من معلومات كافية في ما يتعلق بالتأثيرات القلبية الوعائية لبروبوفول عند استعماله لتحريض التخدير العام و/أو للمحافظة عليه أو للتهدئة لدى المرضى المسنين، المصابين بنقص ضغط الدم، المضعفين والمصنفين في المرتبة الثالثة (ASA III) والرابعة (ASA IV) بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية. غير أن معلومات محدودة تشير إلى أن التأثيرات القلبية الوعائية لدى هؤالء المرضى قد تكون اكثر حدة. لذلك ينصح لديهم بإستعمال

جرعة أقل لتحريض التخدير ومعدل إعطاء أبطء للمحافظة عليه (يرجى مراجعة التحذيرات ونظام الجرعات وطريقة التعاطي).إن االضطراب التنفسي األولي، بعد جرعة كاملة من البروبوفول، هو هبوط حاد في الحجم المدي، األمر الذي قد يؤدي إلى انقطاع النفس لدى العديد من المرضى. لم يرافق انقطاع النفس أي سعال أو فواق وكان التخدير سلسا. مع ذلك، قد يكون هنالك صعوبة في إمتصاص المواد المتطايرة في حال

عدم مساعدة التنفس.لدى المرضى الذين يتمتعون بصحة جيدة والذين لم يتلقوا أدوية التمهيد للتخدير، تكون العالقة بين الجرعة واإلستجابة ذات منحني حاد في ما يتعلق بإنقطاع النفس؛ ۰٪ و ٤٤٪ من المرضى أصيبوا بإنقطاع النفس بعد إعطائهم ۲ و۲,٥ ملغم/كلغم من البروبوفول، على التوالي. وقد زاد فنتانيل نسبة

حدوث انقطاع النفس لمدة أكثر من ٦۰ ثانية لدى معظم المرضى.قد يؤثر التمهيد للتخدير بإستخدام األوبيويد - وبوجود الهيوسين - على الوظيفة التنفسية (معدل التنفس والحجم في الدقيقة) بشكل ملحوظ أكثر من إستخدام األتروبين. أثناء فترة ما بعد الثيوبنتال. كما لوحظ، التنفسي أكثر أهمية، عند إستخدام أدوية تمهيد ألتخدير مع البروبوفول، منه عند إستخدامها مع التثبيط كان

الجراحة، حدوث تثبيط تنفسي زائد عند إستخدام البروبوفول مع األوبيويد. أثناء المحافظة على التخدير، أدى بروبوفول (۰,۱ إلى ۰٫۲ ملغم/كلغم/دقيقة، ٦-۱۲ ملغم/كلغم/ساعة) إلى إنخفاض في التهوية مرتبط عادة بإرتفاع توتر ثاني أوكسيد الكاربون الذي قد يكون ملحوظا تبعا لمعدل إعطاء الدواء واألدوية المتزامنة (مثال األدوية المخدرة والمهدئة...). لم يتم تقييم بروبوفول لدى

المرضى المصابين بإختالل وظيفي تنفسي. أثناء التهدئة، ينبغي اإلنتباه إلى التأثيرات القلبية التنفسية ل دورميفور. يمكن حدوث إنخفاض ضغط الدم، انقطاع النفس، انسداد المسلك الهوائي و/أوعدم تشبع الدم باألوكسيجين، خصوصا عند حقن جرعة كاملة بسرعة. أثناء البدء بالتهدئة، من األفضل إعطاء الدواء عن طريق الري أو الحقن البطيء على إعطاء جرعة كاملة بسرعة، وأثناء المحافظة على التهدئة، من األفضل اعتماد الري بمعدل متغير على إعطاء جرعة كاملة وريديا بشكل متقطع بغية تقليل التأثيرات الجانبية القلبية التنفسية. لدى المرضى المسنين، المضعفين والمصنفين بالمرتبة ۳ أو ٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية، ال يجب

إعطاء جرعة كاملة بسرعة (مرة واحدة أو بشكل متكرر) للتهدئة (يرجى مراجعة التحذيرات).تبين الدراسات السريرية وقبل السريرية أنه نادرا ما تم ربط البروبوفول بإرتفاع مستويات الهيستامين في البالزما وبظهور عوارض إطالق الهيستامين.

تظهر الدراسات السريرية وقبل السريرية أن بروبوفول ال يزيل اإلستجابة الكظرية للهرمون الموجه لقشر الكظر.تشير األبحاث األولية لدى المرضى الذين لديهم ضغط باطن العين طبيعي، أن التخدير بإستخدام بروبوفول يؤدي إلى إنخفاض في ضغط باطن العين

الذي قد يرتبط باإلنخفاض المصاحب في المقاومة الوعائية المجموعية.ال يملك بروبوفول أي مفعول مسكن لأللم أو مضاد لأللم.

۲- دواعي اإلستعمال واإلستخدام السريريالتحريض والمحافظة على التخدير العام

إن دورميفور (بروبوفول) هو مخدر عام وريدي ذات فعالية لمدة قصيرة يمكن استعماله للتحريض وللمحافظة على التخدير العام كجزء من تقنية تخدير متوازنة، بما فيها التخدير الوريدي الكلي (TIVA)، للجراحة لدى المرضى الداخليين والخارجيين.

يستخدم دورميفور أيضا للتخدير لدى االطفال من عمر ۳ أعوام أو أكثر. التهدئة الواعي للعمليات الجراحية والتشخيصية

البالغني: يمكن استعمال دورميفور وريديا للتحريض وللمحافظة على التهدئة بالتزامن مع التخدير الموضعي/الناحي عند المرضى الخاضعين للعمليات الجراحية.

۱- طريقة عمل الدواء والفارماكولوجيا السريريةإن دورميفور (بروبوفول) هو منوم وريدي يستخدم للتحريض وللمحافظة على التخدير العام أو للتهدئة. يختلف هذا الدواء، مشتق األلكيل فينول المركب

في مسـتحلب زيـت في مـاء، كيميائيا عن األدوية المخدرة الوريدية المتوفرة حاليا. إن إعطاء جرعة عالجية من البروبوفول وريديا يؤدي إلى تخدير سريع وسلس، عادة خالل ٤۰ ثانية من البدء في الحقن (الوقت المستغرق النتقال

الدواء من الذراع إلى الدماغ)، مع أنه تمت مالحظة فترات تتعدى ال٦۰ ثانية.الحرائك الدوائية عند البالغين

يمكن وصف الحركة الدوائية للبروبوفول من خالل نموذج مفتوح مكون من ثالثة أحياز. بعد إعطاء جرعة كاملة عن طريق الوريد، يحدث توزيع سريع من الدم إلى األنسجة (العمر النصفي α: من ۱,۸ إلى ۸,۳ دقيقة)، تصفية أيضية عالية (العمر النصفي β: من ۳٤ إلى ٦٦ دقيقة) وطرح نهائي بطيء من األنسجة القليلة اإلرتواء (العمر النصفي γ: من ۱۸٤ إلى ٤۸۰ دقيقة). تشير العينات المأخوذة بعد ۱۲ و۲٤ ساعة إلى أعمار نصفية γ قدرها ٥۰۲

و٦۷٤ دقيقة، على التوالي.إن لبروبوفول أحجام توزيع مهمة كما هو متوقع من عامل مخدر قابل للذوبان بالدهون بنسبة عالية. يتراوح حجم الحيز المركزي (Vc) بين ۲۱ و٥٦ ليتر (۰٫۳٥ – ۰٫۹۳ ليتر/كلغم لمريض يزن ٦۰ كلغم) وحجم التوزيع في حالة مستقرة (Vss) بين ۱۷۱ و۳٦٤ ليتر (۲,۸٥ – ٦,۰۷ ليتر/كلغم).

.(Vss) مرتين أو ثالثة القيم المطابقة لحجم التوزيع في حالة مستقرة (Vd) تساوي قيم حجم التوزيع أثناء المرحلة النهائيةإن إختفاء التأثيرات المخدرة أوالمهدئة لبروبوفول، بعد تلقي جرعة كاملة وريديا أو إستخدام الري للمحافظة على التخدير، سببه إعادة التوزيع الشاملة من الجهاز العصبي المركزي إلى األنسجة األخرى والتصفية األيضية العالية، وكالهما يؤديان إلى انخفاض التركيزات في الدم. إن التركيز المتوسط

للبروبوفول خالل فترة اإلستيقاظ هو ۱ ميكروغرام/ مل (المجال: من ۰,۷٤ إلى ۲,۲ ميكروغرام/مل).إن التعافي من التخدير أم التهدئة هو سريع. فعند استعمال بروبوفول لتحريض التخدير (من ۲ إلى ۲,٥ ملغم/كلغم) وللمحافظة على التخدير (من ۰٫۱ إلى ۰,۲ ملغم/كلغم/دقيقة)، يكون معظم المرضى مستيقظين، يتجاوبون مع األمر الشفهي وواعين على مدى فترة تتراوح بين السبع والثماني دقائق تقريبا. يحدث الشفاء من تأثيرات البروبوفول بسبب األيض السريع وال يعتمد على العمر النصفي للطرح النهائي بما أن المستويات في الدم التي سجلت في هذه المرحلة غير مهمة سريريا.

أظهرت دراسة أجريت على ستة أشخاص، أن ۷۲٪ و۸۸٪ من الجرعة المعطاة والموسومة إشعاعيا قد وجدت في البول خالل ۲٤ ساعة و٥ أيام على التوالي. تم طرح أقل من ۲٪ في البراز. كانت نسبة الدواء الغير متغير أقل من ۰,۳٪. يتم أيض البروبوفول، بشكل رئيسي، عن طريق االقتران في من يتألف يتبقى وما غلوكورونيد بروبوفول إلى المعطاة الجرعة من يتحول حوالي ٥۰٪ الكلى. تطرح عن طريق فعالة غير موادا ليعطي الكبد

۱-غلوكورونيد، ٤-غلوكورونيد و ٤- سولفات متقارنات ٦،۲- ديزوبروبيل-٤،۱- كينول.تتراوح التصفية الكلية للبروبوفول من الجسم بين ۱,٦ ليتر/دقيقة إلى ۲,۳ ليتر/دقيقة (۰,۰۲٦- ۰,۰۳۸ ليتر/دقيقة/كلغم لمريض يزن ٦۰ كلغم). تفوق

هذه التصفية تقديرات تدفق الدم الكبدي، مما يوحي بحدوث عملية األيض خارج الكبد.ال يبدو أن الحرائك الدوائية لمستحلب البروبوفول الوريدي تتغير بحسب الجنس أو بوجود تشمع كبدي مزمن. لم تتم دراسة تأثيرات الفشل الكبدي الحاد على حرائك بروبوفول الدوائية بعد. في حالة الفشل الكلوي، تستند المعلومات على أبحاث محدودة جدا. كان هنالك نزعة نحو أعمار نصفية أطول، مع الوريدي البروبوفول بالسن، تنخفض جرعة مستحلب التقدم لها أهمية إحصائية. ومع لم يكن الشواهد، بالمرضى في مجموعة الفوارق، مقارنة أن الضرورية للحصول على التخدير المطلوب (الجرعة الضرورية). كانت تركيزات البروبوفول في الدم بعد دقيقتين أكثر ارتفاعا عند المسنين منه عند المرضى الصغار (٦٫۰۷ مقابل ٤,۱٥ ميكروغرام/مل)، وذلك يعود على األرجح إلى حجم توزيع أولي منخفض بشكل ملحوظ (۲۰ مقابل ۲٦ ليتر). إن التركيزات في الدم المرتفعة نسبيا، أثناء الدقائق القليلة األولى، يمكنها أن تعرض المرضى المسنين إلى تأثيرات قلبية تنفسية منها نقص ضغط الدم، انقطاع النفس، انسداد المسلك الهوائي و/أو انخفاض نسبة تشبع الدم باألوكسيجين. وكذلك، إنخفضت تصفية مستحلب البروبوفول الوريدي من متوسط ± اإلنحراف المعياري قدره ۱,۸ ± ۰,٤ ليتر/دقيقة لدى المرضى البالغين (الذين تتراوح أعمارهم بين ۱۸- ۳٥ سنة) إلى ۱,٤ ± ۰,٤ ليتر/دقيقة لدى المرضى المسنين (الذين تتراوح أعمارهم بين ٦٥- ۸۰ سنة). قد تقلل التصفية المنخفضة من الجرعات الضرورية للمحافظة على التخدير باستخدام البروبوفول وقد تطول فترة الشفاء من التخدير في حال إعطاء معدالت ري غير معدلة. في حال البدانة تكون أحجام التوزيع (۳۹۹ ليتر مقابل ۱٥۳

ليتر) ونسب التصفية (۲,۸ ليتر/دقيقة مقابل ۱,۸ ليتر/دقيقة) أكبر بكثير، لكن دون حدوث تغيير في العمر النصفي للطرح.عند إعطاء الدواء عن طريق الري الوريدي لمدة ساعتين، تبدو حرائك بروبوفول الدوائية غير مرتبطة بالجرعة (۰,۰٥ – ۰,۱٥ ملغم/كلغم/دقيقة؛ ۹-۳ ملغم/كلغم/ساعة) وشبيهة للحرائك الدوائية عند إعطاء جرعة كاملة وريديا. إن الحرائك الدوائية هي خطية ضمن معدل الري المطلوب. يرتبط بروبوفول

بنسبة عالية بالبروتين (۹۷-۹۹٪)، وتبدو درجة اإلرتباط غير متعلقة بالعمر أو الجنس.عند إستخدام مستحلب البروبوفول الوريدي مع األلفنتانيل، كانت تركيزات األلفنتانيل أكثر ارتفاعا مما كان متوقعا بناء على معدل الري. مع ذلك، لم يؤثر األلفنتانيل على الحرائك الدوائية لمستحلب البروبوفول الوريدي (يرجى مراجعة نظام الجرعات وطريقة التعاطي، التوافق والثبات، المزج المسبق مع األلفنتانيل).

الحرائك الدوائية لدى البالغين في وحدة العناية الفائقة في ما يتعلق بمعظم المعايير، فإن الحرائك الدوائية لبروبوفول، لدى هؤالء المرضى، هي شبيهة بالحرائك الدوائية لدى المرضى الخاضعين للتخدير/ التهدئة

في العمليات الجراحية القصيرة. مع ذلك يكون العمر النصفي النهائي فعليا أطول بعد ري وريدي طويل المدى، مما يعكس توزيعا واسعا إلى األنسجة.الحرائك الدوائية لدى األطفال

لقد أجريت االختبارات على أطفال مصنفين في المرتبة األولى (ASA I) بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية، تتراوح أعمارهم بين الثالث والعشر سنوات، بعد تلقيهم جرعة كاملة من بروبوفول قدرها ۲,٥ ملغم/كلغم.

لقد لوحظ توزيع سريع للبروبوفول من الدم إلى األنسجة (العمر النصفي α: من ۱,٥ إلى ٤,۱ دقيقة)، تصفية أيضية عالية (العمر النصفي β: من ۹,۳ إلى ٥٦,۱ دقيقة) وطرح نهائي بطيء (العمر النصفي γ: من ۲۰۹ إلى ۷۳٥ دقيقة). يتراوح حجم الحيز المركزي (Vc) بين ۰,٥۳ و۰,۷۲ ليتر/كلغم، حجم التوزيع في حالة مستقرة (Vss) بين ۲,۱ و۱۰,۹ ليتر/كلغم والتصفية بين ۰,۰۳۲ و ۰,۰٤ ليتر/دقيقة/كلغم. كان متوسط تركيز البروبوفول في

البالزما، أثناء اإلستيقاظ، ۲,۳ ميكروغرام/مل.

المحافظة على التخدير العاممعدل ري متغير معير حسب التاثير السريري المطلوب

املرضى البالغون دون ال٥٥ سنة من العمر: عامة، جرعة تتراوح بين ۰,۱ و۰,۲ ملغم/كلغم/دقيقة (من ٦ إلى ۱۲ ملغم/كلغم/ساعة).املرضى املسنون، املضعفون و/أو املرضى البالغون املصنفون باملرتبة ٢ أو ٤ بحسب نظام تصنيف احلالة اجلسدية: جرعة تتراوح بين

۰,۰٥ و۰,۱ ملغم/كلغم/دقيقة (من ۳ إلى ٦ ملغم/كلغم/ساعة).التخدير في جراحة القلب: يحتاج معظم المرضى:

املرضى اخلاضعون جلراحة األعصاب: جرعة تتراوح بين ۰,۱ و۰,۲ ملغم/كلغم/دقيقة (من ٦ إلى ۱۲ ملغم/كلغم/ساعة).املرضى األطفال: جرعة تتراوح بين ۰,۱ و ۰,۲٥ ملغم/كلغم/دقيقة عامة (من ٦ إلى ۱٥ ملغم/كلغم/ساعة).

إعطاء جرعات بشكل متقطع تتراوح بين ۲٥ ملغم و٥۰ ملغم حسب الضرورة.جرعات

بشكل متقطع

الري الوريدي

إلى ۹ (من ٦ ملغم/كلغم/دقيقة بين ۰,۱ و۰,۱٥ تتراوح - جرعة ثانوي كعامل األوبيويد مع كعامل رئيسي دورميفور ملغم/كلغم/ساعة).

دورميفور بجرعة منخفضة مع األوبيويد كعامل رئيسي - جرعة تتراوح بين ۰,۰٥ و۰,۱ ملغم/كلغم/دقيقة (بين ۳ و ٦ ملغم/كلغم/ساعة).

التهدئة الجراحي/ التشخيصي يجب تحديد الجرعة بناء على إستجابة كل فرد ومعايرتها للحصول على التأثير السريري المطلوب

املرضى البالغون دون ال٥٥ سنة من العمر: قد يحتاجون جرعات تتراوح بين ۰,٥ و ۱ ملغم/كلغم بين الثالث والخمس دقائق للبدء بالتهدئة، يتبعها جرعة تتراوح بين ۰,۰۲٥ و۰,۰۷٥ ملغم/كلغم/دقيقة (من ۱,٥ إلى ٤,٥ ملغم/كلغم/ساعة) للمحافظة على التهدئة.

املرضى املسنون، املضعفون، املصابون بنقص حجم الدم و/أو املرضى البالغون املصنفون باملرتبة ٢ أو ٤ بحسب نظام تصنيف احلالة اجلسدية: قد تحتاج الجرعة ومعدل إعطاء الدواء إلى التخفيض لدى هؤالء المرضى بنسبة تتراوح بين ۲۰ و۳۰٪ (يرجى مراجعة الفقرة السابقة

لمزيد من التفاصيل).املرضى األطفال: ال ينصح باستعمال دورميفور للتهدئة خالل العمليات الجراحية/التشخيصية لدى األطفال دون الثامنة عشرة من العمر،

إذ إنه لم يتم بعد تقييم أمان اإلستعمال والفعالية (يرجى مراجعة دواعي اإلستعمال).البدء بالتهدئة في وحدة العناية الفائقة والمحافظة عليه لدى المرضى البالغين الخاضعين للتنبيب وللتهوية الميكانيكية

يجب تحديد الجرعة ومعدل الري بناء على إستجابة كل فرداملرضى البالغون: للبدء بالتهدئة، يحتاج معظم المرضى البالغين معدل ري قدره ۰,۰۰٥ ملغم/كلغم/دقيقة (۰,۳ ملغم/كلغم/ساعة) لخمس دقائق على األقل. يمكن إضافة جرعات الحقة تتراوح بين ۰,۰۰٥ و۰,۰۱ ملغم/كلغم/دقيقة (من ۰,۳ إلى ۰,٦ ملغم/كلغم/ساعة) خالل

فترة تتراوح بين ٥ و ۱۰ دقائق، للوصول لمستوى التهدئة المطلوب.للمحافظة على التهدئة، يحتاج معظم المرضى جرعة تتراوح بين ۰,۰۰٥ و۰,۰٥ ملغم/كلغم/دقيقة (من ۰,۳ إلى ۳ ملغم/كلغم/ساعة).

لم يتم تقييم بعد إعطاء دورميفور لفترة طويلة للمرضى المصابين بفشل كلوي و/أو قصور في كبدي.املرضى االطفال: يرجى مراجعة موانع اإلستعمال.

OH(CH3)2

CH CH (CH3)2

اإلستخدام الغير مناسب لألدوية المخدرة واإلدمانلقد تم اإلعالن عن حاالت نادرة من اإلستخدام الذاتي لمستحلب البروبوفول الوريدي من قبل أخصائيين في الرعاية الصحية، بما فيها بعض الوفيات.

۷- العوارض ومعالجة الجرعة الزائدةحتى اآلن، لم يتم اإلعالن عن أية حالة حادة من اإلفراط في الجرعات، وليس هنالك من معلومات معينة متوفرة في ما يتعلق بالعالج الطارىء للجرعة الزائدة. في حال حصول تناول عرضي لجرعة زائدة، يجب التوقف عن إعطاء دورميفور (بروبوفول) في الحال، فإن اإلفراط في تناول الجرعات قد يؤدي إلى وهط قلبي تنفسي. يجب معالجة الوهط التنفسي بواسطة التهوية اإلصطناعية واألوكسيجين. قد يتطلب الوهط القلبي التنفسي تغيير وضعية المريض برفع قدميه وزيادة

معدل تدفق السوائل الوريدية، وفي الحاالت الخطيرة، إعطاء موسعات حجم البالزما و/أو عوامل رافعة للضغط.

۸- الجرعة وطريقة التعاطييجب تطبيق إجراءات تعقيم صارمة دائما عند اإلستخدام، إذ إن دورميفور هو منتج يستعمل لمرة واحدة فقط عن طريق الحقن وال يحتوي على أي مواد حافظة الصارمة عدوى مكروبية مصحوبة التعقيم إجراءات تطبيق في اإلخفاق يسبب قد للمكروبات. السريع النمو يساعد أن السواغ بإمكان للمكروبات. مضادة

بحمى/عدوى/ إنتان قد تؤدي إلى مرض يهدد حياة المريض.يجب خض دورميفور جيدا قبل اإلستعمال.

بشكل عاميجب تحديد الجرعة ومعدل إعطاء الدواء بناء على إستجابة كل فرد وتعديلهما وفقا للتأثير المطلوب وللعوامل السريرية المناسبة، بما فيها إجراءات ما قبل التحريض واألدوية المرافقة، العمر، تصنيف الحالة الجسدية وحالة الوهن لدى المريض. ولدى المرضى الذين تلقوا أدوية التمهيد للتخدير، يجب تخفيض جرعات

التحريض وجرعات المحافظة على التخدير.تحريض التخدير العام

إن معظم املرضى البالغني دون ال٥٥ سنة من العمر والمرضى المصنفين بالمرتبة ۱ و۲ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية، قد يحتاجون جرعة من دورميفور تتراوح بين ۲ و ۲,٥ ملغم/كلغم لتحريض التخدير في حال عدم إعطائهم أدوية التمهيد للتخدير أو في حال إعطائهم مسبقا البنزوديازيبين عبر الفم أو األدوية المخدرة عن طريق الحقن في العضل. لتحريض التخدير، ينصح بمعايرة دورميفور (٤۰ ملغم تقريبا كل ۱۰ ثواني من خالل حقن جرعات كاملة عن طريق

الوريد أو بواسطة الري الوريدي) وذلك بحسب تجاوب المريض إلى أن تظهر العالمات السريرية لبداية التخدير العام. من الضروري أن يكون المعالج على دراية وخبرة في اإلستخدام المناسب ل دورميفور قبل إعطائه للمرضى املسنني، املضعفني واملصنفني باملرتبة ٣ أو ٤ بحسب نظام تصنيف احلالة اجلسدية. قد يكون هؤالء المرضى أكثر حساسية تجاه دورميفور لذلك يجب تخفيض الجرعات لديهم بنسبة ٥۰٪ تقريبا (۲۰ ملغم كل ۱۰ ثواني) بناء على حالة المريض والتجاوب السريري. ال يجب إعطاء جرعات كاملة عن طريق الوريد بسرعة إذ إنها قد تزيد من إحتمال اإلصابة بالوهط القلبي التنفسي، بما فيه إنخفاض ضغط الدم، إنقطاع النفس، انسداد المسالك الهوائية و/أو إنخفاض نسبة تشبع الدم باألوكسيجين (يرجى مراجعة التحذيرات، اإلحتياطات ودليل إعطاء الجرعات).لتحريض التخدير في جراحة القلب، ينبغي تجنب إعطاء جرعات كاملة بسرعة عبر الوريد. ويجب إعطاء ببطء جرعة قدرها ۲۰ ملغم تقريبا كل ۱۰ ثواني

إلى أن يبدأ المفعول (من ۰٫٥ إلى ۱,٥ملغم/كلغم).يحتاج معظم األطفال الذين يبلغون من العمر أكثر من ۸ أعوام، جرعة قدرها ۲,٥ ملغم/كلغم من دورميفور لتحريض التخدير. وقد يحتاج األطفال الذين تتراوح أعمارهم بين الثالثة والثمانية أعوام جرعات أكبر نوعا ما، لكنه يجب تعديل الجرعة من خالل إعطاء دورميفور ببطء، إلى أن تظهر العالمات السريرية بدء التخدير. ال ينصح بإستخدام دورميفور لتحريض التخدير لدى األطفال دون الثالثة أعوام. ينصح بتخفيض الجرعات لدى أطفال المصنفين في المرتبة ۳ و٤

بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية. أيضا، كما هو الحال مع معظم األدوية المخدرة، يمكن أن يزداد مفعول دورميفور عند المرضى الذين تم إعطائهم المهدئات الوريدية والمخدرات تمهيدا للتخدير

قبل التحريض.المحافظة على التخدير العام

يمكن المحافظة على التخدير العام من خالل إعطاء دورميفور بواسطة الري أو من خالل حقن جرعة كاملة في الوريد بشكل متقطع. يحدد التجاوب السريري للمريض معدل الري أو عدد الجرعات المعطاة بشكل متقطع وترددها.

عند إعطاء دورميفور عن طريق الري، يجب إستخدام القطارة أو المضخة المحقنة أو المضخات الحجمية لضبط معدالت الري.الري الوريدي المستمر: يعطى دورميفور ۰٫۱ إلى ۰,۲ ملغم/كلغم/دقيقة (٦-۱۲ ملغم/كلغم/ساعة) بمعدل ري متغير مع ٦۰٪ إلى ۷۰٪ من مادة أكسيد النيتروز واألوكسيجين لتخدير المرضى الخاضعين للجراحة العامة. للمحافظة على التخدير، يجب إعطاء دورميفور عن طريق الري على الفور بعد جرعة تحريض التخدير، بغية الحصول على تخدير كاف ومستمر خالل فترة التحريض. أثناء هذه الفترة األولية بعد جرعة التحريض، يجب إعطاء، عامة، معدل ري أكبر (۰,۱٥- ۰,۲ ملغم/كلغم/دقيقة، ۹-۱۲ ملغم/كلغم/ساعة) خالل أول ۱۰ إلى ۱٥ دقيقة. ثم يجب تخفيض معدل الري بنسبة تتراوح بين ۳۰٪-٥۰٪ أثناء نصف الساعة األولى من فترة المحافظة على التخدير. من الممكن السيطرة على أي تغير في العالمات الحيوية (زيادة في سرعة النبض، ضغط الدم، التعرق وأو الدماع) يشير إلى إستجابة للتحفيز الجراحي أو تخدير خفيف، من خالل إعطاء جرعات بشكل متقطع من دورميفور عبر الوريد تتراوح بين ۲٥ ملغم (۲,٥ مل) و ٥۰ ملغم (٥ مل) و/أو من خالل زيادة معدل الري. في حال عدم السيطرة على التغيرات في العالمات الحيوية بعد فترة خمس دقائق، يجب البدء بإستخدام وسائل

رة، البربيتورات، موسع األوعية أو بدء المعالجة باألدوية المخدرة اإلستنشاقية للسيطرة على هذه اإلستجابات. أخرى كاألدوية المخدللعمليات الجراحية البسيطة (السطحية)، يمكن دمج بين ٦۰ إلى۷۰٪ من أكسيد النيتروز ومعدل ري متغير من دورميفور بغية الحصول على تخدير كاف.

أثناء العمليات الجراحية األكثر تعقيدا (مثال داخل البطن)، ينبغي النظر في إضافة المسكنات الوريدية للحصول على تخدير كاف ولتحقيق شفاء مقبول. في حال عدم إضافة أكسيد النيتروز، يجب زيادة معدالت إعطاء دورميفور و/أو األوبيويد من أجل الحصول على التخدير المالئم.

ينبغي دائما معايرة معدل الري بشكل تنازلي في غياب العالمات السريرية التي تدل على تخدير خفيف إلى أن يتم الحصول على تجاوب معتدل مع التحفيز الجراحي، وذلك لتجنب إعطاء دورميفور بمعدل أعلى مما هو مطلوب سريريا. بشكل عام، يجب بلوغ معدالت تتراوح بين ۰,۰٥ و۰,۱ ملغم/كلغم/دقيقة أثناء

فترة المحافظة على التخدير من أجل تسريع اإلستيقاظ.أثناء التخدير في جراحة القلب، وعند استعمال دورميفور كعامل رئيسي، ال يجب أن يكون معدل الري للمحافظة على التخدير أقل من ۰,۱ ملغم/كلغم/دقيقة ويجب إضافة جرعات مسكنة من األوبيويد بشكل مستمر. عندما يستعمل األوبيويد كعامل رئيسي، ال يجب أن يكون معدل إعطاء دورميفور للمحافظة على

التخدير أقل من ۰,۰٥ ملغم/كلغم/دقيقة. إن إعطاء دورميفور بجرعات أكبر، يسمح بتخفيض جرعات األوبيويد الضرورية.بالنسبة لألطفال، فإن معدل إعطاء الدواء يتغير كثيرا، لكن المعدالت التي تتراوح بين ۰,۱ و۰,۲٥ ملغم/كلغم/دقيقة (٦- ۱٥ ملغم/كلغم/ساعة) يجب أن تحقق

تخديرا مقبوال. يمكن تخفيض هذه المعدالت بحسب تجاوب المريض واألدوية المعطاة بالتزامن.

التوافق والثباتيمكن مزج دورميفور مسبقا مع األلفنتانيل. ال يجب خلط دورميفور بالعوامل العالجية األخرى قبل استخدامه.

ال يجب إعطاء العوامل المحصرة العصبية العضلية أتراكوريوم وميفاكوريوم عبر الخط الوريدي المستخدم إلعطاء دورميفور من دون تنظيف مسبق.تخفيف التركيز قبل إعطاء الدواء

لتخفيف تركيز دورميفور قبل اإلعطاء، يجب فقط إستخدام محلول ديكستروز ٥٪ للحقن (دستور األدوية األمريكي)، وال يجب تخفيفه لتركيز أقل من ۲ ملغم/مل ألنه مستحلب. ينبغي تطبيق إجراءات تعقيم صارمة لتخفيف التركيز مباشرة قبل إعطاء الدواء على أن ال يستخدم بعد ٦ ساعات من التحضير.بعد تخفيف التركيز، تبين أن دورميفور هو أكثر ثباتا عندما يتصل بالزجاج منه بالبالستيك (۹٥٪ من فاعلية الدواء بعد ساعتين من الري المتواصل في

البالستيك).المزج المسبق مع أأللفنتانيل

يمكن خلط دورميفور مسبقا مع محلول من أأللفنتانيل يحتوي على ٥۰۰ ميكروغرام/ مل ألفنتانيل بنسبة تتراوح بين ۱:۲۰ و ۱:٥۰ حجم/حجم.ينبغي تطبيق إجراءات تعقيم صارمة لتحضير المزيج على أن ال يستخدم بعد ٦ ساعات من التحضير.

إعطاء الدواء في قثطار وريدي موضوع مسبقالم يتم التاكد من توافق دورميفور مع اإلعطاء المتزامن للدم/المصل/البالزما (يرجى مراجعة التحذيرات). لقد تبين أن مستحلب بروبوفول الوريدي

يتوافق مع السوائل الوريدية التالية عند إعطائه عن طريق قثطار وريدي موضوع مسبقا:- محلول ديكستروز ٥٪ للحقن (دستور األدوية األمريكي)

- محلول رينجر الالكتاتي للحقن (دستور األدوية األمريكي)- محلول رينجر الالكتاتي ومحلول ديكستروز ٥٪ للحقن

- محلول ديكستروز ٥٪ ومحلول كلورايد الصوديوم ۰,٤٥ ٪ للحقن (دستور األدوية األمريكي) - محلول ديكستروز ٥٪ ومحلول كلورايد الصوديوم ۰,۲ ٪ للحقن (دستور األدوية األمريكي)

إجراءات التعامل مع الدواءقبل اإلستخدام، يجب معاينة األدوية التي تعطى في الوريد بصريا للتأكد من عدم وجود أي جسيمات أو تغيير في اللون كلما سمح المحلول والحاوية بذلك.

ال تعرض المستحلب للتجمد.ينبغي عدم إعطاء الدواء في حال وجود أي دليل النفصال أطوار المستحلب.

يجب تطبيق إجراءات التعقيم عند إستخدام الدواء. ال يحتوي دورميفور على أي مواد حافظة مضادة للمكروبات وبإمكان السواغ أن يساعد النمو السريع للمكروبات.

يجب سحب دورميفور بشكل معقم بإستخدام محقنة معقمة أو إعطائه عن طريق الوريد فورا بعد فتح الحاوية. ينبغي إعطاء الدواء دون تأخير. يجب تطبيق إجراءات التعقيم عند إستعمال دورميفور ومعدات الري طوال فترة الري.

يجب إعطاء كل دواء أو سائل أضيف إلى أنبوب الري قرب موقع القنية. ال يجب إعطاء دورميفور عبر فلتر ميكروبيولوجي. يستخدم دورميفور لمرة واحدة، لدى مريض واحد فقط. في حال استعمال عبوة للري، يجب التخلص من حاوية دورميفور وأنبوب الري وإستبدالهما بعد إنهاء العملية أو بعد مرور ۱۲ ساعة، أيهما أقرب. (عند استعمال تركيزات مخففة من دورميفور، يرجى مراجعة "تخفيف التركيز قبل إعطاء

الدواء").بما أن دورميفور ال يحتوي على مواد حافظة أو على عوامل مضادة للجراثيم، يجب التخلص من الكمية الغير مستخدمة أو المحاليل التي تحتوي على

دواء دورميفور عند اإلنتهاء من العملية الجراحية.

۹- المعلومات الدوائيةالمادة الفعالة

التركيبإن دورميفور (بروبوفول) هو مستحلب أبيض، زيت في ماء. يحتوي كل ملليلتر على ۱۰ ملغم من البروبوفول يعطى عن طريق الوريد. إضافة للمادة الفعالة بروبوفول، يحتوي دورميفور أيضا على زيت فول الصويا (۱۰۰ ملغم/مل)، الغليسيرول (۲۲,٥ ملغم/مل)، فسفاتيد البيض (۱۲ملغم/مل) والماء

للحقن مع هايدروكسيد الصوديوم لتعديل الرقم الهيدروجيني. إنه مساوي التوتر مع رقم هيدروجيني يتراوح بين ۷,٥ و٥,۸.تخفيف التركيز للري الوريدي

يمكن خلط دورميفور ۱٪ وزن/حجم مسبقا مع محلول من األلفنتانيل يحتوي على ٥۰۰ ميكروغرام/ مل ألفنتانيل بنسبة تتراوح بين ۱:۲۰ و ٥۰:۱ حجم/حجم.

ينبغي تطبيق إجراءات تعقيم صارمة لتحضير المزيج على أن ال يستخدم بعد ٦ ساعات من التحضير.الثبات وشروط التخزين

يحفظ في درجة حرارة ال تتعدى درجة ۲٥°م، بعيدا عن الضوء. تجنب تجميد المستحضر.يجب معاينة المستحلب بصريا قبل إعطائه للتأكد من عدم وجود أي جسيمات أو إنفصال بين األطوار أو تغيير في اللون.

عند اإلنتهاء من العملية الجراحية، يجب التخلص من الكمية الغير مستخدمة من دورميفور أو المحاليل التي تحتوي على دورميفور.

۱۰- محتوى العلبة دورميفور۱٪ متوفر في علب مختلفة تحتوي على: - ٥ عبوات زجاجية سعة ۲۰ مل من المستحلب.

- عبوة زجاجية سعة ٥۰ مل من المستحلب. - عبوة زجاجية سعة ۱۰۰ مل من المستحلب.

يحتوي دورميفور۱٪ على ۱۰ ملغم/مل من البروبوفول.

مقارنة األعراض الجانبية خارج وداخل وحدة العناية الفائقة، لدى أكثر من ۱٪ من المرضى الذين يتلقون مستحلب البروبوفول الوريدي.

إعطاء جرعات كاملة بشكل متقطع: يمكن إعطاء جرعات متقطعة من دورميفور تتراوح بين ۲٥ ملغم (۲,٥ مل) و٥۰ ملغم (٥ مل) مع أكسيد النيتروز للمرضى الخاضعين للجراحة العامة. تعطى الجرعات المتقطعة عندما تشير التغيرات في العالمات الحيوية إلى إستجابة للتحفيز الجراحي أو تخدير خفيف. لم يتم مالحظة أي عدم توافق دوائي عند استعمال مستحلب بروبوفول الوريدي بالتزامن مع مجموعة واسعة من األدوية المستخدمة بشكل شائع في التخدير كاألتروبين، السكوبوالمين، الغليكوبيروالت، الديازيبام، مرخي العضالت المزيل وغير المزيل لإلستقطاب واألدوية المخدرة، إضافة إلى

مواد التخدير اإلستنشاقية والموضعية. قد تكون جرعات أقل من دورميفور ضرورية عند إستعماله كعالج مرافق للتخدير الناحي. التهدئة للعمليات الجراحية أوالتشخيصية – البالغين

عند إعطاء دورميفور للتهدئة، يجب تحديد الجرعة بناء على إستجابة كل فرد ومعايرتها للحصول على التأثير السريري المطلوب. لدى معظم المرضى، تكون معدالت إعطاء دورميفور بين ۲٥٪ و۳۰٪ تقريبا من تلك المستخدمة للمحافظة على التخدير العام.

للبدء بالتهدئة، يفضل إستخدام تقنيات الحقن البطيء أو الري البطيء على إعطاء جرعات كاملة بسرعة. أثناء المحافظة على التهدئة، يفضل إعطاء معدل ري متغيرعلى إعطاء جرعات كاملة بشكل متقطع.

البدء بالتهدئة:احلقن البطيء: بشكل عام، سوف يحتاج معظم المرضى الراشدين جرعة قدرها ۰,٥ إلى ۱ ملغم/كلغم، تعطى على مدى فترة تتراوح بين ۳- ٥ دقائق وتعدل بحسب التجاوب السريري. لدى المرضى المسنين، المضعفين والذين يعانون من نقص حجم الدم، إضافة للمرضى المصنفين ۳ أو ٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية، يجب تخفيض جرعة دورميفور بنسبة تتراوح بين ۷۰ و۸۰٪ من الجرعة المستخدمة لدى البالغين وإعطائها على فترة تتراوح

بين ۳- ٥ دقائق.تعديلها إلى ۰,۱ ملغم/كلغم/دقيقة (٤-٦ ملغم/كلغم/ساعة) ويمكن الري قدرها ۰,۰٦٦ بالتهدئة، تعطى جرعة من دورميفور عن طريق للبدء : الري

للحصول على مستوى التهدئة المرغوب به مع مراقبة الوظيفة التنفسية.المحافظة على التهدئة: سوف يحتاج المرضى، بشكل عام، معدالت تتراوح بين ۰,۰۲٥ و۰,۰۷٥ ملغم/كلغم/دقيقة (۱,٥- ٤,٥ ملغم/كلغم/ساعة) أثناء

العشر وال۱٥ دقيقة األولى من المحافظة على التهدئة.

إن هذا الدواءالدواء مستحضر يؤثر على صحتك واستهالكه خالفا للتعليمات يعرضك للخطر.

إتبع بدقة وصفة الطبيب وطريقة االستعمال المنصوص عليها وتعليمات الصيدلي الذي صرفها لك.الطبيب والصيدلي هما الخبيران بالدواء وبنفعه وضرره.

ال تقطع مدة العالج المحددة لك من تلقاء نفسك.ال تكرر صرف الدواء بدون استشارة الطبيب.

ال تترك األدوية في متناول األطفال.مجلس وزراء الصحة العرب، إتحاد الصيادلة العرب

••••••

يجب دائما معايرة معدل الري بشكل تنازلي في غياب العالمات السريرية التي تدل على تخدير خفيف إلى أن يتم الحصول على تجاوب معتدل مع التحفيز الجراحي، وذلك بغية تجنب إعطاء دورميفور بمعدل أعلى مما هو مطلوب سريريا.

باإلضافة إلى الري، قد يكون ضروريا، إذا دعت الحاجة، إعطاء جرعة كاملة تتراوح بين ۱۰ و۱٥ ملغم لزيادة عمق التهدئة بسرعة.لدى المرضى المسنين، المضعفين، الذين يعانون من نقص حجم الدم، إضافة إلى المرضى المصنفين بالمرتبة ۳ أو ٤ بحسب نظام تصنيف الحالة الجسدية، يجب تخفيض معدل إعطاء دورميفور والجرعة بنسبة تتراوح بين ۷۰ و۸۰٪ من الجرعة المستخدمة لدى البالغين، وفقا لحالتهم، ولتجاوبهم وللتغيرات في العالمات الحيوية. ال يجب حقن جرعة كاملة من الدواء بسرعة (مرة واحدة أو بشكل متكرر) للتهدئة لدى هؤالء المرضى (يرجى مراجعة التحذيرات).

التهدئة في وحدة العناية الفائقة يجب تحديد جرعات دورميفور بناء على حالة المريض وتجاوبه، إضافة لمستويات الدهون في الدم والعالمات الحيوية.

البالغني: بالنسبة للمرضى البالغين، الخاضعين للتنبيب والذين يتلقون التهوية الميكانيكية في وحدة العناية الفائقة، يجب بدء التهدئة ببطء بواسطة الري المستمر بغية معايرة الجرعة للحصول على التأثير السريري المطلوب وللحد من إنخفاض ضغط الدم.

إلى۰,۰۱ ۰,۰۰٥ بإضافة الري معدل زيادة تتم ملغم/كلغم/ساعة). ۰,۳) ملغم/كلغم/دقيقة ۰,۰۰٥ قدرها بجرعة بالتهدئة البدء يجب الحاجة، عند ملغم/كلغم/دقيقة (۰,۳-۰,٦ ملغم/كلغم/ساعة) للحصول على مستوى التهدئة المطلوب. يجب اإلنتظار ما ال يقل عن ٥ دقائق بين التعديالت للحصول على التأثير

األقصى للمخدر. للمحافظة على التهدئة، يحتاج المرضى البالغون معدل يتراوح بين ۰,۰۰٥ و۰,۰٥ ملغم/كلغم/دقيقة (۰,۳-۳ ملغم/كلغم/ساعة). يجب تخفيض جرعات دورميفور لدى المرضى الذين تناولوا جرعات مرتفعة من األدوية المخدرة. كما هي الحال مع المهدئات األخرى، تختلف الجرعة من مريض الى آخر

ويمكن أن تتغير مع مرور الوقت (يرجى مراجعة دليل إعطاء الجرعات).ال يجب إعطاء جرعة كبيرة تتراوح بين ۱۰ إلى ۲۰ ملغم إال لتحقيق زيادة سريعة في عمق التهدئة لدى المرضى الغير المرجح حدوث أي إنخفاض في ضغط الدم لديهم. ال يجب إعطاء جرعة كاملة بسرعة، ألنها قد تزيد من احتمال حدوث إنخفاض ضغط الدم. إن المرضى الذين يعانون من ضعف في

وظيفة عضلة القلب أو نقص حجم الدم أو توتر وعائي بشكل غير طبيعي (مثال اإلنتان) قد يكونون أكثر عرضة النخفاض ضغط الدم. األطفال دون الثامنة عشرة من العمر: يمنع استعمال بروبوفول للتهدئة لدى األطفال دون الثامنة عشرة من العمر والخاضعين للعناية الفائقة.

دليل إعطاء الجرعات

بروبوفول٦،۲- ديزوبروبيلفينول أو ٦،۲- بيس(۱- ميثيل إيثيل)فينول

C12H18O۱۷۸,۲۷

سائل عديم اللون أو ذو لون تبني شاحب في درجة حرارة الغرفة.عمليا غير قابل للذوبان في الماء. قابل للمزج بالكامل وبجميع النسب مع المذيبات التالية في درجة حرارة قدرها ۲۰ درجة مئوية: أسيتون، إيثانول ۹٥٪، كلوروفورم، سيكلوهيكسان، أثير ثنائي اإليثيل، ن- هيكسان،

ميثانول، أيزو أوكتان. ۱۱,۱ في الماء؛ ۱۸ درجة مئوية.

اإلسم العلمي:اإلسم الكيميائي والبنية الكيميائية:

الصيغة الجزيئية:الوزن الجزيئي: الشكل الفيزيائي:

الذوبانية:

الباكاف الحمضية (pKa)؛ درجة الذوبان:

عدد المرضىالقلبي الوعائي

الهضمي

العصبي

األيضي/التغذوي

التنفسي

مختلف

إنخفاض ضغط الدمبطء القلب

إرتفاع ضغط الدمإضطراب النظم

تسرع القلبإضطرابات قلبية وعائية

نزفرجفان أذيني

توقف القلبتسرع القلب البطيني

غثيانتقيؤ

معص بطنيحركة

ألم الرأسهذيان

نفضانهياج

فرط الضغط داخل القحففرط شحميات الدم

حماضكرياتينين زائدة

إرتفاع نتروجين يوريا الدم فرط سكر الدم

فرط صوديوم الدمنقص بوتاسيوم الدم

ضيق النفسنقص التأكسج

حماضإسترواح الصدر

موقع الحقن: ألم

إحساس بالحرق/الوخز حمىفواقسعال

طفح جلديفقر الدم

قصور كلوي

۲٥۸۸٪۷٫۳۸٪۲٫۸۲٪۲٫۸۲٪۱٫۲٤٪۰٫۸۱٪۰٫۲۳٪۰٫۲۳٪۰٫۱٥٪۰٫۱۲٪۰٫۰۸٪۱٤٫٥۷٪۸٫۳۱٪۱٫۲٤٪٤٫٤٤٪۱٫۷۸٪۱٫۷٪۱٫٤۷٪۰٫۱۹

٪۰٪۰٫۰۸٪۰٫۰٤

٪۰٪۰٪۰٪۰٪۰

٪۰٫٤۳٪۰٫۰۸

٪۰٪۰

٪۸٫۱۱٪۷٫۷۷٪۱٫۸۹٪۱٫۷۸٪۱٫٥٥٪۱٫۲٪۰٫۳٥

٪۰

۱۲۷٪۳۱٫٥٪۳٫۹٤٪۱٫٥۷٪۰٫۷۹٪۳٫۱٥٪۲٫۳٦٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷٪۳٫۱٥٪۱٫٥۷

٪۰٪۰٪۰٪۰٪۰٪۰٪۰

٪۲٫۳٦٪۳٫۹٤٪٥٫٥۱٪۱٫٥۷٪۲٫۳٦٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷٪٦٫۳٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷

٪۰٪۰

٪۲٫۳٦٪۰٪۰

٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷٪۱٫٥۷

داخل وحدة العناية الفائقة خارج وحدة العناية الفائقة األعراض الجانبية جهاز الجسم

األعراض الجانبية المعلن عنها بنسبة ۱٪ أو أقل أثناء التخدير والتهدئة للعمليات الجراحية/التشخيصية:الجهاز القلبي الوعائي: إنخفاض حاد في ضغط الدم، تقلص أذيني مبكر، تقلص بطيني مبكر، تسرع القلب، إغماء، مخطط كهربية القلب غير طبيعي،

توأمية النبض، الوذمة.الجهاز التنفسي: إحساس بألم في الحلق، تسرع النفس، ضيق النفس، انسداد المسلك الهوائي األعلى، األزيز، التشنج القصبي، تشنج الحنجرة، النقص في

التهوية، فرط التهوية، العطاس.الجهاز العصبي الطرفي: فرط التوتر، خلل التوتر، الصمل، الرعاش.

الجهاز العصبي المركزي: اإلرتباك، الدوخة، الشعور بالخدر أو التنميل، النعاس، االرتعاش، األحالم الغير طبيعية، الهيجان، الهذيان، النشوة، التعب.موقع الحقنة: إلتهاب وريدي، الخثار، الشرى/الحكاك، اإلحمرار/ تغيير اللون.

الجهاز الهضمي: فرط اإللعاب، جفاف الفم.الجلد واللواحق: التوهج/الطفح الجلدي (لمعرفة نسبة الحدوث لدى األطفال، يرجى مراجعة المعلومات المذكورة أعاله)، الشرى، الحكة.

الحواس: الشفع، الغمش، الطنين.الجهاز العضلي الهيكلي: األلم العضلي.

الجهاز البولي التناسلي: إحتباس البول، تغير لون البول.األعراض الجانبية المعلن عنها بنسبة ۱٪ أو أقل أثناء التهدئة في وحدة العناية الفائقة:

الجهاز القلبي الوعائي: اضطراب النظم، اإلنقباضة الخارجة، إحصار القلب، قصور القلب األيمن، توأمية النبض، الرجفان البطيني، فشل القلب، احتشاء عضل القلب.

الجهاز التنفسي: نقص وظيفة الرئة، توقف التنفس.الجهاز العصبي المركزي: نوبة، تفكير غير طبيعي، التململ، قشعريرة، قلق، إرتباك، هلوسة.

الجهاز الهضمي: انسداد معوي، تضخم الكبد.

الجهاز األيضي/التغذوي: األسمواللية الزائدة.الجهاز البولي التناسلي: البول األخضر، خلل في التبول، قلة البول.

الجسم ككل: اإلنتان، ألم في الجزع، ضعف عام.خبرة األمان ما بعد التسويق

التجربة السريرية: أجريت دراسة سريرية ذات توزيع عشوائي وشواهد لتقييم أمان إستعمال مستحلب البروبوفول الوريدي وفعاليته مقارنة بالمهدئات التقليدية لدى المرضى في وحدة العناية الفائقة. في هذه الدراسة، أختير ۳۲۷ مريض عشوائيا لتناول إما مستحلب بروبوفول الوريدي ۲٪ (۱۱۳ مريض) أو مستحلب بروبوفول الوريدي ۱٪ (۱۰۹ مريض) أو أحد المهدئات التقليدية (مثال لورازيبام، هيدرات الكلورال، فنتانيل، كيتامين، مورفين، فينوبربيتال).تم البدء بإستخدام مستحلب البروبوفول الوريدي بمعدل ري قدره ٥,٥٪ ملغم/كلغم/ساعة وتم تعديله للمحافظة على تهدئة بمستوى قياسي. أظهرت نتائج الدراسة زيادة في عدد الوفيات عند المرضى اللذين تلقوا مستحلب البروبوفول الوريدي مقارنة بالمهدئات التقليدية. وتوفي ما يصل إلى ۲٥ مريض خالل التجربة أو خالل فترة المتابعة الممتدة على ۲۸ يوم: ۱۲ (۱۱٪) من المجموعة التي تلقت مستحلب البروبوفول الوريدي ۲٪، ۹ (۸٪) من المجموعة

التي تلقت مستحلب البروبوفول الوريدي ۱٪ و٤ (٤٪) من المجموعة التي تتلقى المهدئات التقليدية.التقارير العفوية والمنشورات: هنالك العديد من المنشورات التي تربط بين معدالت الري المرتفعة من بروبوفول (أكثر من ٥ ملغم/كلغم/ساعة) ألكثر من ٤۸ ساعة لدى البالغين في وحدة العناية الفائقة ومجموعة من األعراض الجانبية التي قد تكون مميتة وتتضمن الحماض االيضي، انحالل الربيدات،

فرط بوتاسيوم الدم ووهط قلبي وعائي (يرجى مراجعة اإلحتياطات).إن معظم الحاالت المذكورة سابقا قد حدثت لدى البالغين الذين يعانون من إصابات في الرأس. تمت معالجة هؤالء المرضى بواسطة معدالت ري من بروبوفول تفوق ال٥ ملغم/كلغم/ساعة كمحاولة لضبط إرتفاع الضغط داخل القحف. فهو من غير الواضح حتى اآلن ما إذا كان إعطاء بروبوفول بهذه المعدالت المرتفعة،

يمكنه أن يزيد من إنخفاض الضغط داخل القحف. ال يمكن حتى اآلن تأكيد عالقة سببية بين هذه األعراض الجانبية وبروبوفول و/أو السواغ الدهني.لقد ذكرت حاالت مماثلة، في األدب الطبي عام ۱۹۹۲، للمرة األولى لدى أطفال تلقوا جرعات عالية من بروبوفول في وحدة العناية الفائقة. ومنذ تلك المنشورات، تم نشر العديد من التقارير المماثلة، بما فيها مقالة لخصت ۱۸ حالة ألطفال قد تلقوا البروبوفول عن طريق الري الوريدي وقد عانوا من

أعراض جانبية خطيرة بما فيها الوفاة.

الجرعة وطريقة التعاطيدواعي اإلستعمال تحريض التخدير العام

تحديد الجرعة بناء على إستجابة كل فرداملرضى البالغون دون ال٥٥ سنة من العمر: يحتاجون على األرجح جرعة تتراوح بين ۲ و ۲,٥ ملغم/كلغم (تقريبا ٤۰ ملغم كل ۱۰ ثواني

إلى أن يبدأ التخدير). املرضى املسنون، املضعفون و/أو املرضى البالغون املصنفون باملرتبة ٣ أو ٤ بحسب نظام تصنيف احلالة اجلسدية: يحتاجون على األرجح جرعة تتراوح بين ۱ و ۱,٥ ملغم/كلغم (تقريبا ۲۰ ملغم كل ۱۰ ثواني إلى أن يبدأ التخدير) مع معايرة الجرعة بدقة للحصول على التأثير المطلوب.

التخدير في جراحة القلب: من المرجح أن يحتاج المرضى جرعة تتراوح بين ۰,٥ و۱,٥ ملغم/كلغم (۲۰ ملغم تقريبا كل ۱۰ ثواني إلى أن يبدأ التخدير).

املرضى اخلاضعون جلراحة األعصاب: من المرجح أن يحتاجوا جرعة تتراوح بين ۱ و۲ ملغم/كلغم (۲۰ ملغم تقريبا كل ۱۰ ثواني إلى أن يبدأ التخدير).

املرضى األطفال: يحتاج األطفال البالغين من العمر أكثر من ۸ سنوات جرعة تقارب ال۲,٥ ملغم/كلغم. قد يحتاج األطفال المتراوحة أعمارهم بين الثالث والثماني سنوات جرعات أكبر بعض الشيء، لكنه يجب معايرة هذه الجرعات ببطء للحصول على التاثير المطلوب. في غياب الخبرة السريرية الكافية، ال ينصح بإستخدام دورميفور للتخدير لدى األطفال دون الثالثة السنوات (يرجى مراجعة دواعي

اإلستعمال واإلستخدامات السريرية واإلحتياطات).يوصى بتخفيض الجرعات لألطفال المصنفين بالمرتبة الثالثة والرابعة حسب نظام تصنيف الحالة الجسدية.

صنع من قبل:كوردن فارما ش.م. إيطالياحامل رخصة التسويق: أروان للصناعات الدوائية جدرا، لبنان

دورميفور® بروبوفول ٪۱

مستحلب للحقن في الوريد - مخدر/مهدئ


Principles of Pharmacokinetics Pharmacokinetics of IV Administration, 1-Compartment

Pharmacology Pharmacokinetics

Arwan Siklus n Simbiotik

Chrono pharmacokinetics

Pharmacokinetics: Laboratory

Zyrwan od leaflet - Arwan Pharmaceutical Industries Lebanon Zyrwan od GN.pdf · Revision date: January 2013 LE0025-01 ZYRWAN OD 5 mg, orodispersible tablets ... The doctor and the

Computational Pharmacokinetics

BASIC PHARMACOKINETICS

Pharmacokinetics - Drdhriti

Pharmacokinetics Overview

Pharmacokinetics ii

1 Nonlinear Pharmacokinetics Dr. Chalet Tan Quantitative Pharmacokinetics

Pharmacokinetics 1

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tyrosine … · Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tyrosine ... Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Tyrosine Kinase Inhibitors

K56 PHARMACOKINETICS

PharmacologyPharmacology Pharmacokinetics Pharmacodynamics Pharmacokinetics Pharmacodynamics

Clinical pharmacokinetics

Population pharmacokinetics

Maternal - Fetal Pharmacokinetics • Define Pharmacokinetics • Understand how pregnancy changes pharmacokinetics • Understand how drugs effect the fetus

2. pharmacokinetics

PCOL2 Pharmacokinetics

Pharmacokinetics Absorption

Pharmacokinetics of Filibuvir in Special Populations ...regist2.virology-education.com/5thHEP_PK/docs/07_Purohit.pdf · Nonlinear pharmacokinetics ... Pharmacokinetics, Safety and

CHAPTER 2 Anatomy/ Pharmacokinetics/Addiction. Pharmacokinetics

Herbal Pharmacokinetics

Nonlinear Pharmacokinetics

Pharmacokinetics Pharmacodynamics Pharmacokinetics Pharmacodynamics

Ocular pharmacokinetics

Pharmacokinetics Calculation

Pharmacokinetics ppt

Anticonvulsant Pharmacokinetics

General Pharmacokinetics

Decisions, Loops, and Arrays Achmad Arwan, S.Kom

Operating System 1 COMPUTER SYSTEM OVERVIEW Achmad Arwan, S.Kom

Pharmacokinetics New2