Domuz Gribi Domuz Gribi (H1N1v)(H1N1v)Dr. A.Arzu SayınerDokuz Eylül Üniversitesi Tıp FakültesiMikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD

Sunum PlanıSunum Planı

VirolojiEpidemiyolojiTanıAşı

Hücreye tutunma

(sialik asid reseptörleri)

16 tip

Nöraminidaz “N” pr

Hemaglütinin

“H” pr

ZARF

MATRİKS pr

NÜKLEOPROTEİN

RNA

İNFLUENZA VİRUSUNUN ŞEMATİK GÖRÜNÜMÜ

Hücreden

ayrılma

9 tip

M2 protein

i

Pandemik virus nasıl oluşur?Pandemik virus nasıl oluşur?

H1N1v - genetik yapıH1N1v - genetik yapı

Pandemics of influenzaPandemics of influenza

H7

H5

H9*

1980

1997

Recorded new avian influenzas

1996 2002

1999

2003

1955 1965 1975 1985 1995 2005

H1N1

H2N2

1889Russianinfluenz

aH2N2

H2N2

1957Asian

influenzaH2N2

H3N2

1968Hong Konginfluenza

H3N2

H3N8

1900Old Hong

Kong influenza

H3N8

1918Spanishinfluenza

H1N1

1915 1925 1955 1965 1975 1985 1995 20051895 1905 2010 2015

2009Novel

influenzaH1N1v

H1N1v

Recorded human pandemic influenza(early sub-types inferred)

Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research, National Institute of Infectious Diseases (NIID), Japan.

H1N1

1918 H1N1 suşu ile ilişki1918 H1N1 suşu ile ilişki

HA MNA

Genetic Similarity of Influenza A(H1N1)v viruses

DünyaOlgu: ~ 420 000

Ex: ~ 5000

H1N1v – Bildirilen fatal olgular

TR15 Mayıs’dan bugüne

Olgu: 1095 Ex: 1(Son hafta: 513)

Map: International Co-circulation of 2009 H1N1 and Seasonal Influenza(As of October 23, 2009; posted October 23, 2009, 4:00 PM ET)

TR- Sağlık BakanlığıOlgu izlemi

◦Sentinel influenza surveyans sistemi Her ilde belirlenen hekimler ve sağlık ocakları

Haftalık influenza benzeri hastalık sayısı Haftada bir olgudan alınan örnek

◦Olgu bazlı raporlamaİki laboratuvar

◦RSHM, Ankara – 58 il + Kıbrıs◦ İstanbul Tıp Fakültesi – 23 il

Yeni lab İzmir (1 Kasım’dan itibaren)

İndeks olgu 15 Mayıs 200927 Nisan – 17 Eylül

◦490 / 2442 (%20,1) H1N1v (+)

0

10

20

30

40

50

60

week 2

0

week 2

1

week 2

2

week 2

3

week 2

4

week 2

5

week 2

6

week 2

7

week 2

8

week 2

9

week 3

0

week 3

1

week 3

2

week 3

3

week 3

4

week 3

5

week 3

6

week 3

7

Cases with travel history

No recent travel history

RSHM, Ulusal influenza merkezi, ESCV 2009

TR – Olgular (17 Eylül 2009)

020406080

100120140160180

0-12 m

onth

1-4 ye

ar

5-9 ye

ar

10-18 y

ear

19-34 y

ear

35-50 y

ear

50-65 y

ear

Female

Male

RSHM, Ulusal influenza merkezi, ESCV 2009

İzmir: 8/42 (+)

Eski pandemilerin önemli özellikleriNEJM; June 18, 2009

Pandemi dalgaları ve mortalite oranları

1918-19 H1N1

1968-70 H3N21957-63 H2N2

1889-92 H2N2

Pandemilerde yaşa göre ölüm oranları

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+

Age group

Excess d

eath

s

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

<1 1-2 2-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-35 35-45 45-55 55-65 65-75 75+

Age group

Excess d

eath

s

Excess deaths, second wave, 1918 epidemic

Excess deaths second wave 1969 pandemic, England and Wales

Source: Department of Health, UK

ECDC

Virolojik Tanı

Virolojik Tanı - AmaçCiddi olgularda tanı koymakSürveyans

◦ Enfeksiyonun yayılımını ve şiddetini izlemek ◦ Sirkülasyondaki virusları belirlemek◦ Enfeksiyon ile klinik tablolar ve ölüm ilişkisini

belirlemek◦ Pandeminin sağlık sistemi üzerine etkilerini izlemek◦ Virolojik değişiklikleri izlemek

Virus patojenitesini etkileyecek değişikliklerin saptanması İlaç direncinin belirlenmesi Aşı çalışmalarının yönlendirilmesi Tanı testlerinin güvenilirliğinin belirlenmesi, gerekli

değişikliklerin yapılması

Virolojik tanı yöntemleriKültür – virus

izolasyonuHızlı testler – Ag

testleriNAT (RT-PCR)Serolojik tanı (Özgül

antikor titresinde 4 katlık artış)

Hızlı testler ve H1N1vPCR ile kıyaslandığında

duyarlılık %10-70 ◦ DFA ◦ ELISA

RT-PCR◦ İnf A / B◦ H1N1v - spesifik

Önerilen rutin tanı yöntemi

Tanı testlerinin performansını etkileyen faktörlerÖrnek tipi, kalitesi

◦ Nazofarenjial örnekler

◦ Fırçamsı uçlu eküvyon

Örnek alım zamanı◦ Semptomların ilk 3-5 günü

Hastanın yaşıÖrnek transport süresi ve

koşullarıÖrnek saklama süresi ve

koşulları

NP aspirat, sürüntü, derin burun sürüntüsü, endotrakeal aspirat, BAL, balgam

Hızlı test

İNF A (+): Mevsimsel veya H1N1v

İNF B (+)

İNF (-) : Enfeksiyonu ekarte ettirmez. Daha duyarlı bir test (ör: RT-PCR) yapılmalıdır.

İNF A/B RT-PCR

İNF A (+): Mevsimsel veya H1N1v

İNF B (+)

İNF A/B (-): Enfeksiyonu ekarte ettirmez

Tiplendirme veya H1N1v –spesifik RT-PCR

İNF A (+)

İNF A (+)

Kimlere test yapılmalı?Olası influenza tanısı ile hastaneye yatırılan

olgular, İnfluenza benzeri hastalık nedeniyle ölen olgular,Tanı ile

◦ İzlem ve tedavi, enfeksiyon kontrolü değişecek ise◦ Yakın temaslıların durumunu değerlendirmede gereli ise

Gebe İmmunsüprese olgu

Tedavi gerekiyorsa, test sonucu beklenmemelidir.

CDC

Değişebilir !

İyi Haber – Başarılı Aşı

29

With interventions

Önlemlerin amaçları Epideminin tepe noktasını geciktirmek, şiddetini azaltmak Sağlık sistemine olan etkiyi azaltmak Total olgu sayısını azaltmak Zaman kazanmak

Dailycases

Days since first case

No intervention

Based on an original graph developed by the US CDC, Atlanta

ECDC

H1N1v - AşıAynı suş

◦ İnfluenza A/California/7/2009(H1N1)v - doğal virus◦ Reassortment (doğal virus + hızlı üreyen A (H1N1) suşu)

Farklar◦ Virus üretme, antijen hazırlama, antijen içeriği, adjuvan

kullanımıAşı kampanyasına başlayan ülkeler

◦ ABD ◦ Kanada◦ Çin ◦ Avusturalya ◦ Avrupa

İskandinav ülkeleri Macaristan İngiltere Fransa

Adjuvanlar - amaçAşı dozundaki antijen miktarını

azaltmak (2 - 8 kat) + uzun süreli ve antijenik drift gösteren varyantlara karşı etki sağlamak avian influenza aşılarında gerekli◦Ag salınımını uzatmak◦Ag sunan hücrelere ag sunumunu

kuvvetlendirmek◦İmmunstimülan etki

AdjuvanlarSqualene (“oil in water”)

◦ Doğal Kolesterol metabolizmasında ara ürün Hücre membranı yapısında bulunur. Balık kc yağı ve zeytin yağında bulunur. Oral alımda %60-80 absorbe olur.

◦ Aşıda kullanım - güvenli MF59 -1997’den beri mevsimsel influenza aşısında (Fluad)

kullanım ~ 40 milyon doz + 70 klinik çalışma (16 000 doz) AS03 – iki yağ: squalene + DL-ά-tocopherol (vitamin E)

10 000 kişide kullanım (GSK kaynaklı bilgi)

◦ Squalene içeren aşı aşı sonrası üç günlük sürede lokal ve sistemik YE daha fazla, ciddi reaksiyon yok

Aluminyum fosfat◦ Aşılarda 50-60 yıldır kullanımda

Pellegrini M, et al. Vaccine 2009

Rumke HC, et al. Vaccine 2008

H1N1 Aşıları – Kasım 2009H1N1 Aşıları – Kasım 2009Ad, Üretici Ürün Kültür HA miktarı Adjuvan Doz (ml)CelvapanBaxter

İnaktif, Tam doğal virus A/California/7/2009/(H1N1)v

Hücre kültürü

7,5 ug - > 6 ay

2x0,5PandemrixGSK

İnaktif, Split, ReassortantA/California/7/2009/(H1N1)v-like

Yumurta kültürü

3,75 ug (E)

1,875 ug (Ç)

AS03 >10 yaş 2x0,5

6 ay – 9 yaş2x0,25

FocetriaNovartis

İnaktif, HA + NA, ReassortantA/California/7/2009/(H1N1)v-like

Yumurta kültürü

7,5 ug MF59 > 6 ay

2x0,5Fluval POmninvest

İnaktif, Tam virus, ReassortantA/California/7/2009/(H1N1)v-like

Yumurta kültürü

6 ug (E)

3 ug (Ç)

Alüminyum fosfat

> 12 yaş1x0,5

6ay – 12 yaş DSanofi Pasteur İnaktif Yumurta

kültürü15 ug/0,5 ml - ≥ 6 ay *

Novartis İnaktif Yumurta kültürü

15 ug/0,5 ml - ≥ 4 yaş *

CSL İnaktif Yumurta kültürü

15 ug/0,5 ml - ≥ 18 yaş *

MedImmune Canlı atenüe – intranazal sprey Yumurta kültürü

106,5-7,5 FFU/0,2 ml

- 2 - 49 yaş

KE grubu (+)

* 6 ay – 9 yaş : 2 doz, >9 yaş : tek doz

Aşıların thiomersal (Etil civa) içeriği

• Değişken

• 2,5 – 50 ug/0,5 ml arasında

• ABD’de - Çoklu doz içeren ambalajlarda

Civa ve aşılar

• 6 aylık bir bebek: toplam 187,5 ug aşı kaynaklı civa alır. (DTP + Hib + HBV)

Aşının etkinliğiHemaglütinasyon inhibisyon testi ile

≥1:40 titre antikor saptanması Antijenik değişiklik olmadığı sürece

koruyucu Gerçek koruyuculuğun belirlenmesi

için klinik izlem gerekli◦Yaş grupları, aşı dozu, aşı farklılıkları◦I-MOVE projesi (10 ülke), ECDC

ILI olguları ve influenza testi sonuçları

Aşının güvenliğiSorun yok

◦ Mevsimsel aşı ve kuş gribi aşılarından elde edilen bilgiler◦ Aşı üreticilerinin çocuk, erişkin ve yaşlı popülasyonda

yürütmekte olduğu çalışmalarGBS campylobacter, influenza, EBV, … sonrası

1976-7 ABD’de uygulanan domuz gribi aşısı 9/1 000 000 (aşı sonrası 6 haftalık dönem)

Mevsimsel aşıda sorun yok. Geç oluşan, nadir görülen etkiler

◦ Aşıların kullanıma girmesinden sonra izlenecek. EMEA (European Medicines Agency)

Spontan bildirimler Üreticilerin aylık raporları

ECDC + araştırıcılar grubu (VAESCO) klinik bilgisayar kayıtları aracılığı ile izlem

CDC ve FDA ” Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS)” ve “Vaccine Safety Datalink (VSD) Project”

Tek merkez, 175 erişkin (18-50 yaş), İngiltere

Adjuvanlı aşı – 7,5 ug

25 kişi – çift doz

25 kişi – 7 gün ara ile iki doz

25 kişi – 14 gün ara ile iki doz

25 kişi – 21 gün ara ile iki doz

25 kişi – 21 gün ara ile iki yarım doz

• Adjuvanlı aşıda tek doz sonrası 14. günde koruyucu antikor gelişiyor.• 21. günde serokonversiyon:

• Tek doz %76 (Hİ) - %92 (MN)• Çift doz %88-92 (Hİ) - %92-96 (MN)

• Ciddi YE yok. %86 YE bildirimi• Aşı öncesi %15 olguda çapraz reaktif ab (+)

Adjuvansız aşı25 kişi – 21 gün ara ile 7,5 ug iki doz25 kişi – 21 gün ara ile 15 ug iki doz

Tek merkez, 240 erişkin (18-64 yaş), Avusturalya

15 ug – tek doz

< 50 yaş > 50 yaş

21. Günde - %96,7 antikor yanıtı

30 ug – tek doz

< 50 yaş > 50 yaş

21. Günde - %93,3 antikor yanıtı

• YE: % 46,3 olguda lokal, %45 olguda sistemik (baş ağrısı, kırıklık, miyalji, ateş, vb)

• Aşı öncesi %31 olguda çapraz reaktif ab (+) 50 yaş üstü ve altı grupta aynı oran

Split, inaktif aşı, alum adjuvanlı ve adjuvansız formları – 2200 kişi

21 gün ara ile iki doz 21 ve 35. günlerde serolojik test

3-11 yaş (n:440)7,5; 15 ug Ad

15; 30 ug w/o Ad

12-17 yaş (n:550)7,5; 15; 30 ug Ad15; 30 ug w/o Ad

18-60 yaş (n:660)7,5; 15; 30 ug Ad15; 30 ug w/o Ad

Plasebo

>61yaş (n:550)7,5; 15; 30 ug Ad15; 30 ug w/o Ad

• YE hafif

• adjuvansız grup daha az lokal YE (lokal %5,5, sistemik %16) (p<0.001)

• 15 ug adjuvansız aşı ile 12-60 yaş arasında iyi yanıt

• 21.günde yanıt %74,5 - %97,1 - %97,1 - %79,1

• 35. günde yanıt %98,1 - %100 - %97,1 - %93,3

• Alum adjuvanın ek yararı yok.

Sağlık çalışanları için aşıSağlık çalışanları için aşı1984’den beri öncelikli grupAmaç: İki tarafı da korumakABD

◦Aşı yatırma oranı %40-44◦Grip benzeri hastalık varken işe gelme oranı %76

Aşılaşmada öncelikli sağlık çalışanları• Temas süresi ve derecesi

• 2 m, birkaç dakika, tekrarlayan temas• Riskli hastalarla temas• Hasta trafiğinin yoğun olduğu alanlarda çalışmak• Hasta ile tanı konmadan ve önlemler alınmadan temas etmek

Mevsimsel aşı, H1N1v’e karşı Mevsimsel aşı, H1N1v’e karşı koruma sağlar mı? koruma sağlar mı? Koruma sağlamıyor:

◦ H1N1v ile aşı H1N1 suşu arasında HA aa benzerliği %72-73◦ Mevsimsel suş ile aşı suşu arasındaki benzerlik %97-98

Çapraz reaktif ab taşıyanlar◦ 1980 öncesi doğanlarda %34 (39/115)◦ 1980 sonrası doğanlarda %4 (4/107)◦ A/NJ/76 aşısı olanlarda %54 (45/83)

Mevsimsel trivalan aşı olanlarda, 4 katlık titre artışı◦ 6 ay – 9 yaş : 0◦ 18-60 yaş (n=231): %12-22

- Mevsimsel aşı, çapraz reaksiyon gösteren ab oluşturmuyor veya çok az oluşturuyor.-30 yaş altı serolojik korunma çok az.

Hancock K et al. NEJM 2009

TR - Aşı gereksinimiBeklenen

hastaPoliklinik Hastaneye

yatanYB Ex Aşı sayısı

Aşı yok TR

21 M 8,8 M 96 900 15 500 5 300 0

Aşı yok

İzmir

1,1 M 478 293 4 783 795 239 0

Hedef gruplar + okullar

1,8 M 741 000 7 400 1 186 404 39,2 M

Pandemi süresi: 15 hafta 5. - 9. arası hafta tepe (olguların %75’i)

Aşı, tüm ülkelere ulaşacak mı?Yeni aşı üretim kapasitesi ~ 3 milyar doz/12 ayWHO

◦ Ücretsiz aşı gereksinimi olan 90 ülke (3 milyar insan) %10’unun karşılanması planlanıyor (300 milyon doz)

◦ Aşı üreticilerinden bağış 150 milyon doz◦ Zengin ülkelerden bağış 50 milyon doz

Öncelikli grup◦ Sağlık personeli◦ Diğer öncelikli gruplara ülkeler karar verecek.

Aşı ile ilgili tartışmalı konularAşı olmam

Hastalık hafif seyirli.Kronik bir hastalığım yok.Pandemik virusta

antijenik değişiklik olursa, aşı korumayabilir.

Yan etkiler tam olarak bilinmiyor.◦ Risk gruplarındaki çalışma

sonuçları bilinmiyor.

Aşı olurumSağlık personeliyim.

◦ Enfekte olma riski ↑◦ Hastaları enfekte etme riski

↑Aşının riski = mevsimsel

influenza aşısıCiddi olguların 1/3’ü

sağlıklı genç erişkinler

Oseltamivir Direnci !

İnfluenza A’da nöraminidaz inhibitörlerine direnç mutasyonları

E119V –

Framework mutation

H274Y (N2)

H275Y (N1)

Framework mutation

R292K-

Catalytic mutation

R152K –

Catalytic mutation

D198N-

Framework mutation

Asn294Ser-

Framework mutation ?

İnfluenza A (H1N1) -Oseltamivir direnci

Ülke % Direnç

2007-2008 2009

Türkiye 20

Norveç 67

Fransa 46 100

Çin 14 14

Hollanda

30

Japonya

1.6 100

İtalya 0.9 100

Kanada 26 100

ABD 10 98DSÖ ve İstanbul Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji AD

H1N1v - Oseltamivir DirenciH275Y28 olgu

◦ 12 – temas sonrası kullanım◦ 6 – ciddi immunsupresif hasta◦ 4 – oseltamivir tedavisi normal hasta◦ 2 – oseltamivir almamış kişi

Oseltamivir dirençli suş (şimdilik) Nadir ve sporadik İnsandan insana bulaşma yok. Oluşturduğu hastalık, duyarlı suş ile aynı Zanamivir duyarlı

DİKKAT:• İmmunsupresif ve oseltamivir almasına rağmen virus saçımı süren kişiler• Temas sonrası oseltamivir almasına rağmen hastalık gelişen kişiler

50

Şanslıyız ! Pandemik suş Amerika’da çıktı.

Virusla ilgili bilgiler hızla paylaşıldı Tanı testleri ve aşı

Pandemik virus çok patojen değil.

Major risk grubu olabilecek kişilerde (>60 yaş) bir miktar bağışıklık var.

(Şimdilik) oseltamivire duyarlı.

Kuzey Amerika’dan iyi bilgi akışı var.

Avrupa’ya (TR) yaz aylarında geldi.

Genellikle hafif seyirli

Güneydoğu Asya olabilirdi

Virusun paylaşımı geç olabilirdi

Daha patojen viruslara kıyasla, ör: A(H5N1)

Hiç bağışıklık olamayabilirdi

Primer direnç olabilirdi

Yayılana ve Avrupa’ya ulaşana dek çok az bilgi edinilebilirdi

Sonbahar / kış aylarında gelebilirdi

Ağır hastalık yapabilirdi

ECDC

Dikkatli olmalıyız !Pandemilerin gidişi çok farklı olabilir.

◦ Bazı pandemilerde ikinci dalga ve sonrası daha ağır olmuştur (ör: 1918-1968).

Pandemi dalgaları geldiğinde sağlık sistemi zorlanabilir.

Ciddi olgular ve ölümler olacaktır.Virus yayıldıkça, genetik değişiklik olabilir

◦ Oseltamivir R (mevsimsel H1N1)◦ Patojen hale dönüşme (H3N2, H5N1)

ECDC