doktori (phd) disszertÁciÓ - pte Áok - pte Általános...

DOKTORI (PhD) DISSZERTÁCIÓ

Pécsi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar,

Klinikai Orvostudományok Doktori Iskola

Iskolavezető: Dr. Kovács L. Gábor, egyetemi tanár, akadémikus

Program: B-2/2004 Kardiovaszkuláris betegségek klinikai és molekuláris

szintű új mechanizmusainak, diagnosztikájának és terápiájának kutatása

Programvezető: ideiglenesen Dr. Szokodi István, egyetemi docens

Témavezetők: Dr. Simor Tamás, egyetemi tanár

Dr. Battyáni István, egyetemi docens

ULTRAHANGOS ÉS COMPUTER TOMOGRÁFIÁS BIOMARKEREK AZ

ATHEROSCLEROSIS DIAGNOSZTIKÁJÁBAN

Írta:

Dr. Várady Edit

2016.

Tartalom

Rövidítések ................................................................................................................................ 4

1. Bevezetés ........................................................................................................................... 6

1.1 Atherosclerosis ethiológia és pathogenesis ............................................................................ 7

1.2 Atherosclerosis következményei, CAD .................................................................................. 10

1.3 Atherosclerosis korai diagnosztikája, szűrés ......................................................................... 12

1.3.1 Epidemiológiai adatokon alapuló rizikóbecslés ............................................... 12

1.3.2 Funkcionális és labor vizsgálatok ..................................................................... 13

1.3.3 Ultrahang vizsgálatok ...................................................................................... 13

1.3.4 Érrugalmassági vizsgálatok .............................................................................. 14

1.3.5 Komputertomográfiás vizsgálatok ................................................................... 16

1.4 Szív CT szerepe a CAD-ben .................................................................................................... 19

1.4.1 Coronária Ca-score .......................................................................................... 19

1.4.2 Coronaria CT angiográfiás vizsgálat ................................................................. 20

1.5 Epicardiális zsír jelentősége ................................................................................................... 23

1.5.1 Az epicardiális zsír anatomiája, funkciója és pathofiziológiája ........................ 23

1.5.2 Az epicardiális zsírvolumen, mint prediktor .................................................... 24

1.5.3 Epicardiális zsír és a II. típusú diabetes ........................................................... 24

2. Kutatási eredmények ....................................................................................................... 26

2.1 Normális béta és PWV értékek meghatározása RF echo-Tracking módszerrel ..................... 26

2.1.1 Vizsgálat célja .................................................................................................. 26

2.1.2 Vizsgáló eszköz és vizsgáló módszer ................................................................ 27

2.1.3 Vizsgálati alanyok ............................................................................................ 28

2.1.4 Statisztikai analízis ........................................................................................... 28

2.1.5 Eredmények ..................................................................................................... 29

2.1.6 Következtetés .................................................................................................. 30

2.2 RF echo-Tracking módszer klinikai alkalmazása egy progériás eset kapcsán........................ 32

2.3 Epicardiális zsír térfogat, Agatston-score és stiffness értékek vizsgálata CAD

betegekben ........................................................................................................................................ 35

2.3.1 Vizsgáló eszköz és módszerek ......................................................................... 35



2.3.4 Eredmények ..................................................................................................... 40

2.3.5 Következtetés .................................................................................................. 41

2.4 Epicardiális zsír térfogat, Agatston-score, máj denzitás és BMI értékek vizsgálata II.

típusú DM-ban ................................................................................................................................... 43

2.4.1 Vizsgálati eszközök és módszerek ................................................................... 43



2.4.4 Eredmények ..................................................................................................... 45

2.4.5 Következtetés .................................................................................................. 47

2.5 EKG szinkronizált angiográfiás vizsgálatok alkalmazási lehetősége terápiás

beavatkozások tervezése és vezérlése terén, egy arritmiás eset katéteres ablációja

kapcsán .............................................................................................................................................. 49

3. Új eredmények ................................................................................................................ 52

4. Összefoglalás ................................................................................................................... 53

5. Irodalom .......................................................................................................................... 55

6. PhD dolgozat alapjául szolgáló publikációk ..................................................................... 63

6.1 Megjelent hazai és nemzetközi publikációk .......................................................................... 63

6.2 Idézhető absztraktok ............................................................................................................. 64

7. Köszönetnyilvánítás ......................................................................................................... 65

Rövidítések

AC: arterial complience, artériás tágulékonyság

ACC: arteria carotis communis

ACS: akut coronaria szindroma

AHA: American Heart Association

AIx: augmentációs index

ALARA: As Low As Reasonably Achievable

AMI: akut myokardiális infarktus

ASSIGN: ASSessing cardiovascular risk using Scottish Intercollegiate Guidelines Network)

AVRD: Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia

BMI: body mass index, testtömeg index

CABG: coronary artery bypass grafting, koszorúér bypass műtét

CACS: coronary artery calcium score

CAD: coronary artery disease, szív koszorúérbetegség

CCL: monocyte chemoattractant protein

CCTA: coronary CT angiography, coronária CT angiográfia

CMD: coronary microvascular disease CONFIRM regiszter: COronary CT Angiography EvaluatioN For Clinical Outcomes: An InteRnational Multicenter Registry

CRP: C-reaktív protein

CT: komputertomográfia

CV: cardiovascular

Cx: circumflex coronary artery, ramus circumflexus

DM: diabetes mellitus

DSCT: dual source CT

EFV: epicardial fat volume, epicardiális zsírtérfogat

EKG: elektrokardiográf

Ep: pressure-strain elasticity modulus, nyomás-feszülés elaszticitás modulus

HLD: high density lipoprotein

HR: heart rate, szívritmus

HU: Hounsfield Unit

ICAM: intercellular adhesion molecule

ICE: intracardiális echocardiográf

IL: interleukin

IMT: intima media thickness

LAD: left anterior descendent, bal elülső leszálló ág, ramus interventricularis anterior

LDL: low density lipoprotein

LM: left main, bal főtörzs, arteria coronaria sinistra

MACE: major adverse cardiovascular event

MCP-1: monocyte chemoattractant protein–1

MESA: Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

MSCT: multi-slice computer tomography

NF-kB: nuclear factor-kappa B

NO: nitrogen oxid

OGTT: orális glükóz tolerancia teszt

PCI: percutaneous coronary intervention, percutan coronária intervenció

PF: pitvar fibrilláció

PM: pacemaker

PROMISE vizsgálat: PROspective Multicenter Imaging Study for Evaluation of chest pain

PWV: pulse wave velocity, pulzushullám terjedési sebessége

PWVao: pulzushullám terjedési sebessége az aortában

RCA: right coronary artery, jobb koszorúér, arteria coronaria dextra

RF e-Tracikng: rádiófrekvenciás echo-tracking

ROI: region of interest

SCOT-HEART tanulmány:The Scottish computed tomography of the heart trial

SD: standard deviáció

SPECT: single photon emission computed tomography

TAVI: transcatheter aortic valve implantation

TCFA: thin cap fibroatheroma

TNF: tumor nekrózis faktor

UH: ultrahang

UKPDS: United Kingdom Prospective Diabetes Study

VCAM: vascular cell adhesion molecule VES: ventricular extrasystole, kamrai extraszisztolé

6

1. Bevezetés

Eurostat 2012 adatai alapján ismert tény, hogy a vezető halálozási ok

az Európai Unió 28 tagállamában az ischemiás szívbetegség, a

cerebrovascularis megbetegedés és az alsó légutak (légcső, hörgő, tüdő)

rosszindulatú daganatai. Ugyanakkor kedvező, csökkenő tendenciát

mutatnak a 2008. és 2012. közötti az ischemiás szívbetegségre és (a nők

tüdőrákos megbetegedéseinek kivételével) a rákra vonatkozó standardizált

halálozási arányok (http://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained

/index.php /Causes_of_death_statistics/hu).

Magyarországon a szív és érrendszeri betegség a vezető halálok. A

keringési rendszer megbetegedése 100 ezer főre vetítve 779,4 fő halálának

az oka, mely a statisztikában szereplő európai országok között a hatodik

legrosszabb adat. Az ischemiás szívbetegség tekintetében szomorú tény,

hogy az európai átlag 137 halálok/100 ezer fővel szemben hazánkban 100

ezer főre vetítve 400,1 elhalálozás oka az ischemiás szívbetegség.

A cardiovascularis megbetegedések döntő többségének hátterében az

arteriosclerosis, ezen belül is az atherosclerosis áll, amely progresszív

betegség és rizikófaktorai csak részben befolyásolhatók, eliminálhatók (1- 6).

A primer prevenció a betegség kimenetele szempontjából nagy jelentőséggel

bír. Emiatt az atherosclerosis korai képalkotó diagnosztikája, az egyéni

kockázat becslés irányába mutató nem invaziv módszerekkel meghatározott

biomarkerek is az érdeklődés középpontjába kerültek.

7

1.1 Atherosclerosis ethiológia és pathogenesis

Bár a bevezetőben említett okok miatt az atherosclerosist

népbetegségnek tekinthetjük, a kórok és a kialakulás nem teljesen tisztázott

(1, 7).

Az atherosclerosis ethiológiájában szerepet játszó tényezők között

vannak nem befolyásolhatók és befolyásolhatók, melyek a betegség

kialakulásának és progressziójának rizikóját növelik. A nem befolyásolható

rizikófaktorok között szerepel a genetikai hajlam, az életkor és a nem. A

befolyásolható rizikótényezők közül négy kiemelendő: a diabetes, a

dohányzás, a hypertonia és a szerzett hyperlipidémia. További rizikófaktorok,

a mozgásszegény életmód, az elhízás, a hyperurikémia vagy az A típusú

személyiség, részben a kiemelt tényezőket erősítik illetve azok

kialakulásának hátterében állhatnak (1, 8).

Az atherosclerosis kialakulásának legelfogadottabb magyarázata az

endothel sérülésre adott krónikus gyulladásos válaszreakció („response to

injury”) hipotézis (2). A krónikus endothel károsodás az endothelfunkció

zavarával monocyta adhéziót és bevándorlást, érfali lipoprotein

felhalmozódást, monocyták makrofágokká, majd habossejtekké alakulását,

thrombocyta adhéziót, aktivációt, következményesen a simaizomsejtek

intimába vándorlását és proliferációját, majd a simaizomsejtek és

makrophagok intracelluláris lipid felhalmozását, egyes sejtek nekrozisát és

extracelluláris lipid felhalmozódását okozza (1. ábra). A folyamat során az

érfal rugalmassága csökken és atheroscleroticus plakk alakul ki (1, 2, 9, 10,

11). A folyamat már az első évtizedben elkezdődik és a rizikófaktorok

függvényében progrediál.

A kialakuló plakkok a klasszikus szövettani osztályozáson túl

morfológiailag is több csoportba oszthatók (2. ábra). Az AHA módosított

morfológiai besorolás megkülönbözteti a nem atheroscleroticus intima

8

elváltozásokat (AHA I-II) és a progresszív atheroscleroticus elváltozásokat

(AHA III-VI). Utóbbiak között pathológiás intima megvastagodás, fibrosus

sapkával rendelkező atheroma, vékony fibrosus sapkával rendelkező

atheroma, meszes nodulus és fibrocalcifikált plakk szerepel (12).

1. ábra Atherosclerosis pathogenesise. 1-6. A krónikus endothel károsodás az endothelfunkció zavarával monocyta adhéziót és bevándorlást, érfali lipoprotein felhalmozódást, monocyták makrofágokká, majd habossejtekké alakulását, thrombocyta adhéziót, aktivációt, a simaizomsejtek intimába vándorlását és proliferációját, majd a simaizomsejtek és makrophagok intracelluláris lipid felhalmozását, egyes sejtek nekrozisát és extracelluláris lipid felhalmozódását okozza, atheroscleroticus plakk alakul ki.

(Eredeti ábra: Wang JC, Bennett M: Aging and Atherosclerosis. Circulation Research. 2012;111:245-259)

9

2. ábra Az atherosclerosis során kialakuló plakkok AHA szerinti morfológiai besorolása megkülönbözteti a nem progresszív intima elváltozásokat és a progresszív atheroscleroticus elváltozásokat. Utóbbiak között pathológiás intima megvastagodás, fibrosus sapkával rendelkező atheroma, vékony fibrosus sapkával rendelkező atheroma (felső sor, balról a 3-5. kép), meszes nodulus és fibrocalcifikált plakk (alsó sor, balról 4-5. ábra) szerepel.

(Eredeti ábra: Medscape Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(5):1262-75. alapján)

10

1.2 Atherosclerosis következményei, CAD

Az atherosclerosis következménye a betegség által érintett

érszakasztól és a plakk morfológiájától függ. Az aorta atherosclerosisa

többnyire az érfal merevvé válásával, dissectio és aneurysma kialakulásával,

és utóbbi rupturájával okoz komplikációkat. A kisebb artériák esetében az

atherosclerosis következtében kialakult aneurysma, dissectio és a ruptura

kevésbé jellemző, inkább a kritikus szűkület létrejötte, vagy a plakk által

kiváltott thrombosis okozta érelzáródás következményeként kialakuló

ischemia és funkciókárosodás a jellemző (1).

A szív esetében a legtöbbször atherosclerosis következtében alakul ki

reverzibilis ischemia, ami angina pectoris szindróma képében jelenik meg.

Megkülönböztetünk stabil, kevert, instabil anginát, valamint Printzmetal és

„walking through” anginát. Nem jár típusos klinikai képpel a silent ischemia,

kimutatására Holter EKG monitorozás alkalmas. A koszorúerek kritikus

áramlás csökkenése következtében akut coronaria szindróma (ACS), akut

myocardiális infarktus (AMI) alakul ki (3, 5). Kiváltója, az esetek túlnyomó

többségében a lument legalább 75%-kal beszűkítő atheroscleroticus plakk

felszínén kialakuló thrombus.

A koszorúerek esetében a keskeny (<65µm) fibrosus sapkával, nekrotikus

maggal rendelkező, makrophagokkal, lymphocytákkal infiltrált, kevés

simaizom sejtet tartalmazó neovascularizált (thin cap fibroatheroma, TCFA)

plakk jelenti a legnagyobb veszélyt (9, 10, 12). A plakk CT vizsgálat során a

nekrotizált magnak megfelelően alacsony denzitású, pontszerű

meszesedéseket tartalmazó és néha láthatóan magasabb denzitású,

fibrotikus, keskeny réteggel övezett, pozitív remodelinget mutató

elváltozásként jelenhet meg. Az elváltozás ex vivo képi megjelenése alapján a

„napkin ring” nevet viseli (13). A TCFA plakk típust tekinthetjük vulnerabilis

plakknak, tekintettel arra, hogy jelen tudásunk alapján, ennek rupturája által

beinduló thrombogén folyamat, thrombózis okozza az ér elzáródást az akut

11

koronária szindrómás esetek egy jelentős részében. Bár magát a rupturát

kiváltó ok/okok még nem teljesen tisztázottak, szerepe lehet a plakk

felszínére ható nyíróerőnek, akut gyulladásos/ allergiás reakciónak vagy a

plakkban jelenlevő vasa vasorumokból eredő vérzésnek is. A patológiás

intima megvastagodás és a vastag fibrotikus sapkával rendelkező plakkok

erróziója szintén thrombózist indukál, de ezekben az esetekben a lumen

akut, teljes occlusioja nem jellemző (14).

12

1.3 Atherosclerosis korai diagnosztikája, szűrés

Az atherosclerosis korai diagnózisa a cardiovascularis betegség primer

prevenciójának része. A szűrés magába foglalja az epidemiológiai adatokból

ismert rizikófaktorok feltárását, fizikális és labor vizsgálatokat, és az egyéni

rizikó becslés szempontjából pontosabb megítélést lehetővé tévő, klinikai

formában még nem manifesztálódó atheroscleroticus folyamat non invaziv

eszközös vizsgálatát is. A non invaziv eszközös módszerek közül kiemelendő

az artériák falának B-módú ultrahang vizsgálata, a különböző módszerekkel

meghatározható artériás stiffness paraméterek mérése, és a nem

kontrasztanyagos szív CT vizsgálattal történő Agatston score érték számítása

(15).

1.3.1 Epidemiológiai adatokon alapuló rizikóbecslés

A koszorúér betegség tekintetében jól ismert, epidemiológiai

adatokon alapuló rizikóbecslő módszer egyike a Framingham pontrendszer,

mely végső soron százalékos arányban adja meg a tíz éven belüli fatális és

nem fatális kimenetelű koszorúér betegség kialakulásának valószínűségét

(16). Ez a módszer azonban túlbecsüli bizonyos régiókban a kockázatot. Az

európai SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) nem csak a koszorúér

betegség, inkább az összes cardiovasculáris betegség következtében

kialakuló fatális kimenet 10 éven belüli kockázatát jósolja meg.

Megkülönböztet magas és alacsony rizikójú régiókat (17). Magyarország, bár

az eredeti közleményben nem szerepel, a magas rizikójú régiók közé tartozik.

Szintén cardiovasculáris rizikó megítélésére alkalmas a Skóciában alkalmazott

ASSIGN (ASSessing cardiovascular risk using Scottish Intercollegiate

Guidelines Network) score. Ez a score rendszer figyelembe veszi a szociális

környezetet, családi anamnézist koszorúér betegségre és stroke-ra

vonatkozóan, rizikófaktornak tekinti rheumatoid arthritist is (18, 19).

13

1.3.2 Funkcionális és labor vizsgálatok

Perifériás érbetegség diagnosztikájában, a non invazív hemodinamikai

tesztek közül a kar-boka index mérése egyszerűen kivitelezhető módszer,

mely a perifériás érbetegség kimutatásának alapvető eszköze elsősorban a

közepes rizikójú populációban. Főként diabeteses és hypertónás betegek

esetében, de tünetmentes egyéneknél is a nyugalmi EKG, sőt a közepes

rizikójú betegcsoportban a terheléses EKG elvégzése is javasolt a

cardiovasculáris (CV) rizikó meghatározására. Transthoracalis

echocardiográfia tünetek hiányában csak hypertóniás betegek számára

javasolt. Myocardiális perfúziós vizsgálat tünetmentes egyének esetén

magas rizikójú betegcsoportban, valamint diabetes fennállása és erősen

pozitív családi anamnézis esetén ajánlott (15).

Az atherosclerosis diagnosztikájában, általánosságban vizsgált

laborértékek: összkoleszeterin érték, LDL – HDL arány, oxidált LDL, triglicerid,

éhgyomri vércukor, CRP, fibrinogén, homocisztein, apolipoprotein B vagy

lipoprotein(a) értékek. Szükség esetén orális glükóz tolerancia teszt (OGTT)

elvégzése (15, 20).

1.3.3 Ultrahang vizsgálatok

Az ultrahangot (UH) alkalmazó vizsgáló módszerek általános előnyei,

úgymint a nem ionizáló sugárzás alkalmazása, alacsony ár, könnyű

hozzáférhetőség, kontrasztanyag alkalmazása nélkül is elérhető, jó térbeli

felbontás és áramlás vizsgálatok, az artériák vizsgálatában is nagy szerepet

biztosít.

A mindkét oldali arteria carotis communis (ACC) disztális szakaszán, a

bifurcatio alatt 1-3 cm-rel, a bulbus alatti szakaszon, 5-7 MHz frekvenciájú,

lineáris transzducerrel készített, rögzített, nagyított, B-módú képen történik

14

az intima-média vastagság (intima media thickness, IMT) mérés. A tunica

intima echodús, keskeny sávként ábrázolódik, mely a lument közvetlenül

határolja. A tunica adventitia az érfal külső, szintén echodús, általában

finoman egyenetlen vastagságú rétegként jelenik meg . A tunica media

fenesztrált membránja echomentes sávként jelenik meg a tunica interna és

adventitia rétegei között. A vizsgálat során az eret hosszmetszetében

ábrázolva, a transzducertől távolabbi érfalon, a tunica intima és a tunica

adventitia érlumen felöli felszíne közötti távolság mérésével a tunica intima

és media együttes vastagságát határozzuk meg. Az IMT értéke 0,4-0,8 mm

között normális (21).

Az IMT mérés egyértelmű előnyének számít, az ultrahangos vizsgálatok

általános előnyei mellett, hogy a napi rutinban végzett carotis ultrahangos

vizsgálatok során könnyen mérhető, nem kíván különleges technikai vagy

szoftveres hátteret és így könnyen hozzáférhető, nem időigényes.

Tünetmentes, globálisan közepes rizikójú egyének CV rizikóbecslésében

mérése előnyös lehet, mint a stroke egyik erős prediktora (15, 22).

Hátránya, hogy, ha az ACC-on hosszú plakk van jelen, akkor az IMT nem

mérhető. Több tanulmány is rávilágít arra, hogy a kapott érték rosszul

korrelál az erek általános állapotával vagy a szív koszorúereinek

atheroscleroticus elváltozásának súlyosságával (23). Az IMT növekedése

maga, már az atherosclerosis morfológiai elváltozásai közé sorolható, így az

atherosclerosis korai, az érrugalmasság csökkenésével jellemezhető

fázisában, még nem mutat eltérést.

1.3.4 Érrugalmassági vizsgálatok

Az arteriograph (Arteriograph, TensioMed, Budapest, Hungary)

készülékkel történő mérés is egyike azoknak a vizsgáló eljárásoknak, melyek

képesek a pulzushullám rögzítésére és analízisére, megadva ezzel az érfal

rugalmasságát jellemző stiffness paramétereket, úgymint az augmentációs

indexet (AIx), a pulzus hullám terjedési sebessége az aortában (PWVao) (24).

A háton fekvő beteg felkarjára helyezett mandzsetta segítségével az arteria

brachiálisban a véráramlás rövid időre felfüggesztésre kerül, a nyomás

15

hirtelen feloldásával a készülék által oscillometrikusan rögzített

pulzushullámon belül jól elkülöníthetők a visszavert (késői) és előre haladó

(korai) szisztolés hullámok. A korai és késői szisztolés csúcs regisztrálása

között eltelt idő megegyezik azzal az idővel, amíg a pulzus hullám az aortában

a bifurkációig eljut illetve onnan a mérés helyéig reflektálódik. A jugulum és a

symphysis között mért távolság alapján az aorta hossza jó közelítéssel

mérhető. A fenti két érték alapján lehet a PWVao-t számítani. Az AIx a korai

és késői szisztolés hullám amplitúdójának különbségéből számítható úgy,

hogy a kapott értéket elosztjuk a pulzusnyomással és megszorozzuk százzal.

A módszer előnye, hogy a készülék viszonylag olcsó, hordozható, nem

használ ionizáló sugárzást és a mérés könnyen, kis gyakorlattal is

kivitelezhető. Hátránya, hogy maga a készülék a vizsgált érszakaszt nem

ábrázolja, így az esetlegesen jelenlévő érelváltozások kimutatására, UH

készülékre lehet szükség.

A rádiófrekvenciás echo-tracking (RF e-Tracking, ALOKA, USV 5410) mérés a

nagy, elasticus típusú artériák érfali rugalmasságának jellemzésére alkalmas

adatokat biztosít (25, 26, 27). Az ACC-on az IMT mérésével azonos

lokalizációban történik a vizsgálat. Az ultrahang készülék B-módú, nem

rögzített képén, az ACC-t hosszmetszetében ábrázolva, a tunica intima

mozgását precízen követő rádiófrekvenciás (RF) kurzorokat a transzducerhez

közeli és attól távolabbi tunica intima felszínére helyezve, EKG-val

szinkronizált, pár szívciklusig tartó mérés során, az érlumen átmérőjének

változásával együtt pulzusgörbét rögzítünk. A vizsgálat előtt közvetlenül mért

vérnyomásértékből és a pulzushullám analíziséből az ultrahangkészüléken

applikált szoftver automatikusan kiszámítja többek között az érfal

rugalmasságát jellemző pulzushullám terjedési sebességét (pulse wave

velocity, PWV) augmentációs indexet (AI) és más az érfali rugalmasságra

utaló értékeket is (pl.: ß stiffness paraméter).

A módszer előnye, az ultrahangos vizsgálatokat általánosságban jellemző

előnyök mellett, hogy az érfal rugalmasságát jellemző paraméterek mérése,

az érfal megjelenítése mellett történik. Az RF technika alkalmazása a

szokásos M-módú vizsgálatnál precízebben képes az érfal keskeny, tunica

16

intima rétegének mozgását leképezni, így mivel a pulzushullám pontosabban

rögzíthető, a belőle nyert értékek is megbízhatóbbak lehetnek.

A módszer hátránya, hogy a megfelelő ultrahangkészülék és a szükséges

szoftveres háttér beszerzése a rutin carotis ultrahang vizsgálat költségeit

növeli, a vizsgálat hozzáférhetőségét csökkenti. A vizsgálat kb. negyedórás

előkészületet és standard körülményeket igényel. A módszer precizitását

növeli, ha szobahőmérsékleten, 10 perc nyugodt fekvést követően történik. A

beteg a vizsgálat napján koffein tartalmú italokat, ételeket nem fogyaszthat.

Mivel a mért értékek cirkadián ingadozást mutatnak, a vizsgálatokat az

összehasonlíthatóság érdekében azonos napszakban kell végezni. Nem lehet

az ACC RF e-Tracking vizsgálatát elvégezni, ha azon hosszú plakk van jelen.

Bár a stiffness paraméterek sokféle mérési módszerrel meghatározhatók a

kapott értékek mindig az érfal rugalmasságáról közvetítenek információt. Az

életkor előrehaladtával artériák rugalmasságának csökkenés emeli a

szisztolés vérnyomást, növeli a pulzusnyomást, így a növeli a jelentős

cardiovasculáris események kockázatát (28,29,30). Tünetmentes egyének

rizikóbecslésére azonban, az AHA ajánlás szerint nem javasolt (15).

1.3.5 Komputertomográfiás vizsgálatok

A nem kontrasztanyagos szív komputertomográfia (CT) vizsgálat során

a koszorúerek falában lévő mész meghatározására többféle coronaria artery

calcium score (CACS) rendszer alkalmas. A mass score a kalcium tömegét, a

volume score a volumenét adja meg. A legelterjedtebb és legelfogadottabb

az Agatston score (31). Az EKG vezérelt, szívfrekvencia függvényében

prospectiv triggerelt (sinusritmus, szív frekvencia (HR)< 60/perc) vagy

retrospektiv kapuzott ( aritmia és/vagy HR>60/perc) natív CT mérés a trachea

bifurkáció és a rekesz alsó kontúrja között készül. A CACS analízishez

alkalmazott szoftver a natív rekonstrukciókon automatikusan kijelöli azokat

az elváltozásokat, melyek a 130 Hounsfield értéket (Hounsfield Unit, HU)

meghaladják és minimum három, egymással folytonos pixelen jelennek meg.

Az elváltozások közül manuálisan kiválasztásra kerülnek, a jobb koszorúér

(arteria coronaria dextra, right coronary artery, RCA), a bal főtörzs (arteria

17

coronaria sinistra, left main, LM), a bal elülső leszálló artéria (ramus

interventricularis anterior, left anterior descendent, LAD), és végül a ramus

circumflexus (circumflex coronary artery, Cx) lefutásának megfelelően

elhelyezkedők. A szoftver az egyes léziók volumenét egy, a lézión belül mért

legmagasabb denzitásértékhez rendelt, denzitási faktornak nevezett

állandóval megszorozva, majd az egyes érlefutások mentén kijelölt

elváltozásokhoz tartozó értékeket összeadva, táblázatban jelzi az egyes

koszorúerekre számított score értékeket és az ezek összegéből adódó teljes

Agatston-score értéket. Az általunk használt szoftver (Syngo CAC, Siemens

elMedical Solutions, Forcheim, Germany) által készített táblázat a volume és

mass score értéket is tartalmazza, bár ezek a legtöbb kutatásban nem

kerülnek felhasználásra.

A CACS vizsgálat előnye, hogy jól reprodukálható, bármely szív CT vizsgálatra

alkalmas CT készüléken készült, megfelelően rekonstruált metszeteken

mérhető, kevéssé vizsgáló függő, nem szükséges esetleges allergiás reakciót

kiváltó, veséket terhelő, intravénás jódos kontrasztanyag adása. A mérés

során széles körben elfogadott adathoz jutunk, ami a CONFIRM (Coronary CT

Angiography Evaluation for Clinical Outcomes) regiszter és a MESA (Multi-

Ethnic Study of Atherosclerosis) alapján, a koszorúerek atherosclerosisának

súlyosságával szoros korrelációt mutat (32, 33). A vizsgálat tünetmentes

egyének szűrésében is szerepet kap a közepes rizikójú csoportban, azonban

40 év alatti férfiak és 50 év alatti nők esetében szűrő vizsgálatként nem

ajánlott (15), mert a vizsgálat egyértelmű hátránya, hogy ionizáló sugárzást

használ.

Az ALARA (As Low As Reasonably Achievable) elv figyelembe vételével

a modern CT készülékek esetében lehetőség van a csőáram és a csőfeszültség

optimalizálására BMI alapján, sugárkímélő felvételezési protokollok

alkalmazására (prospektiven EKG triggerelt (sequenciális), a retrospektiven

EKG kapuzott (helikális) adatrögzítéssel szemben, mindose technika

alkalmazása) (34, 35, 36). Bár a MSCT (multi-slice computertomography)

készülékek igen elterjedtek, az EKG vezérelt vizsgálatok alkalmazása még

kevéssé gyakori, szív CT vizsgálatokat pedig országos szinten még mindig

18

kevés, bár lassan emelkedő számú helyen végeznek. Amennyiben csak natív

mérés történik, akkor az esetleg jelen levő, nem meszes plakkok nem

kerülhetnek felismerésre, hamis biztonságérzetet nyújtva a beteg és

kezelőorvosa számára (10, 14, 37, 38).

19

1.4 Szív CT szerepe a CAD-ben

1.4.1 Coronária Ca-score

A szív koszorúereinek kalciumtartalom – meghatározása tünetmentes

paciensek esetében, szűrés céljából a 40 év alatti férfiak és 50 év alatti nők

kiválasztása, a rendelkezésre álló guidelineok alapján erősen megfontolandó,

mivel a vizsgálat sugárterheléssel jár és a meszes plakkok jelenléte sem

jellemző fiatalabb korban (15). Több tanulmány szerint a CACS érték

emelkedésével együtt emelkedik a myocardiális infarktus és koszorúér-

betegségből adódó halálozás relatív rizikója (32). Ha a CACS 0, akkor ilyen

esemény valószínűsége a vizsgálatot követő 3-5 évben 0,4%. Viszont a CACS

emelkedésével ezen események relatívkockázata nő: 100-400 CACS esetén

4,3, 400-1000 CACS esetén 7,2, míg 1000< CACS esetén 10,8 a

relatívkockázat. Az is ismert tény, hogy a hagyományos epidemiológiai

adatok alapján jelentős coronaria eseményre becsült rizikót a CACS

szignifikáns mértékben módosítja. A MESA statisztikai adatai alapján a C teszt

ilyen eseményekre a hagyományos rizikófaktorok figyelembe vételével 0,79,

míg a CACS-ral együtt 0,83 (p=0,006). Tanulmányok igazolták, hogy a

nagyobb cardiovasculáris események tekintetében CACS önálló prediktív

faktor és erősebb prediktív értékű a hsCRP-hez és az IMT-hez viszonyítva is

(33).

Ismételt CACS tekintetében érdemes figyelembe venni, hogy az évi 15%-ot

meghaladó score érték növekedés 17 szeres koszorúér betegség

rizikónövekedéssel jár együtt. Mégis a sugárterhelés miatt, nehezen

ajánlható az évenkénti ismétlés. Figyelembe kell venni, hogy statin terápia

esetén a CACS növekedik. Ennek hátterében a lipiddús plakkok meszes plakká

való átalakulása áll, melynek következtében a plakkok vulnerabilitása és így a

MACE valószínűsége az emelkedő CACS érték ellenére csökken (39).

Ischemiára atípusos tünetekkel rendelkező betegek esetén a nulla CACS érték

magas negatív prediktív értékkel bír (AHA guideline for chestpain). Az AHA

20

ajánlása alapján pozitív családi anamnézis esetén, valamint nem ismert

koszorúér betegség esetén, a betegségre közepes rizikójú, tünetmentes

betegeknél érdemes CACS vizsgálatot végezni (15). Ha tüneteket mutató

beteg CACS értéke <100 vagy 100-400, akkor érdemes coronaria CT

angiográfiás vizsgálatot is végezni (40).

1.4.2 Coronaria CT angiográfiás vizsgálat

Saját gyakorlatunkban ritka, hogy betegek kizárólag CACS vizsgálat

céljából érkeznének szív CT vizsgálatra. Túlnyomó többségük coronaria CT

angiográfiás (CCTA) vizsgálatra érkezik, de részben a fentiekben a CACS-ral

kapcsolatban vázolt információ tartalom, részben a CCTA kivitelezésének

pontosabb tervezhetősége miatt a páciensek - a stent implantáltakon

és/vagy coronaria bypass (CABG) műtötteken kívül – átesnek a lehető

legalacsonyabb sugárdózisú, CACS számításra alkalmas natív mérésen.

A CCTA vizsgálatok előnye a „gold standard”, nagyobb tér és időbeli

felbontással rendelkező katéteres coronarográfiával szemben, hogy képes a

szűkületet nem okozó, nem meszes plakkok, a pozitív remodelling, és egyre

inkább a plakk összetétel ábrázolására is, segítve a vulnerabilis plakkok

azonosítását (12, 41).

A rendelkezésre álló guideline-ok az appropriateness kritériumok szerint

részletesen tárgyalják, hogy mely betegcsoportokban érdemes CCTA illetve

szív CT vizsgálatot választani. Az AHA 2010 guideline-ja alapján, beleértve a

CACS esetében már jelzett ajánlásokat is, 35 betegcsoport esetében

megfelelő diagnosztikai módszer a szív CT vizsgálat:

- Koszorúér betegség (coronary artery disease, CAD) kimutatása előzetesen

nem ismert CAD alacsony és közepes rizikójú betegek esetén: Ha a tünetek

nem akutak. A tünetek akut koronária szindrómára (ACS) gyanúsak, de az

EKG és a biomarkerek normálisak, vagy az EKG nem értelmezhető, vagy az

EKG nem diagnosztikus és a biomarkerek nem egyértelműek.

- Újonnan kialakult szívelégtelenség esetén nem ismert CAD esetén közepes

és alacsony rizikójú beteg csoportbanis elfogadott a CCTA elvégzése.

21

- Preoperatív vizsgálat céljából: közepes rizikójú betegcsoportban nem CABG

műtét előtt.

- Terheléses EKG-t követően, ha az eredmény normális, de a panaszok

fennállnak, vagy ha a Duke Trademill Score (4-11) közepes rizikót jelez.

- Képalkotó stressz teszt eredménye nem egyértelmű vagy a terheléses EKG-

val ellentmondó.

- Új vagy romló tünetek normális korábbi képalkotó stressz teszt után.

- Rizikóbecslés revascularizáció után: CABG után ischemiának megfelelő

tünetek esetén a graft átjárhatóságának megítélésére. Tünetmentes betegnél

PCI (percután coronária intervenció) után, ≥3 mm átmérőjű LM stent

átjárhatóságának megítélésére.

- Complex felnőttkori veleszületett szívbetegségekben, vagy koszorúér, vagy

más mellkasi erek anomáliája esetén.

- Nem CCTA szív CT vizsgálatok:

- Kamra morfológia és szisztolés funkció: Inadekvát egyéb képalkotó

módszerek esetén, AMI után vagy szívelégtelenségben. Jobb kamra funkció

megítélése. Jobb kamra morfológia ARVD gyanúja esetén.

-Extra- és intracardiális struktúrák megítélése: Pericardiális anatómia.

Pulmonális vénák ábrázolása pitvar fibrilláció (PF) ablációs kezelése előtt. Szív

vénák ábrázolása biventriculáris PM beültetése előtt. Retrosternalis

anatómia és CABG graftok leképezése szív műtét előtt. Inadekvát más

képalkotó módszerek esetén: Natív vagy műbillentyű megítélése szignifikáns

diszfunkció klinikai gyanúja esetén. Intracardiális térfoglalás vizsgálata (40).

A CCTA alkalmazása stabil anginás betegek esetében is elfogadottá

vált (42).

A CCTA vizsgálatok rizikóbecslésre és a klinikai diagnózisra illetve kezelésre

kifejtett esetleges hosszútávú hatását, tekintettel arra, hogy a vizsgálati

módszer általános elterjedése kb. egy évtizedes múltra tekint vissza, csak

most kezdik feldolgozni (14). A SCOT-HEART tanulmányban a CAD-re közepes

rizikójú, stabil anginás betegek között minden 4. beteg esetében a CCTA

változtatott a diagnózison és a terápián a hagyományos diagnosztikus úttal

szemben vizsgálva (43, 44).

22

Ugyanakkor kiemelendő egy másik tanulmány, ami CAD-re gyanús

tünetekkel vizsgált, mellkasi fájdalommal vagy effort diszpnoéval érkező

betegek esetén az elsőként végzett funkcionális (terheléses EKG, SPECT vagy

echo) vagy anatómiai (CCTA) vizsgálatok hatásosságát hasonlította össze. A

PROMISE (prospective multicentric imaging study for evaluation of chest

pain) vizsgálat részeként végzett vizsgálat során a klinikai kimenet (AMI,

halál, instabil angina, beavatkozások utáni komplikáció) szempontjából a két

módszer között nem találtak különbséget. Viszont azoknál a betegeknél, akik

átestek CCTA vizsgálaton kevesebb volt a szívkatéterezés során talált nem

obstruktív CAD (45). (Bár az átlagos kumulatív sugárdózis alacsonyabb volt a

CCTA vizsgálaton átesett betegeknél, kiemelendő, hogy a funkcionális

vizsgálatokon átesett betegek 32,6 %-a semmilyen sugárdózist nem kapott).

23

1.5 Epicardiális zsír jelentősége

Bár az epicardiális zsír volumene (EFV) már az első MSCT készülékekkel

végzett szív CT vizsgálatok képi anyagán is mérhető volt, azonban a szív CT

vizsgálattal mérhető EFV felé – köszönhetően a bevezetett félautomata

mérési lehetőségeknek is – csak az elmúlt pár évben fordult a figyelem (46,

47, 48).

1.5.1 Az epicardiális zsír anatomiája, funkciója és

pathofiziológiája

A pericardium visceralis lemeze és a szív felszíne között elhelyezkedő

zsírréteg a subcután zsírszövettel ellentétben nem ectodermális eredetű,

hanem a splanchnopleuralis mesodermából ered, és ectópiás zsírszövetnek

tekinthető. Mennyisége elhízásban és II.típusú diabetes mellitusban (DM) is,

a viscerális zsírszövet mennyiségével jól korrelálva nő. Legnagyobb

vastagságban a jobb kamra szabad fala mentén, a fülcsék körül valamint a

sulcus coronariusokban és a sulcus interventriculárisokban található. Közte és

a myocardium között nincs határoló fascia. Vérellátását a koszorúerekből

kapja, melyeket részben körülölel és a zsírréteg felszaporodása esetén a

koszorúerek mentén a myocardium rostjai közé is beterjed. Az epicardiális

zsírszövet mikroszkópikus megjelenésében adipocytái kisméretűek és nagy

számban vannak jelen, melyek mellett erek, gyulladásos, kötőszöveti és

immunsejtek, idegi képletek is megfigyelhetők (4, 49).

Az epicardiális zsír többszörös funkcióval bír. Ezek közé sorolnak egyszerű,

mechanikus funkciót, ami az epicardiumban futó koszorúerek egyfajta

mechanikus védelmét jelenti, például a pulzus hullám keltette torzióval

szemben. Kimutatták barna zsírsejtek jelenlétét az epicardiális zsírszövetben,

melynek ez alapján védő szerepe lehet hypotermiával szemben. Másrészt

kézenfekvőnek tűnik, de csak állatkísérletes modellen, tengerimalacokban

bizonyított, hogy az epicardiális zsírszövet egyfajta energia raktárt jelent a

24

szív számára, ami véd a lipidtoxicitástól energia többlet esetén, vagy hiány

esetén zsírsav kibocsájtással energiapótlásra képes. Az epicardiális zsírban

találhatók bioaktív molekulák, melyek aránya változik a zsírszövet

volumenének növekedésével. Normális esetben a főként zsírsejtek által

termelt adiponektin anti-inflamatoricus és anti-atherogén hatású. Serkenti a

NO szintetáz működését és így javítja az endothelfunkciót. Gátolja a TNFα

termelődését, így csökkentve például az IL6, CRP mennyiségét, csökkentve az

oxidatív stresszt. Az adiponektin a vázizom és májsejtek glükóz felvételét

serkenti, így az inzulin érzékenységet fokozza. Az epicardiális zsír

volumenének növekedésével a zsírsejtek működése megváltozik, az általuk

termelt bioaktív molekulák aránya megváltozik, így védőszerepe csökken. Az

adiponektin mennyiségének csökkenésével az endothelfunkció romlik.

Növekszik a gyulladásos mediátorok aránya (pl.: TNFα, IL6, CRP, MCP1, IL8,

IL1β). A bioaktív molekulák, tekintettel az epicardiális zsírszövet és a szív

közötti fascia hiányára, parakrin/vasokrin módon hatva segíthetik az CAD

kialakulását, progresszióját. A pontos mechanizmus nem teljesen tisztázott

(50, 51, 52, 53).

1.5.2 Az epicardiális zsírvolumen, mint prediktor

Az EFV nem obes, de igazoltan koszorúér betegek esetében nagyobb,

mint nem koszorúér beteg, nem obes paciensekben. Ugyanakkor obes

páciensek esetén hasonló összefüggés nem áll fenn (54, 55, 56).

A Fermingham és a MESA vizsgálatok alapján az EFV a cardiovasculáris rizikó

önnálló, legerősebb prediktora (50, 57, 58). Az EFV előrevetíti TCFA

jelenlétét előrehaladott CAD esetén (59). Kimutatott kapcsolatban van az

obstruktív koszorúér betegséggel valamint a nem meszes plakkok

jelenlétével (60). Heinz Nixdorf Recall study eredményei alapján MACE 8

éven belüli valószínűsége szorosan korrelál az EFV-nel és ezt nem

befolyásolja az sem, ha közben a többi befolyásolható rizikófaktort

eliminálták (61, 62, 63, 64, 65).

1.5.3 Epicardiális zsír és a II. típusú diabetes

25

A II. típusú diabetes betegek esetében ismert a fokozott

cardivasculáris rizikó.

A mikrovaskuláris károsodás, coronary microvascular disease (CMD) a

betegség kezdeti időszakában megjelenhet, míg a típusos CAD a diabetes

hosszabb fennállása esetén válik kifejezetté (1, 3, 5, 52).

A UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) és egy idén publikált

tanulmány alapján II. típusú DM esetén a makrovasculáris károsodások, CAD

komplikációk megelőzése érdekében az első öt év terápiás aktivitása

meghatározó (66). A betegség 5-10 éves fennállása esetén a CAD már

jellemzően több éren, hosszú szegmentumokat érintő szűkületek formájában

van jelen, és ilyen esetekben, ha szükséges már a műtéti megoldás preferált.

Megfigyelték azt is, hogy a II. típusú DM 10 éves fennállását követően a CAD

morfológiailag nem progrediál. Egy másik idén megjelent eredmény alapján a

tünetmentes cukorbetegek CAD szűrése azonban nem indokolt, mert

összességében nincs szignifikáns hatása az összhalálozásra, CV halálozásra,

nem halálos MI számára. Nem növelné szignifikánsan a gyógyszeres (statin,

aspirin), intervenciós és műtéti kezelésbe bevont páciensek számát sem (67).

Az elhízás, a metabolikus szindróma és a II. típusú DM közötti szoros

kapcsolat jól ismert. Visceralis típusú elhízás esetén az érintettek 30% -ában

megjelenik a metabolikus szindróma. Az ectópiás zsír felszaporodása szöveti

inzulin rezisztenciához vezet. Obesitasban az adiponektin csökkenése és

ennek már ismertetett hatásai mellett kimutatták, hogy a vérben nő a leptin

mennyisége, ami a monocyták kitapadását, makrophagok habossejtekké

alakulását, atherogén szérumprofil kialakulását és szintén a gyulladásos

citokinek számának emelkedését eredményezi (68). Egyes tanulmányok

szerint nő az immun- és epithelsejtek által termelt resistin mennyisége is, ami

serkenti gyulladásos citokinek (TNFα, IL1, IL6, IL12, NF-kB), fehérvérsejtekre

kemotaktikus hatású anyagok (ICAM1, VCAM1,CCL2) termelődését (69). Más

tanulmányok épp ellenkezőleg, a resistin csökkenését találták, így ennek az

anyagnak a szerepe igen ellentmondásos az újabb összefoglaló közlemények

már nem is említik (70).

26

2. Kutatási eredmények

2.1 Normális béta és PWV értékek meghatározása RF

echo-Tracking módszerrel

Manapság egyre több cég által gyártott, különböző technikai

megoldás alapján működő, az érfal rugalmasságának megítélésére alkalmas

készülék, szoftver elérhető. A legtöbb készülék a PWV és az AI érték

kiszámítása alapján jelzi az érfal rugalmasság változását. Az RF echo-Tracking

módszerrel e két paraméter mellett meghatározásra került egy úgynevezett

béta (β) stiffness érték és a nyomás-feszülés elasztikus együttható (pressure-

strain elasticity modulus, Ep) valamint az artériás tágulékonyságot jellemző

AC (arterial complience) érték is (26, 27). Utóbbi három paraméter a vizsgálat

során mért vérnyomás értékből és a mérés során regisztrált szisztolés és

diasztolés érátmérőből kerül kiszámításra. Az Ep, vagy az AC érték erősen

vérnyomás függő, mivel az átmérő-nyomás összefüggés nem lineáris. A β

stiffness érték számítási módja miatt kevésbé vérnyomás függő, sőt normális

vérnyomás értékeken belül gyakorlatilag attól független (1.táblázat).

2.1.1 Vizsgálat célja

Munkánk során irodalmi adatok alapján, 2005-2006. során

Magyarországon és Közép-Kelet-Európában elsőként vállalkoztunk,

különböző korcsoportokban a β stiffness paraméter és a PWV értékek RF

echo-Tracking módszerrel történő meghatározására, egészséges önkéntesek

közreműködésével. A vizsgálati módszer által kínált adatok közül a PWV-t

azért választottuk, mert már vizsgálatunk idején is egyre elfogadottabb,

önálló prediktív érték volt az atherosclerosis rizikójának megítélésében,

határértékét más mérési módszerekkel is meghatározták. A β stiffness

paraméter kiválasztásában elsősorban az játszott szerepet, hogy értéke a

többi vizsgálható paraméternél, beleértve a PWV-t is, kevésbé függ a

27

vérnyomás értéktől, valamint vizsgálatunk idején csak japán populációban

mért korcsoportokra és nemre vonatkozó normál értékek voltak elérhetők

(71, 72). Egy a 2.2 pontban részletezett klinikai esetünk kapcsán

egyértelműen szükségesnek éreztük hazai egészséges populáció vizsgálatát a

módszer további klinikai alkalmazhatósága érdekében, mert felmerült, hogy

a japán és a hazai populációban mért adatok között esetleg lehet jelentős

különbség a normál értékek tekintetében (73, 74).

1/a.

Ep (pressure-strain elasticity modulus): representing the arterial stiffness

Ep = (Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]

β (stiffness parameter): representing the arterial stiffness β = In(Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]

Blood pressure dependency is lower than that of Ep. AC (arterial compliance): representing vessel compliance AC = π(Ds×Ds-Dd×Dd)/*4(Ps-Pd)]

1/b. AI: augmentation index PWV: pulse wave velocity

1. táblázat. Az érfalat jellemző, RF echo-Tracking módszerrel mért stiffness paraméterek. 1/a. A

táblázat felső részében jelzett paraméterek a szisztolés és diasztolés vérnyomás értékből,

valamint a szisztoléban és diasztoléban mért érátmérőkből kerülnek kiszámításra. 1/b. A

jelzett paraméterek automatikusan a pulzusgörbe analízise során kerülnek kiszámításra.

2.1.2 Vizsgáló eszköz és vizsgáló módszer

A stiffness paraméterek meghatározásához speciális mérési móddal és

hozzá tartozó értékelő szoftverrel felszerelt, UH készüléket (RF e-Tracking,

ALOKA,USV 5410)alkalmaztunk.

A méréseket azonos helyen, azonos eszközzel, azonos napszakban két

vizsgáló végezte. Fontos szempont volt, hogy az önkéntesek vizsgálata

standardizált körülmények között történjen. A mérések légkondicionált

28

szobában, szobahőmérsékleten, 10 perces, fekvő helyzetben történt pihenés

után, háton fekvő helyzetben, azonos napszakban történtek. A mérést 22

önkéntes esetében, egy azon vizsgáló 30 perc eltelte után megismételte.

Mindkét vizsgáló 15 önkéntes esetében végzett egymást követően mérést.

2.1.3 Vizsgálati alanyok

Egészséges önkéntesek vizsgálatát végeztük. A vizsgálati alanyokat

anamnesztikus adataik, fizikális és labor vizsgálataik alapján tekintettük

egészségesnek. A normális stiffness paraméterek meghatározásához nem

használtuk fel azoknak az önkénteseknek az adatait, akiknek a vizsgálat során

mért vérnyomás értéke meghaladta a 140/90 Hgmm-es értéket és/vagy az

IMT nagyobb volt 0,8 mm-nél.

Vizsgálatunkba 146 önként jelentkező, egészséges, 3 és 65 év közötti férfi

(n=51) és nő (n=95) adatait vontuk be. Valamennyi önkéntes informált

beleegyezését adta a vizsgálathoz, melyet az önkéntes aláírásával

rögzítettünk.

2.1.4 Statisztikai analízis

Microsoft Excel 2002 segítségével mindkét nemben, öt korcsoportban

határoztuk meg a PWV és β stiffness paraméterek átlagát és standard

deviációját. A vizsgálat megbízhatóságának megítélésére intraobszerver és

interobszerver precizitást vizsgáltunk, Microsoft Excel 2002 segítségével.

Egyes önkénteseken azonos vizsgáló által, egy óra különbséggel végzett kettő

mérés eredményeinek alapján határoztuk meg az intraobszerver

megbízhatóságot. Két különböző vizsgáló, azonos önkénteseken 10-15 perc

különbséggel mért mérési eredményeinek összevetése alapján pedig az

interobszerver megbízhatóságot vizsgáltuk. Meghatároztuk a variációs

együtthatót: A két mérés β stiffness és PWV eredményei közötti standard

deviációt elosztottunk a két mérés eredményeinek átlagával és megszoroztuk

százzal, hogy százalékban kifejezett értékhez jussunk. További statisztikai

elemzés történt SPSS 13.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) szoftver segítségével,

29

hogy kimutassuk, hogy az egyes vizsgálók ismételt mérései között és a két

vizsgáló mérései között van-e különbség a különböző változók tekintetében.

Mivel a Kolmogorov - Smirnov teszt alapján az adatok normál eloszlást

mutatnak, ezért független t-teszttel végeztünk vizsgálatot.

2.1.5 Eredmények

A vizsgált stiffness paraméterek közül a PWV és β stiffness értéket

mindkét nemben, öt korcsoportra (≤25 év, 26-35 év, 36-45 év, 46-55 év, 56-

65 év) felosztva analizáltunk. Az életkor előrehaladtával mindkét nemben,

mindkét vizsgált adat esetében lassú emelkedés észlelhető (2. táblázat, 3.

ábra).

Az intraobserver variációs koefficiens százalékban kifejezett értéke - 21 alany

mérési értékei alapján - a β stiffness paraméter tekintetében 6,9%, a PWV

esetében 3,5% volt. Az interobserver precizitás százalékban kifejezett

variációs együtthatója - 16 önkéntes adatai alapján – a β stiffness paramétert

illetően 8,8%, a PWV esetében 4,6% volt. T-teszt alapján egyik változó

tekintetében sem lehetett különbséget kimutatni az egyes vizsgálók ismételt

eredményei és a két vizsgáló mérései között.

2. Táblázat RF echo-Tracking módszerrel 146 egészséges önkéntes vizsgálati alanyon, nemek szerint

lebontva (male= férfi, female=nő) 5 korcsoportban meghatározott β stiffness paraméter és PWV

átlagértékek (mean) és SD (standard deviáció), valamint az adott csoportban mért vérnyomás (BP)

és szívfrekvencia (HR) átlagértékek és SD.

30

3. ábra RF echotrackinggel meghatározott normál β stiffness és PWV értékek férfiak (zöld) és nők (kék) esetében.

2.1.6 Következtetés

A statisztikai eredmények alapján az RF echo-Tracking megbízható, jól

reprodukálható vizsgálómódszer az érfali rugalmatlanság megítélésére. A

mért stiffness paraméterek között szerepel a β stiffness érték, mely az AI és a

PWV értékekkel ellentétben nem vérnyomásfüggő paraméter, így szorosabb

összefüggést mutat magával az érfali rugalmatlansággal. Az intra- és

interobszerver vizsgálatok megnyugtatóan mutatják, hogy a módszer jól

2

3

4

5

6

7

8

9

10

25 > 26-35 36-45 46-55 56-65

Életkor(évek)

Male

Female

β stiffness

2

3

4

5

6

7

8

25 > 26-35 36-45 46-55 56-65

m/s

Életkor (évek)

Male Female

PWV

31

reprodukálható és kevéssé vizsgáló függő. Vizsgálatunk során a mért stiffness

paraméterek változása alapján arra következtetünk, hogy az érfal

rugalmatlansága nemtől függetlenül az életkor előrehaladtával nő. Ennek

hátterében feltételezhető, hogy azok az egyének, akiknél az atherosclerosis

képi diagnosztikával is igazolható klinikai formában (plakkok, CAD) nem

jelenik meg, azok az egyének is érintettek lehetnek az atherosclerosis korai

formájában, mely náluk a szokásosnál később manifesztálódik és/vagy nem

súlyosbodik az első három-négy évtizedben előforduló formához képest.

Ugyanakkor feltételezhető az is, hogy a növekedés hátterében a

rugalmasságot biztosító szöveti elemek mennyiségének valós vagy relatív

csökkenése állhat, mely független lehet az atherosclerosistól és a normális

öregedés része (20, 72). A két lehetőség csak szövettani vizsgálat alapján

lenne igazolható, mely vizsgálatunk non invaziv jellege miatt nem történt.

32

2.2 RF echo-Tracking módszer klinikai alkalmazása

egy progériás eset kapcsán

A Hutchinson-Gilford progeria szindróma az úgynevezett ritka

betegségek közé tartozik. Becsült incidenciája 1:4 millió, jelentett

incidenciája 1:8 millió. Első leírása 1898-ban Hutchinson, 1902-ben Gilford

nevéhez fűződik, de a betegség oka még egy évszázadig ismeretlen maradt

(75, 76). Csak 2003-ban mutatták ki a betegség leggyakoribb okaként a lamin

A gén de novo pont mutációját (77). A gén által kódolt fehérje a sejtmag

szerkezeti integritásának fenntartásában játszik szerepet (78, 79). A klinikai

megjelenésben felgyorsult öregedés képét látjuk: vékony, ráncos bőr,

kopaszodás, osteoporosis és cardiovasculáris betegség, atherosclerosis korai

manifesztációja (80, 81, 82). Utóbbi megjelenése és progressziója

meghatározza a beteg életminőségét és élettartamát is (83). A betegek

halálát leggyakrabban stroke és/vagy MACE okozza életük második

évtizedében. Az atherosclerosis korai diagnózisával lehetőség nyílhat annak

korai és talán hatásosabb terápiájára is.

Vizsgált betegünk 9 éves fiúgyermek volt, akinél klinikai kép alapján a

progéria szindrómát első életéve során, genetikai eltérését 9 évesen

diagnosztizálták. Megjelenésében a korai öregedés jeleit mutatta. Mentális

fejlődése normális volt. Atherosclerosisra utaló eltérések nem igazolódtak

sem a labor, sem az EKG, sem a carotis UH vizsgálat eredményeiben. Célunk a

biológiai kor meghatározása és az atherosclerosis korai stádiumának

diagnózisa volt.

Az általunk választott RF echo-Tracking módszer non invaziv módon,

ionizáló sugárzás alkalmazása nélkül alkalmas az öregedést és az

atherosclerosis korai stádiumát jellemző érfali rugalmatlanságot reprezentáló

paraméterek meghatározására.

33

Normál arteria carotis communis B-módú UH képet és Doppler görbét

nyertünk mindkét oldalon. A mért vérnyomásérték 111/69 Hgmm, a

maximális érátmérő jobb oldalon 6,2 mm, bal oldalon 5,19 mm , a minimális

érátmérő jobb oldalon 5,94 mm, bal oldalon 4,97 mm volt. A mért β érték

jobb oldalon 11, bal oldalon 10,8 volt, amely érték 15 évnél fiatalabbak

esetében általunk meghatározott normális 3,46±0,71 (n=7) értéknél

szignifikánsan magasabb, annak több, mint háromszorosa (4. és 5. ábra).

A vizsgált erek rugalmatlansága alapján a páciens biológiai életkora a

kronológiai koránál egyértelműen magasabb, más munkacsoport által, japán

populációban meghatározott béta stiffness értékek alapján körülbelül 45

éves férfinak felel meg. A hazai populációban általunk meghatározott béta

stiffness paraméterek alapján azonban ennél jóval magasabb, még az

általunk mért legfelső értéket is meghaladja, így az érfal rugalmatlanságának

hátterében a betegség kimenetelét ismerve joggal feltételezhető kezdődő

atherosclerosis is. Bár a szintén mért 6,9 m/s PWVβ érték megközelíti, de

nem éri el a cardiovasculáris kockázat szempontjából határértékként - már

más artériás stiffnesst vizsgáló módszerekkel felnőtt populáción -

meghatározott, saját méréseink alapján RF echo-Tracking mérés során is

elfogadható, 10 m/s értéket.

34

4. ábra Bal ACC esetében végzett RF echo-Tracking mérés eredeti regisztrátuma 9 éves progeria szindrómás gyermek vizsgálatából.

5. ábra Egészséges 15 év alattiak béta stiffness értékének (3,46±0,71, n=7) több mint háromszorosa a vizsgált 9 éves progeria szindrómás gyermek mindkét oldali ACC-án mért (jobb oldali ACC β=11, bal oldali ACC β=10,8)béta stiffness érték.

3,3

10,9

0

2

4

6

8

10

12

15>

years

Beta

valu

es

Control group

Patient with progeria

35

2.3 Epicardiális zsír térfogat, Agatston-score és

stiffness értékek vizsgálata CAD betegekben

A CAD rizikóbecslő módszerei között az 1990-ben publikált Agatston

score és a 21. század első évtizedében ismételten előtérbe került – a

változatos technikai megoldásokkal végezhető - stiffness mérések mellett az

EFV meghatározása is (24, 28-31, 84-86) . Az EFV mérése a CACS analízishez

készített CT vizsgálat rekonstrukcióiból egy szoftver segítségével félautomata

módon, gyorsan elvégezhető. A megnövekedett epikardiális zsír volumennel

együtt jár az epicardiális zsírszövet atherogén faktorainak túlsúlyba kerülése

és így a CAD rizikó növekedése (47, 48, 50, 51, 61, 87-89). Vizsgálatunk célja

az volt, hogy összefüggést keressünk ismert CAD betegek esetében az EFV,

CACS érték és az Arteriograph-fal mért stiffness paraméterek között. A

betegek jelentős részében CCTA vizsgálat is történt. Ezeknél a betegeknél

lehetőség volt a koszorúér szűkület mértéke és az Agatston-score valamint az

EFV közötti kapcsolat vizsgálatára is.

2.3.1 Vizsgáló eszköz és módszerek

A CACS meghatározásához és az EFV méréséhez 64 szeletes, 0,33 mp

forgásidejű, EKG függő áramerősség moduláló csővel rendelkező (Care Dose

4D), dual source (DS) CT készülékkel (Somatom Definition; Siemens Medical

Solutions, Forchheim, Germany) végeztük a szív CT vizsgálatokat. A

vizsgálatok szívfrekvencia függvényében prospectiv triggerelt (sinusritmus,

szív frekvencia (HR) <60/perc vagy retrospektiv kapuzott (aritmia és/vagy HR

>60/perc) formában, EKG vezérelve történtek, natívan, intravénás

kontrasztanyag adása nélkül a trachea bifurkáció és a pericardium alsó

kontúrja között, egyetlen légvétel alatt. A szívre nagyított rekonstrukcióhoz

B35f kernert, 3 mm-es effektív szelet vastagságot, 1,5 mm-es kollimációt

alkalmaztunk. A rekonstrukciós ablak prospektiv triggerelés esetében a

36

szívciklus 70% -ánál volt, míg retrospektiv kapuzás esetén a szívfrekvenciától

függően került beállításra. A CACS méréséhez az alkalmazott szoftver (Syngo

CAC, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germany) automatikusan kijelöli

azokat az elváltozásokat, melyek a 130 HU értéket meghaladják és minimum

három, egymással folytonos pixelen jelennek meg. Az elváltozások közül

manuálisan kiválasztásra kerültek a koszorúerekben elhelyezkedők, ez

alapján a szoftver táblázatban tünteti fel a CACS értékeket, köztük az

Agatston-scoret is (6. ábra).

6. ábra Agatston-score meghatározása félautomata szoftver segítségével (Syngo CAC, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germany) natív metszeteken. Valamennyi 130HU denzitású, három egymást követő pixelben jelenlévő képletet a szoftver autmatikusan magenta színnel jelöl, melyek közül manuálisan kerülnek kiválasztásra az LM, LAD, CX és RCA meszes plakkjai. A megjelenő táblázatból az Agatston-score érték leolvasható

Az EFV mérése a CACS méréshez készült rekonstrukciókon történt. Az

alkalmazott félautomata szoftver (Syngo Volume, Siemens Medical Solutions,

Forcheim, Germay) a minden 5-10. szeletben manuálisan körberajzolt

pericardiumon belül, a beállított -30 - -190 HU denzitáshatárérték alapján

kijelöli majd táblázatban feltünteti az epicardiális zsír mennyiségét

37

köbcentiméterben kifejezve, és a vizsgált régió hosszát valamint az átlagos

HU értéket és a standard deviációt is (7. ábra).

7. ábra EFV meghatározása félautomata szoftver segítségével, calcium-score analízishez használt rekonstrukciókon (Syngo Volume, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germay). A pericardium vagy pericardiális folyadékgyülem jelenlétekor annak elkülöníthető viszcerális kontúrja manuálisan kerül megrajzolásra minden kb. 5-10. metszetben, ahol a pericardium élesen ábrázolódik. Az alkalmazott szofver az így körberajzolt területen belül a megadott határértékek közötti denzítással rendelkező pixeleket magenta színnel jelöli és kiszámítja össztérfogatát (cm

3), melyet táblázatban megjelenít

A CCTA vizsgálatokra is 64 szeletes DSCT készüléket (Somatom Definition;

Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany) használtunk. A vizsgálat a

szív metszeteinek megfelelő régióban történ, EKG vezérelve – az EFV és

Agatston-score méréshez használt natív méréshez hasonlóan - a szív

frekvenciától függően, prospektiv EKG triggerelt vagy retrospektiv EKG

kapuzott formában. Retrospektiv EKG kapuzás esetén, kevés kivétellel, a

sugárterhelés csökkentésére EKG függő dózis modulációt alkalmaztunk. A

vizsgálat előtt magas szívfrekvencia esetén a beteg orálisan és/vagy

intravénásan bétablokkolót (metaprolol) kapott. Ismert allergia, vagy a beteg

által jelzett –korábbi alkalmazás során jelentkező – türhetetlen mellékhatás

38

kivételével minden beteg nyelve alá, spray formájában 2 puff nitrát

készítményt kapott. Intravénásan injektorral, bolus tracking módszerrel

beadott kontrasztanyag 350 mg jód tartalmú kontrasztanyag volt. A szívre

nagyított rekonstrukciók, prospektiv EKG triggerelés esetén a szívciklus adott

fázisában, míg retrospektiv EKG kapuzás esetén a képminőség szempontjából

legjobb fázisban készültek, 0,60-0,75 mm-es szeletvastagsággal, 0,4 mm-es

kollimációval, B26f kernerrel. Speciális, koszorúér analízisre alkalmas szoftver

(Syngo Circulation, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germay)

segítségével vizsgáltuk a koszorúerek szűkületeit. A koszorúér szájadékok

síkja felett az aorta lumenébe kattintva a koszorúerek nagy pontossággal,

automatikusan szegmentálódnak. Szükség esetén a jelölt, de nem koszorúér

szegmentumok törölhetők és a hiányzó coronaria szegmentumok

hozzáadhatók a már kijelölt koszorúér ágrendszerhez. Manuálisan a jobb és

bal coronaria, valamint azok ágai az erek kezdő és ábrázolódó végpontjaira

kattintva kijelölhetők, majd szegmentumonként analizálhatók.

Meghatározásra kerül a domináns koszorúér. Felismerhetők az anatómiai

variációk, koszorúér anomáliák. Az egyes coronaria szegmentumokon látott

plakkok hossza, összetétele, esetlegesen ábrázolódó vulnerábilitásra utaló

jelek, és a szűkületek területben vagy átmérőben számított százalékos

mértéke minden plakk esetében leírásra kerül. CCTA alapján súlyos,

szignifikáns a szűkület, ha az area szűkület 75%-nál nagyobb vagy a diaméter

szűkület meghaladja a 70%-ot (8. ábra).

39

8. ábra CCTA, hajlított többsíkú rekonstrukciók (Syngo Circulation, Siemens Medical Solutions, Forcheim, Germay) saját beteganyagunkból: a. Ép coronaria b. Nem szignifikáns szűkületek c. Szignifikáns szűkület d. Elzáródás

A regionalis stiffness paraméterek meghatározására közvetlenül a szív CT

vizsgálat előtt került sor standardizált körülmények között, arteriograph

(Arteriograph, TensioMed, Budapest, Hungary) készülékkel. A mérésre

szobahőmérsékletre temperált vizsgáló helyiségben, azonos napszakban,

fekvő helyzetben, a felkarra helyezett mandzsetta segítségével került sor,

rövid pihenő után vérnyomásmérést és a jugulum –symphysis távolság

meghatározását követően. Az arteria brachialis rövid idejű elszorítása majd a

nyomás hirtelen feloldása során a pulzushullám oscillometrikusan rögzitésre

kerül. A pulzushullámon belül az előrehaladó és visszavert hullámok jól

elkülönülnek analízisük során és a mért vérnyomás és jugulum-symphysis

távolság alapján a kerül az AIx és a PWVao kiszámításra (9. ábra).


Az artériás stiffness paraméterek és az Agatston score valamint az EFV

közötti összefüggés megismerésére vizsgálatunkba 158, szív CT vizsgálatra

napi rutin szerint előjegyzett beteget választottunk be. A betegek közül 111

40

fő CCTA vizsgálaton is átesett, és közöttük sor került az Agatston-score és az

EFV valamint a coronaria szűkület mértéke közötti összefüggés vizsgálatára

is. Valamennyi beteg informált beleegyezését adta a vizsgálathoz, melyet a

beteg aláírásával rögzítettünk.


A statisztikai analízishez Microsoft Excel 2010 és SPSS 18.0

szoftvereket alkalmaztunk. Lineáris regressziós analízissel vizsgáltuk az egyes

paraméterek között fennálló esetleges lineáris korrelációt. Két mintás T-

próbával hasonlítottuk össze a CAD és kontroll csoport normál eloszlást

követő paramétereit.

9. ábra Arteriográfos vizsgálat eredeti regisztrátuma az álatlunk is vizsgálat paraméterekkel: AIx (augmentációs index), PWV (pulse wave velocity, pulzushullám terjedési sebessége), P1 és P2 (korai és késői/visszavert systoles hullám

2.3.4 Eredmények

Az artériás stiffness paramétereket vizsgálva mind az AIx, mind a PWVao

szignifikánsan (p≤ 0,01) magasabb volt a CAD betegek esetében, mint a

41

kontroll egészséges alanyoknál: A CAD betegcsoportban az AIx 34,5 ± 14,7%,

a PWVao 10,2 ± 2,3 m/s átlagértéket mutatott, míg ez az egészséges alanyok

esetében az AIx tekintetében 30,2 ± 12,8%, a PWVao vonatkozásában 9,5 ±

1,6 m/s volt (a munkacsoport korábbi eredményei).

Összevetve egymással az egyes, újonnan vizsgált paramétereket (AIx, PWVao,

EFV és Agatston-score): Az EFV és az Agatston-score értékeket vizsgálva

szintén szignifikáns (p≤0,01) különbséget találtunk a koszorúérbetegek és a

kontroll csoport átlagértékei között. A koszorúér betegeknél az EFV esetében

ez 121,1 ± 69,8 cm3, míg a kontroll csoportban 83,7 ± 39,3 cm3 volt. A CAD

csoportban az Agatston-score átlagértéke 207 (0-1327), az egészségeseknél

5,3 (0-146).

Az Agatston-score átlagérték mind a férfiak (424,27), mind a nők (94,39)

esetében szignifikánsan (p<0,05) magasabb volt a szűkülettel rendelkezők

esetében. Az átlagérték a szignifikáns szűkülettel rendelkezők esetében volt a

legmagasabb (1002,87 a férfiak és 605,5 a nők esetében). Mindkét nemben

tapasztalható volt, hogy az EFV átlagértéke a szűkülettel nem rendelkező

betegek esetében normális (98,16 cm3 a férfiak és 76,04 cm3 a nők

esetében), míg a szignifikáns szűkülettel rendelkező betegek esetében

mértük a legmagasabb EFV átlagértékeket (152,35 és 100,78 cm3 a férfiak

illetve a nők esetében). Azonban szignifikáns különbséget csak a férfiak

esetében találtunk az EFV és a szűkület mértéke között.


Vizsgálati eredményeink, melyeket részben korábbi irodalmi adatok is

alátámasztanak (32, 50, 57), arra utalnak, hogy az általunk oscillometrikusan

vizsgált stiffness paraméterek és a szív CT vizsgálat megfelelően rekonstruált

képanyagán félautomata módszerrel meghatározott Agatston- score és EFV

értékek fontos biomarkerei a koszorúér betegségnek, hiszen valamennyi

érték szignifikánsan magasabb volt a CAD betegcsoportban, mint az

egészséges, kontroll csoportban. Valamint a CCTA alapján szignifikáns

koszorúér szűkülettel rendelkező betegek esetében is szignifikánsan

magasabb Agatston-score értéket és a férfiak esetében szignifikánsan

42

magasabb –irodalmi adatok alapján kóros mennyiségű – EFV értéket

kaptunk. Bár a nők esetében nem sikerült szignifikáns összefüggést kimutatni

az EFV és a súlyos koszorúér szűkület között, és a nyert átlagértékek is az

irodalomban szereplő kóros érték alatt volt, de ennek oka az alacsony

elemszám is lehet.

Ugyanakkor a vizsgált stiffness paraméterek valamint az EFV és az Agatston-

score között csak gyenge korreláció volt kimutatható, ami azt támasztja alá,

hogy ezek egymástól független, önálló prediktív értékkel bíró paraméterek

lehetnek (50, 57).

Az is felmerül, hogy a CAD hátterében álló egyes rizikótényezők,

rizikófaktorok más-más paraméter emelkedését okozhatják, azonban

vizsgálatunk során rizikófaktoraik alapján – ehhez alacsony elemszám miatt

- nem osztottuk további részekre a CAD betegcsoportot. Külön, egy másik

vizsgálatunk során azonban - a CAD szempontjából nagy rizikót jelentő II.

típusú diabetes mellitusos betegcsoportban - megvizsgáltuk az EFV,

Agatston-score értékek alakulását.

43

2.4 Epicardiális zsír térfogat, Agatston-score, máj

denzitás és BMI értékek vizsgálata II. típusú DM-

ban

Klinikánk beteganyagának feldolgozásával leíró, retrospektív,

keresztmetszeti korrelációs vizsgálatot végeztünk abból a célból, hogy

megvizsgáljuk az irodalom áttekintése alapján magyar populációban elsőként

a BMI, az Agatston-score, EFV és a máj denzitása közötti összefüggéseket II-

es típusú diabeteses betegcsoportban és egészséges kontroll csoport

esetében.

2.4.1 Vizsgálati eszközök és módszerek

Munkánk során 64 szeletes DSCT készülékkel (Somatom Definition;

Siemens Medical Solutions, Forchheim, Germany) natív és CCTA méréseket

végeztünk, melyek közül a natív mérések rekonstrukcióiból nyerhető

információkat dolgoztuk fel. A szív CT vizsgálatok az 5. fejezetben leírtak

szerint történtek, EKG vezérelve a trachea bifurcatio és a rekesz kontúr

között. A képelemzéshez az 5. fejezetben ismertetett módon készültek a

rekonstrukciók. Az Agatston-score érték és az EFV mérése is a már

ismertetett alkalmazásokkal történt. A máj denzitásmérése, HU értékben

kifejezve a calcium-score analízishez készített rekonstrukción történt, a

mérési mezőbe került 8. máj szegmentumban, azonos alakú és méretű

mérési területen (ROI, region of interest) (10. ábra). Az elfogadott irodalmi

adatok alapján az egészséges máj natív metszeteken mért denzitás értéke 50-

75 HU közötti. Steatosis hepatis diagnózisa 40 HU denzitás érték alatt áll fent

(90).

44

10. ábra Máj denzitás mérése, HU értékben kifejezve a calcium-score analízishez készített rekonstrukción, a mérési mezőbe került 8. máj szegmentumban. A ROI területén mért Min/Max HU értékek, átlagérték (mean) standard deviációval (SD), a ROI területe (cm

2) és

a pixel száma. Az ábrán látható alacsony HU átlagérték a máj elzsírosodására utal

A body mass index (BMI) a testsúly kilogrammban megadott érték és a

testmagasság méterben megadott érték négyzetének hányadosaként került

kiszámításra.


A vizsgálatba klinikánkra előjegyzés alapján, rutinszerűen szív CT

vizsgálatra beutalt, vizsgálaton 2014-2015-ben átesett betegek kerültek

bevonásra (n=158, 73 férfi, 85 nő). A vizsgálatokra a beutalók alapján CAD

gyanúja vagy pitvar fibrillatio ablatios kezelése előtt, bal pitvari CTA miatt

került sor. Utóbbi esetekben a bal pitvari CTA 3D rekonstrukciói segítik a

katéteres ablatio tervezését, kivitelezését. A betegek között két csoportot

alakítottunk ki: II. típusú diabeteses betegcsoport (n=60, 30 férfi, 30 nő) és

nem II. típusú diabeteses, kontroll betegcsoport (n=98, 43 férfi, 55 nő). A

vizsgálat a regionális etikai bizottság engedélyével történt.


45

A vizsgált változók közötti kapcsolat elemzése SPSS 18.0 szoftverrel

történt. Mindkét betegcsoportban lineáris regresszió analízissel lineáris

korrelációt kerestünk az Agatston-score, EFV, májdenzitás és a BMI értékek

között. Normál eloszlást mutató EFV, májdenzitás és BMI értékek esetében a

két betegcsoport közötti különbség megítélésére kétmintás t-próbát

végeztünk. Mann-Whitney tesztel vizsgáltuk a nem normál eloszlást mutató

Agatston-score értékek közötti különbséget.

2.4.4 Eredmények

A diabeteses és nem diabeteses betegcsoport adatait áttekintve az

egyes vizsgálat paraméterek szórással együtt megadott átlagértékei alapján

az EFV átlagértéke jelentősen magasabb a diabeteses betegcsoportban

(180,2±69,7 cm3), mint a kontroll csoport esetében (140,1±65,1 cm3). Szintén

magasabb az Agatston-score átlagérték a diabeteses betegek esetében

(383,8±915,8), mint a kontroll csoportban (149±33,3). A máj denzitásértékek

a diabeteses betegcsoportban alacsonyabb (47,2±14,3 HU) átlagértéket

adtak, mint a kontroll csoportban (50,8±15,28 HU). A BMI átlagértéke

mindkét korcsoportban a normálisnál magasabb volt 31,2±5,34 a diabeteses

és 28,2±5,18 a kontroll csoportban. Nemekre lebontott összehasonlítást is

végeztünk, melynek adatai alapján mindkét nemben a BMI, az EFV, az

Agatston-score átlagértékek magasabbak, míg a máj denzitásétékek

átlagértéke alacsonyabb a diabeteses betegcsoportban, mint a

kontrollcsoportban (3. táblázat).

II. típusú diabeteses kontroll

életkor (évek) 62±9,5 60,16±11,8

BMI (kg/m2) 31,2±5,34 28,2±5,18

Agatston-score 381,8±915,8 149±33,3

EFV (m³) 180,2±69,7 140,1±65,1

máj denzitás (HU) 47,2±14,3 50,8±15,28

3. táblázat Vizsgálatunkba bevont II. típusú diabeteses (n=60) és kontroll (n=98)

betegcsoport életéveinek, BMI és Agatston-score valamint EFV és májdenzitás átlagértékei

standard deviációval jelölve

46

Az elvégzett kétmintás t-próbák eredménye alapján a kontroll és a diabeteses

betegcsoport EFV között a különbség szignifikáns (p<0,001). A máj denzitás

átlagértékei között azonban statisztikailag szignifikáns különbség nem áll fent

(p=0,140). Az Agatston-score értékek közötti különbség, a Mann-Whitney

próbás vizsgálat alapján, a két csoport átlagértékei között szignifikáns

(p=0,038). Nemekre lebontva azonban csak a férfiak diabeteses és kontroll

csoportja között sikerült statisztikailag szignifikáns különbséget (p=0,001)

kimutatni. A többi vizsgált paraméter különbsége a diabeteses és kontroll

betegcsoportban, a két nemben külön vizsgálva statisztikailag nem volt

szignifikáns.

Korrelációs vizsgálataink során a BMI-t és az életkort független, míg a EFV, a

máj denzitás és az Agatston-score értékeket függő változóknak tekintettük.

Lineáris regresszió analízissel az EFV és a BMI valamint az EFV és az életkor

között közepesen erős (r=0,569 illetve r=0,465), statisztikailag szignifikáns

(p<0,001) lineáris korrelációt láttunk a kontroll csoportban. A diabeteses

betegcsoport esetén gyenge (r=0,385), szignifikáns (p=0,001) korreláció

figyelhető meg az EFV és a BMI érték között, míg az életkor és a BMI között

nincs szignifikáns korreláció (p=0,110). A máj denzitása és a BMI között mind

a kontroll, mind a diabeteses csoportban gyenge, negatív (r=-0,337 illetve r=-

0,298), szignifikáns (p<0,001 illetve p=0,012) lineáris korreláció számítható. A

máj denzitása és az életkor között a kontroll csoportban nem szignifikáns

(p=0,314) lineáris korrelációt, míg a diabeteses betegcsoportban gyenge

(r=0,232), szignifikáns (p=0,040) lineáris korreláció számítható. Spearman-

féle korrelációs vizsgálattal a kontroll csoportban az Agatston-score és a BMI

érték valamint az Agatston-score és az EFV között gyenge (r=0,183 illetve

r=0,323), szignifikáns (p=0,040 illetve p=0,001), míg az Agatston-score és az

életkor között közepesen erős (r=0,440), szignifikáns (p<0,001) korreláció

számítható. A diabeteses betegcsoport esetében az Agatston-score és a BMI

valamint az Agatston-score és az EFV között nincs statisztikailag szignifikáns

47

korreláció (p=0,258 illetve p=0,099), de az Agatston-score és az életkor

között gyenge (r=0,297), szignifikáns (p=0,011) korrelációt találtunk.


A statisztikai elemzés alapján arra következtetünk, hogy a BMI az

életkornál erősebben befolyásolja az EFV értékét, és a magasabb BMI érték

alacsonyabb máj denzitás értékkel jár mind a diabeteses, mind a kontroll

csoportban. A diabeteszes betegcsoport máj denzitás értéke alacsonyabb,

EFV értéke magasabb, mint a kontroll csoporté. Ezek a statisztikai adatok

alátámasztják, hogy a natív szív CT vizsgálattal nyerhető mérési eredmények

a szövettani vizsgálatokhoz hasonlóan képesek kimutatni, hogy az elhízás

következtében az ectopiás zsír (parenchymás szervek szöveti zsírtartalma,

epicardiális zsír) volumene megnő a diabeteses betegekben.

Az életkorral az Agatston-score értéke a diabetes és a kontroll csoportban is

emelkedik. A diabeteses betegek koszorúereinek mésztartalma azonban

nagyobb. Ez az adat utalhat arra, hogy az epicardiális zsír volumen

változásával annak biokémiai, enzimatikus összetétele is megváltozik

proinflammatoricus, atherogén hatású környezet alakul ki a koszorúerek

körül (91).

Érdekes, hogy míg a kontroll csoportban az EFV és az Agatston-score együtt

változik, addig a diabeteses betegcsoportban ez nem figyelhető meg. Ennek

azonban lehet oka az alacsony esetszám és a nagy szórás is. Valamint az a

megfigyelés is, hogy a diabeteses betegek esetében a betegség kezdeti

szakaszán a mikrovasculáris károsodások dominálnak és a betegség

előrehaladásával együtt jelennek meg a makroangiopathia jelei, így a

koszorúerek mésztartalmának fokozódása, az Agatston-score érték

emelkedése is (1, 3, 5, 39, 48, 52). Vizsgálatunk azonban a diabetes

fennállásának idő tartamára nem terjedt ki. A II. típusú diabeteses betegek

esetében a vérzsírsavak emelkedése, az LDL és triglicerid szint emelkedése

miatt a statin terápia elterjedt (92). Kimutatott tény, hogy a statin terápia

következtében, a vulnerabilis plakkok stabilizálódásával a koszorúerek

mésztartalma fokozódik, ugyanakkor kedvező hatással lehetnek a máj

48

zsírtartalmára. Kutatásunk azonban a statinok esetleges alkalmazását egyik

betegcsoportban sem vizsgálta.

49

2.5 EKG szinkronizált angiográfiás vizsgálatok

alkalmazási lehetősége terápiás beavatkozások

tervezése és vezérlése terén, egy arritmiás eset

katéteres ablációja kapcsán

Klinikánkon elvégzett szív CT vizsgálatok túlnyomó többségében CCTA

vizsgálatok, melyek célja a koszorúerek, megítélése, azonban más indikációs

lehetőségek is vannak. Az EKG kapuzott angiográfiás vizsgálatok több

katéteres és műtéti beavatkozás sikerét is segítik. A teljesség igénye nélkül:

ritmuszavarok katéteres ablációját, a TAVI beavatkozásokat, coronaria stent

implantációkat, aorta és bal kamra aneurysmák, pseudoaneurysmák műtéti

kezelését segíthetik, többsíkú és háromdimenziós (3D) rekonstrukciókkal,

akár 3D nyomtatással, hibridképalkotás alkalmazásával.

A felsoroltak közül Klinikánkon leggyakrabban ritmuszavarok katéteres

ablációs terápiájának tervezéséhez és vezérléséhez készítünk szív CT

angiográfiás vizsgálatokat, többségében pitvar fibrilláló betegek esetében. Az

elektrofiziológiai mérések során azonosított, a ritmuszavarért felelős

gócpontok a bal pitvar háromdimenziós rekonstrukciós képére vetítve

jelentenek segítséget a terápiás beavatkozások során. A bal kamra kiáramlási

pályájának ablációs kezelése során, ha a bal kamrai tachycardia hátterében a

kamra kiáramlási pályájának góca áll, ez a fajta elektro-anatómiás

háromdimenziós megjelenítés kiemelt jelentőséggel bír.

A módszer nyújtotta lehetőséget egy 54 éves nőbeteg általunk publikált

esete támasztja alá. A betegnél 2 éve fennálló, kamrai extraszisztolé (VES,

premature ventricular complexies) okozott klinikai tüneteket (fizikai

terhelésre erősödő dyspnoe, palpitáció). Az EKG a ritmuszavar bal kamra

kiáramlási pályai eredetre utalt. Stressz teszt bigemin jellegű korai

extraszisztolét, 3 másodperces, nem tartós kamrai tachicardiát indukált.

Echocardiográfiás vizsgálattal koncentrikus bal kamrai hypertrophia, diffúz

50

hypokinezis és 43%-os ejekciós frakció került leírásra. A beteg panaszai a

gyógyszeres kezelés ellenére nem mérséklődtek, így az arritmogén góc

ablációs eliminálása került előtérbe. A beavatkozás előtt egy héttel

retrospektív EKG kapuzással kontrasztanyagos szív CT vizsgálat történ 64

szeletes DSCT készülékkel (Somatom Definition; Siemens Medical Solutions,

Forchheim, Germany). A vizsgálatnak kettős célja volt. Egyrészt a ritmuszavar

hátterében megbúvó esetleges vascularis eredet kizárása. Másrészt az

ablációs beavatkozás vezérléséhez bal kamra, és az aorta gyök coronaria

szájadékokkal együttes ábrázolása, annak érdekében, hogy a beavatkozás

során complex electro-anatomiai ábrázolás váljék lehetővé és az abláció

során a coronaria szájadékok esetleges elzáródását, szűkületét okozó

komplikáció elkerülhető legyen (93). A koszorúerek analíziséhez a már leírt

rekonstrukciók készültek, és az coronaria ágrendszer elemzése is a szokott

módon történt (Syngo Circulation, Siemens Medical Solutions, Forcheim,

Germay ). A CCTA szignifikáns koszorúér szűkületet nem mutatott ki. A LM és

a LAD területén ábrázolódtak meszes plakkok. A bal kamra háromdimenziós

komplex elektro-anatomiai megjelenítéséhez az elektrofiziológiás

beavatkozás során a CartoSound rendszer (Biosense Webster, Inc, Diamond

Bar, CA, USA) került alkalmazásra (94). A rendszerbe betöltve a szív CT

vizsgálat rekonstruált képeit, a szoftver automatikusan, három dimenzióban

szegmentálja a bal kamrát, az aortát és a koszorúereket. A vena femoralison

át a jobb kamrába bevezetett szívüregi ultrahang (intracardiac

echocardiograph, ICE)(SoundStar ICE) a bal kamra belső kontúrját, az

aortagyököt és az RCA szájadékát ábrázolta a QRS idején. A szoftver

egymásra vetíti a szív CT vizsgálat és az ICE képi anyagát. A létrejött elektro-

anatómiai térképen a VES eredetét a bal Valsalva-tasak területére, bal

coronaria szájadék alatt 18 mm-rel jelezte (11. ábra). Folyamatos képi

monitorozás mellett a jelzett helyen RF abláció történt (30W, 1 min, 50°C),

ami a ritmuszavart megszüntette, VES programozott stimulálással nem volt

kiváltható.

51

11. ábra Hibrid képalkotás, elektro-anatómiai térkép megalkotásához CartoSound rendszerrel (Biosense Webster, Inc, Diamond Bar, CA, USA). Az aritmogén gócot nyíl jelöli a bal Valsalva-tasak területén, a bal coronaria szájadék alatt 18 mm-rel.

Példánk alátámasztja a szív CT vizsgálatok során nyert képi információk

használatának előnyeit katéteres ablációs beavatkozások során. A hibrid

képalkotás segítségével lehetőség nyílt a bal coronaria szájadék közvetlen

közelében, - olyan területen, amely, ha az ICE csak önmagában került volna

alkalmazásra, csak részben ábrázolódott volna - a coronaria szájadék

megkímélésével, biztonságos és hatásos terápiára elvégzésére.

52

3. Új eredmények

- Közép-európai régióban elsőként határoztuk meg RF echo-Tracikng

technikával mindkét nemben korcsoportonként a PWV és β stiffness

paraméterek normál értékeit. Meghatároztuk a RF echo-Tracking vizsgáló

módszer intra- és interobszerver megbízhatóságát. Egy progériás

gyermek vizsgálata kapcsán a módszer klinikai alkalmazásának egy

különleges lehetőségét is publikáltuk.

- Elsőként vizsgáltuk CAD betegcsoportban együtt a stiffness paraméterek

valamint az Agatston-score és EFV értékek közötti összefüggéseket.

- Magyarországon szintén elsőként vizsgáltuk II. típusú diabeteses betegek

Agatston-score, EFV, máj denzitás és BMI értékei közötti összefüggéseket.

- Egy eset kapcsán rávilágítottunk a ritmuszavarok katéteres ablációja

során a szív CT vizsgálatok, hibridképalkotás fontos szerepére

53

4. Összefoglalás

Klinikai kutató munkám során ultrahanggal és oscillometriás

módszerrel valamint computer tomográfiás vizsgálatok képi anyagán

meghatározható, az atherosclerosissal összefüggő biomarkereket vizsgáltam.

Kezdetben az atherosclerosis korai diagnosztikájában alkalmazható stiffness

paraméterek mérésére alkalmas, új technikai lehetőség, az RF echo-Tracking

módszer megbízhatóságát vizsgáltuk. Majd különböző életkori csoportokban,

a közép-európai populációban, ezzel a technikával, akkor elsőként, mindkét

nemben, egészséges önkéntesek bevonásával meghatároztuk az érfal

rugalmatlanságát jellemző, a vérnyomás értéktől független β stiffness

paraméter normál értékeit. Egyfajta kontrollként, a más artériás stiffness

mérő módszerekkel is minden esetben mért, PWV érték nemre, korcsoportra

lebontott normálérték meghatározását is elvégeztük. Megállapítottuk, hogy

mindkét érték, a vártnak megfelelően az életkorral emelkedést mutat.

Munkánk során egy progériás beteg vizsgálata kapcsán az RF echo-Tracking

módszer klinikai alkalmazásának egyik lehetőségére is rávilágítottunk,

kiemelve a vizsgálat prognosztikus értékét.

A PTE KK Radiológiai Klinika technikai fejlesztése során telepítésre került, az

országban akkor elsőként szív CT, CCTA vizsgálatokra alkalmas 64 szeletes

DSCT készülék. Így lehetőségem nyílt társklinikákkal való kooperálás során, az

érfali rugalmatlanság vizsgálatán túl az atherosclerosis egyik, mortalitás

szempontjából is kiemelt fontossággal bíró manifesztációjának, a szív

koszorúér betegségének non invaziv vizsgálatára. Első lépésként,

Magyarországon először, a CAD szempontjából fontos szív CT vizsgálattal

nyert rizikóbecslésre alkalmas adatok, az Agatston-score és az epicardialis

54

zsír volumen értékek stiffness paraméterekkel kapcsolatos viszonyát

vizsgáltuk CAD betegcsoportban és egészséges kontrollcsoportban.

Kutatásunk alapján a szív CT vizsgálattal nyert paraméterek (Agatston-score,

EFV) valamint az oscillometriás módszerrel nyert stiffness paraméterek (AIx

és PWVao) is szignifikánsan magasabbak a CAD betegcsoportban, mint a

kontroll csoportban és fontos markerei a koszorú érbetegségnek. Mivel az

egyes paraméterek között csak gyenge, vagy semmilyen korrelációt nem

találtunk, így arra következtetünk, hogy valószínűleg ezek részben független

prediktív értékkel bírnak. Felmerült, hogy szerepe lehet az egyes értékek

különböző mértékű emelkedésében annak is, hogy a CAD hátterében melyik

rizikófaktor, betegség dominál.

További vizsgálataink során II. típusú diabéteszes betegcsoportban vizsgáltuk,

az irodalmi adatok alapján hazánkban elsőként az Agatston-score, az EFV

értékek, a máj zsíros infiltrációját jellemző máj denzitásértékek és az elhízás

jellemzésére széles körben alkalmazott BMI értékek közötti összefüggéseket.

Eredményeink alapján natív szív CT vizsgálatokból nyerhető CAD

rizikóbecslésében általánosan elfogadott Agatston-score érték mellett

lehetőség van a beteg további sugárterhelése vagy újabb vizsgálatokra való

beutalása nélkül, az egyéni rizikó további pontosításra a II. típusú diabeteses

betegek esetében azáltal, hogy az elkészített rekonstrukciókból a betegségre

jellemző és CV rizikót fokozó ectopiás zsír volumenének növekedésére utaló

EFV és máj denzitás érték is kinyerhetők.

Egy eset kapcsán világítottunk rá a szív CT vizsgálat szerepére, a ritmus

zavarok pontos és biztonságos, katéteres ablációs kezelése terén, bemutatva

a különböző képalkotó módszerekkel és elektrofiziológiás technikával nyert

adatok ötvözésének jelentőségére.

Az EKG kapuzott CT vizsgálatok számos további lehetőséget rejtenek

különböző katéteres és műtéti beavatkozások tervezésének és

kivitelezésének segítésében, a ritmuszavarok katéteres terápiáján túl, TAVI

beavatkozások tervezésében, aorta és szívüregi morfológiai elváltozások 3D

megjelenítésében, továbbá 3D nyomtatás előkészítésében is.

55

5. Irodalom

1. Kumar V, Cotran RS, Robbins SL: A pathológia alapjai. 1994. Semmelweis

Kiadó

2. Sun P, Dwyer KM, Bairey Merz CN, Sun W, Johnson CA, Shircore AM, Dwyer

JH: Blood pressure, LDL cholesterol, and intima-media thickness a test of the

“response to injury” hypothesis of atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc

Biol. 2000;20:2005-2010.

3. Komócsi A, Ungi I, Kónyi A: Szívkatéterezés arteria radialis behatolásból.

2009. Akadémiai Kiadó

4. Szentágothai J, Réthelyi M: Funkcionális anatómia. 1989. Medicina Kiadó

5. Szollár L: Kórélettan. 1993. Semmelweis Kiadó

6. Ganong WF: Az orvosi élettan alapjai. 1990. Medicina

7. Libby P, Bornfeldt KE, Tall AR: Atherosclerosis Successes, Surprises, and

Future Challenges. Circ Res. 2016;118:531-534.

8. Dawber TR, Meadors GF, Moore FE: Epidemiological Approaches to Heart

Disease: The Framingham Study AJPH 1951;41 (3) 279-286

9. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD: Pathology of vulnerable plaque

JACC 2006;47(8) Suppl.C: 13-8

10. Finn AV, Nakano M, Narula J, Kolodgie FD, Vimarin R: Concept of

Vulnerable/Unstable Plaque Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:1282-

1292.

11. Wang JC, Bennett M: Aging and Atherosclerosis. Circulation Research.

2012;111:245-259

12. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Schwartz SM. Lessons from sudden

coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for

atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000; 20:1262–1275

13. Maurovich-Horvat P, Hoffman U, Vorpahl M, Nakano M, Virmani R, Alkadhi H:

The napkin-ring sign: CT signature of high-risk coronary plaques? JACC:

Cardiovascular Imaging 2010; 3(4): 440-4

14. Nabel EG, Braunwald E: A Tale of Coronary Artery Disease and Myocardial

Infarction. N Engl J Med 2012;366:54-63

15. Greenland P, Alpert JS, Beller GA, Benjamin EJ, Budoff MJ, Fayad ZA, Foster E,

Hlatky MA, Hodgson JMcB, Kushner FG, Lauer MS, Shaw LJ, Smith SC, Jr.,

Taylor AJ, Weintraub WS, Wenger NK. 2010 ACCF/AHA guideline for

assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the

American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task

Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2010;56:e50–103.

56

16. Brindle PM, McConnachie A, Upton MN, et al. The accuracy of the

Framingham risk-score in different socioeconomic groups: a prospective

study. Br J Gen Pract 2005;55(520):838–45.

17. Conroy RM, Pyorala K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G, De

Bacquer D, Ducimetiere P, Jousilahti P, Keil U, Njølstad I, Oganov RG,

Thomsen T, Tunstall-Pedoe H, Tverdal A, Wedel H, Whincup P, Wilhelmsen L,

Graham IM on behalf of the SCORE project group: Estimation of ten-year risk

of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European Heart

Journal 2003;24:987–1003

18. Woodward M, Brindle P, Tunstall-Pedoe H, for the SIGN group on risk

estimation: Adding social deprivation and family history to cardiovascular risk

assessment: the ASSIGN score from the Scottish Heart Health Extended

Cohort (SHHEC). Heart 2007;93:172–176.

19. Tunstall-Pedoe H: Cardiovascular Risk and Risk Scores: ASSIGN, Framingham,

QRISK and others: how to choose. Heart 2011;97:442e444.

20. Bhatt DL, Steg PG, Ohman EM, Hirsch AT, Ikeda Y, Mas JL, Goto S, Liau CS,

Richard AJ, Röther J, Wilson PW for the REACH Registry Investigators:

International prevalence, recognition, and treatment of cardiovascular risk

factors in outpatients with atherothrombosis. JAMA 2006;295(2):180-9.

21. Harkányi Z, Morvay Z: Ultraszonográfia 2001. Minerva Kiadó

22. Folsom AR, Kronmal RA, Detrano RC, et al: Coronary artery calcification

compared with carotid intima-media thickness in the prediction of

cardiovascular disease incidence: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis

(MESA). Arch Intern Med. 2008;168:1333–9.

23. Polak JF, Pencina MJ, O'Leary DH, D'Agostino RB: Common carotid artery

intima-media thickness (IMT) progression as a predictor of stroke in MESA

(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) Stroke. 2011;42:3017-3021.

24. Horváth IG, Németh A, Lenkey Z, Alessandri N, Tufano F, Kis P, Gaszner B,

Cziráki A: Invasive validation of a new oscillometric device (Arteriograph) for

measuring augmentation index, central blood pressure and aortic pulse wave

velocity. J Hypertension 2010;28:2068-2075.

25. Anderson TJ: Assessment and treatment of endothelial dysfunction in

humans. J Am Coll Cardiol. 1999;34(3):631-8

26. Technical information - Operating Principle of eTracking ALOKA

27. Niki K, Sugawara M, Chang D, Harada A, Okada T, Sakai R, Uchida K, Tanaka R,

Mumford CE: A new noninvasive measurement system for wave intensity:

evaluation of carotid arterial wave intensity and reproducibility. Heart

Vessels. 2002;17(1):12-21.

28. Laurent S, Mousseaux E, Boutouyrie P: Arterial stiffness as an imaging

biomarker are all pathways equal? Hypertension. 2013; 62: 10-12.

57

29. Baulmann J, Schillings U, Rickert S, Uen S, Düsing R, Illyes M, Cziraki A,

Nickering G, Mengden T: A new osillometric method for assessment of

arterial stiffness: comparison with tonometric and piezo-electronic methods.

J Hypertens 2008;26:523-8.

30. Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A, van Popele NM, Bos ML,

Schalekamp MA, Asmar R, Reneman RS, Hoeks AP, Breteler MM, Witteman

JC: Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the

Rotterdam Study. Circulation. 2006;113(5):657-63.

31. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M, Detrano R:

Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed

tomography. JACC 1990;15(4):827-32.

32. Villines TC, Hulten EA, Shaw LJ, Goyal M, Dunning A, Achenbach S, Al-Mallah

M, Berman DS, Budoff MJ, Cademartiri F, Callister TQ, Chang HJ, Cheng VY,

Chinnaiyan K, Chow BJ, Delago A, Hadamitzky M, Hausleiter J, Kaufmann P,

Lin FY, Maffei E, Raff GL, Min JK; CONFIRM Registry Investigators: Prevalence

and severity of coronary artery disease and adverse events among

symptomatic patients with coronary artery calcification scores of zero

undergoing coronary computed tomography angiography: results from the

CONFIRM (Coronary CT Angiography Evaluation for Clinical Outcomes: An

International Multicenter) registry. J Am Coll Cardiol. 2011;58(24):2533-40.

33. Budoff MJ, Nasir K, McClelland RL, Detrano R, Wong N, Blumenthal RS,

Kondos G, Kronmal RA: Coronary Calcium Predicts Events Better With

Absolute Calcium Scores Than Age-Sex-Race/Ethnicity Percentiles MESA

(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) JACC 2009; 53(4): 345–52

34. Alkadhi H, Leschka S: Radiation dose of cardiac computed tomography – what

has been achieved and what needs to be done. Eur.Radiol 2011;21:505-509.

35. Halliburton S, Hausleiter J: Radiation dose optimalization strategies in

cardiovascular CT. DI Europe 2012;28(1):22-25.

36. Entrikin D: Radiation dose reduction in Computed Tomographic angiography.

DI Europe 2012;28(1):14-18.

37. Tarkin JM, Dweck MR, Evans NR, Takx RAP, Brown AJ, Tawakol A, Fayad ZA,

Rudd JHF. Imaging atherosclerosis. Circ Res. 2016;118:750–769.

38. Burke AP, Farb A, Malcom GT, Liang YH, Smialek J, Virmani R: Coronary risk

factors and plaque morphology in men with coronary disease who died

suddenly. N Engl J Med 1997;336:1276-82

39. Rodriguez-Granillo GA, Carrascosa P, Bruining N: Progression of coronary

artery calcification at the crossroads: sign of progression or stabilization of

coronary atherosclerosis? Cardiovasc Diagn Ther. 2016;6(3):250-8.

40. Taylor AJ, Cerqueira M, Hodgson JM, Mark D, Min J, O'Gara P, Rubin GD;

American College of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task

Force; Society of Cardiovascular Computed Tomography; American College of

58

Radiology; American Heart Association; American Society of

Echocardiography; American Society of Nuclear Cardiology; North American

Society for Cardiovascular Imaging; Society for Cardiovascular Angiography

and Interventions; Society for Cardiovascular Magnetic Resonance, Kramer

CM, Berman D, Brown A, Chaudhry FA, Cury RC, Desai MY, Einstein AJ, Gomes

AS, Harrington R, Hoffmann U, Khare R, Lesser J, McGann C, Rosenberg A,

Schwartz R, Shelton M, Smetana GW, Smith SC Jr:

ACCF/SCCT/ACR/AHA/ASE/ASNC/NASCI/SCAI/SCMR 2010 appropriate use

criteria for cardiac computed tomography. A report of the American College

of Cardiology Foundation Appropriate Use Criteria Task Force, the Society of

Cardiovascular Computed Tomography, the American College of Radiology,

the American Heart Association, the American Society of Echocardiography,

the American Society of Nuclear Cardiology, the North American Society for

Cardiovascular Imaging, the Society for Cardiovascular Angiography and

Interventions, and the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. J Am

Coll Cardiol. 2010;56(22):1864-94.

41. Waxman S, Ishibashi F, Muller JE: Detection and Treatment of Vulnerable

Plaques and Vulnerable patients Novel Approaches to Prevention of

Coronary Events. Circulation. 2006;114:2390-2411

42. Fihn SD, Blankenship JC, Alexander KP, Bittl JA, Byrne JG, Fletcher BJ, Fonarow

GC, Lange RA, Levine GN, Maddox TM, Naidu SS, Ohman EM, Smith PK,

Anderson JL, Halperin JL, Albert NM, Bozkurt B, Brindis RG, Curtis LH, DeMets

D, Guyton RA, Hochman JS, Kovacs RJ, Ohman EM, Pressler SJ, Sellke FW,

Shen WK: 2014 ACC/AHA/AATS/PCNA/SCAI/STS Focused update of the

guideline for the diagnosis and management of patients with stable ischemic

heart disease. Circulation 2014;130:1749-1767.

43. The SCOT-HEART investigators: CT coronary angiography in patients with

suspected angina due to coronary heart disease (SCOT-HEART): an open-

label, parallel-group, multicentre trial. Lancet. 2015;385(9985):2383-91.

44. Williams MC, Hunter A, Shah AS, Assi V, Lewis S, Smith J, Berry C, Boon NA,

Clark E, Flather M, Forbes J, McLean S, Roditi G, van Beek EJ, Timmis AD,

Newby DE; SCOT-HEART Investigators. Use of Coronary Computed

Tomographic Angiography to Guide Management of Patients With Coronary

Disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67(15):1759-68.

45. Douglas PS, Hoffmann U, Patel MR, Mark DB, Al-Khalidi HR, Cavanaugh B,

Cole J, Dolor RJ, Fordyce CB, Huang M, Khan MA, Kosinski AS, Krucoff MW,

Malhotra V, Picard MH, Udelson JE, Velazquez EJ, Yow E, Cooper LS, Lee KL.

for the PROMISE Investigators: Outcomes of Anatomical versus Functional

Testing for Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2015; 372(14): 1291–1300

46. Nakazato R, Shmilovich H, Tamarappoo BK, Cheng VY, Slomka PJ, Berman DS,

Dey D: Interscan reproducibility of computer-aided epicardial and thoracic fat

59

measurement from noncontrast cardiac CT. J Cardiovasc Comput Tomogr.

2011;5(3):172-9

47. Bertaso AG, Bertol D, Duncan BB, Foppa M: Epicardial fat: definition,

measurements and systematic review of main outcomes. Arq Bras Cardiol.

2013;101(1):e18-28.

48. Nelson MR, Mookadam F, Thota V, Emani U, Al Harthi M, Lester SJ, Cha S,

Stepanek J, Hurst RT: Epicardial fat: an additional measurement for

subclinical atherosclerosis and cardiovascular risk stratification? J Am Soc

Echocardiogr. 2011;24(3):339-45.

49. Yudkin JS, Eringa E, Stehouwer CD: "Vasocrine" signalling from perivascular

fat: a mechanism linking insulin resistance to vascular disease. Lancet.

2005;365(9473):1817-20.

50. Chechi K, Richard D: Thermogenic potential and physiological relevance of

human epicardial adipose tissue Int J Obes Suppl. 2015 Aug;5(Suppl 1):S28-

34.

51. Britton KA, Fox CS: Perivascular adipose tissue and vascular disease. Clin

Lipidol. 2011; 6(1): 79–91.

52. Selthofer-Relatid K, Bošnjak I, Kibel A: Obesity related coronary microvascular

dysfunction: from basic to clinical practice Cardiology Research and Practice

Volume 2016, Article ID 8173816, 7 pages

53. Katsiki N, Mikhailidis DP, Wierzbicki AS: Epicardial fat and vascular risk: a

narrative review. Curr Opin Cardiol. 2013;28(4):458-63.

54. Iwayama T, Nitobe J, Watanabe T, Ishino M, Tamura H, Nishiyama S,

Takahashi H, Arimoto T, Shishido T, Miyashita T, Miyamoto T, Toyama S,

Sadahiro M, Kubota I: Role of epicardial adipose tissue in coronary artery

disease in non-obese patients. J Cardiol. 2014;63(5):344-9.

55. Strissel KJ, Denis GV, Nikolajczyk BS: Immune regulators of inflammation in

obesity-associated type 2 diabetes and coronary artery disease. Curr Opin

Endocrinol Diabetes Obes. 2014;21(5):330-8.

56. Yong HS, Kim EJ, Seo HS, Kang EY, Kim YK, Woo OH, Han H: Pericardial fat is

more abundant in patients with coronary atherosclerosis and even in the

non-obese patients: evaluation with cardiac CT angiography. Int J Cardiovasc

Imaging. 2010;26 Suppl 1:53-62.

57. Mahabadi AA, Massaro JM, Rosito GA, Levy D, Murabito JM, Wolf PA,

O'Donnell CJ, Fox CS, Hoffmann U: Association of pericardial fat, intrathoracic

fat, and visceral abdominal fat with cardiovascular disease burden: the

Framingham Heart Study Eur Heart J 2009;30(7): 850-856

58. Ding J, Kritchevsky SB, Harris TB, Burke GL, Detrano RC, Szklo M, Carr JJ for

the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis: The Association of Pericardial Fat

With Calcified Coronary Plaque. Obesity 2008;16:1914-1919

60

59. Alexopoulos N, McLean DS, Janik M, Arepalli CD, Stillman AE, Raggi P:

Epicardial adipose tissue and coronary artery plaque characteristics.

Atherosclerosis. 2010;210(1):150-4

60. Echavarría-Pinto M, Hernando L, Alfonso F: From the epicardial adipose tissue

to vulnerable coronary plaques World J Cardiol. 2013;26;5(4):68-74

61. Nakazato R, Rajani R, Cheng VY, Shmilovich H, Nakanishi R, Otaki Y, Gransar

H, Slomka PJ, Hayes SW, Thomson LE, Friedman JD, Wong ND, Shaw LJ,

Budoff M, Rozanski A, Berman DS, Dey D: Weight change modulates

epicardial fat burden: a 4-year serial study with non-contrast computed

tomography Atherosclerosis. 2012 Jan;220(1):139-44.

62. Cheng VY, Tamarappoo B et al: Pericardial fat burden on ECG gated

noncontrast CT in asymptomatic patients who subsequently experience

adverse cardiovascular events. JACC Cardiovasc Imaging 2010;3:355-360.

63. Mahabadi AA, Berg MH, Lehmann N, Kälsch H, Bauer M, Kara K, Dragano N,

Moebus S, Jöckel K, Erbel R, Möhlenkamp S: Association of epicardial fat with

cardiovascular risk factors and incident myocardial infarction in the general

population. 2013;61(13):1388-1395.

64. Forouzandeh F, Chang SM, Muhyieddeen K, Zaid RR, Trevino AR, Xu J, Nabi F,

Mahmarian JJ: Does quantifying epicardial and intrathoracic fat with

noncontrast computed tomography improve risk stratification beyond

calcium scoring alone? Circ Cardiovasc Imaging. 2013;6:58-66

65. Rajani R: Epicardial adipose tissue: a simplex marker of obesity or a complex

mediator of cardiovascular disease? Heart Metab 2014;63:13-17

66. Srinivasan MP, Kamath PK, Bhat NM, Pai ND, Bhat RU, Shah TD, Singhal A,

Mahabala C :Severity of coronary artery disease in type 2 diabetes mellitus:

Does the timing matter? Indian Heart Journal 2016;68: 158-163.

67. Bauters C, Lemesle G: Screening for asymptomatic coronary artery disease in

patients with diabetes mellitus: A systematic review and metaanalysis of

randomized trials. BMC Cardiovascular Disorders 2016 16:90

68. Li Y, Ni J, Guo R, Li W: In patients with coronary artery disease and Type 2

diabetes, SIRT1 expression in circulating mononuclear cells is associated with

levels of inflammatory cytokines but not with coronary lesions. BioMed

Research International Volume 2016, Article ID 8734827, 7 pages

69. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR,

Ahima RS, Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature.

2001 Jan 18;409(6818):307-12.

70. Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Estrada E, Seip R, Orlova C,

Mantzoros CS: Circulating resistin levels are not associated with obesity or

insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin

administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-

61

resistant, and diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(10):4848-

56.

71. McVeigh GE, Hamilton PK, Morgan DR: Evaluation of mechanical arterial

properties: clinical, experimental and therapeutic aspects. Clin Sci (Lond).

2002;102(1):51-67.

72. Kawasaki T, Sasayama S, Yagi S, Asakawa T, Hirai T: Non-invasive assessment

of the age related changes in stiffness of major branches of the human

arteries. Cardiovasc Res. 1987;21(9):678-87.

73. Virmani R, Avolio AP, Mergner WJ, Robinowitz M, Herderick EE, Cornhill JF,

Guo SY, Liu TH, Ou DY, O'Rourke M: Effect of aging on aortic morphology in

populations with high and low prevalence of hypertension and

atherosclerosis. Comparison between occidental and Chinese communities.

Am J Pathol. 1991;139(5):1119-29.

74. Avolio AP, Chen SG, Wang RP, Zhang CL, Li MF, O'Rourke MF: Effects of aging

on changing arterial compliance and left ventricular load in a northern

Chinese urban community. Circulation. 1983 Jul;68(1):50-8

75. Avolio AP, Chen SG, Wang RP, Zhang CL, Li MF, O'Rourke MF: Effects of aging

on changing arterial compliance and left ventricular load in a northern

Chinese urban community. Circulation. 1983 Jul;68(1):50-8

76. Gilford H, Ateleiosis and progeria: continuous youth and premature old age.

Br Med J 1904;2: 914–918.

77. Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, Glynn MW, Singer J, Scott L, Erdos MR,

Robbins CM, Moses TY, Berglund P, Dutra A, Pak E, Durkin S, Csoka AB,

Boehnke M, Glover TW, Collins FS: Recurrent de novo point mutations in

lamin A cause Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Nature.

2003;423(6937):293-8.

78. Burke B, Stewart CL: Life at the edge: the nuclear envelope and human

disease. Nat Rev Mol Cell Biol. 2002 Aug;3(8):575-85.

79. Lin F, Worman HJ: Structural organization of the human gene encoding

nuclear lamin A and nuclear lamin C. J Biol Chem. 1993;268(22):16321-6.

80. Sarkar PK, Shinton RA: Hutchinson-Guilford progeria syndrome. Postgrad

Med J. 2001;77(907):312-7.

81. DeBusk FL: The Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Report of 4 cases and

review of the literature. J Pediatr. 1972;80(4):697-724.

82. Pollex RL, Hegele RA: Hutchinson–Gilford progeria syndrome. Clin Genet.

2004;66(5):375-81.

83. Baker PB, Baba N, Boesel CP: Cardiovascular abnormalities in progeria. Case

report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med. 198;105(7):384-6.

84. Gaszner B, Lenkey Z, Illyés M, Sárszegi Z, Horváth IG, Magyari B, Molnár F,

Kónyi A, Cziráki A: Comparison of aortic and carotid arterial stiffness

62

parameters in patients with verified coronary artery disease. Clin Cardiol.

2012;35(1):26-31.

85. Kullo IJ, Bielak LF, Turner ST, Sheedy PF 2nd, Peyser PA: Aortic pulse wave

velocity is associated with the presence and quantity of coronary artery

calcium: a community-based study. Hypertension. 2006;47(2):174-9.

86. Oberoi S, Schoepf UJ, Meyer M, Henzler T, Rowe GW, Costello P, Nance JW:

Progression of arterial stiffness and coronary atherosclerosis: longitudinal

evaluation by cardiac CT. AJR Am J Roentgenol. 2013;200(4):798-804.

87. Otaki Y, Rajani R, Cheng VY, Gransar H, Nakanishi R, Shmilovich H, Nakazato

R, Hayes SW, Thomson LE, Friedman JD, Slomka PJ, Wong ND, Rozanski A,

Shaw L, Budoff M, Berman DS, Dey D: The relationship between epicardial fat

volume and incident coronary artery calcium. Journal of Cardiovascular

Computed Tomography 2011; 5, 310–316.

88. Nakanishi R, Rajani R, Cheng VY, Gransar H, Nakazato R, Shmilovich H, Otaki

Y, Hayes SW, Thomson LE, Friedman JD, Slomka PJ, Berman DS, Dey D:

Increase in epicardial fat volume is associated with greater coronary artery

calcification progression in subjects at intermediate risk by coronary calcium

score: a serial study using non-contrast cardiac CT. Atherosclerosis.

2011;218(2):363-8.

89. Shmilovich H, Dey D, Cheng VY, Rajani R, Nakazato R, Otaki Y, Nakanishi R,

Slomka PJ, Thomson LE, Hayes SW, Friedman JD, Gransar H, Wong ND, Shaw

LJ, Budoff M, Rozanski A, Berman DS: Threshold for the upper normal limit of

indexed epicardial fat volume: derivation in a healthy population and

validation in an outcome-based study. Am J Cardiol. 2011;108(11):1680-5.

90. Hamer OW, Aguirre DA, Casola G et-al. Fatty liver: imaging patterns and

pitfalls. Radiographics. 2006;26(6):1637-53.

91. Nagy E, Maurovich-Horvat P, Jermendy Á, Merkely B, Jermendy Gy: Az

epicardialis zsírszövet klinikai jelentősége. Diabetologia Hungarica

2014;22(4): 225-234.

92. Scorletti E, Calder PC, Byrne CD: Non-alcoholic fatty liver disease and

cardiovascular risk: metabolic aspects and novel treatments. Endocrine

2011;40:332-343.

93. Pons M, Beck L, Leclerq F, Ferriere M, Albat B, Davy JM: Chronic left main

coronary artery occlusion: a complication of radiofrequency ablation of

idiopathic left ventricular tachycardia. PACE 1997;20:1874–6.

94. Lamberti F, Calo' L, Pandozi C, Castro A, Loricchio ML, Boggi A, Toscano S,

Ricci R, Drago F, Santini M: Radiofrequency catheter ablation of idiopathic left

ventricular outflow tract tachycardia: utility of intracardiac echocardiography.

J Cardiovasc Electrophysiol 2003;12:529–35.

63

6. PhD dolgozat alapjául szolgáló publikációk

6.1 Megjelent hazai és nemzetközi publikációk

Edit Várady, Eszter Fehér, Lajos Markó, István Battyáni: Determination of normal ß

values via radiofrequency echo-tracking technique in healthy Central European

population. Clinical Hemorheology and Microcirculation 2014 (57) 185–189. (IF:

2.242)

Maurovich-Horvat Pál, Bratykowszki Andrea, Kerecsen Gábor, Thury Attila, Károlyi

Mihály, Balázs György, Várady Edit, Tóth Levente, Pintér Nándor, Szukits Sándor,

Kolozsvári Rudolf, Hoffer Krisztina, Király István, Nagy Lajos, Hüttl Kálmán, Préda

István, Palkó András, Kiss Róbert Gábor, Battyány István, Merkely Béla: A koronária-

CT-angiográfia leletezése. Cardiologia Hungarica 2013;43 (5): 275-281

Edit Várady, Eszter Fehér, Andrea Lévai, István Battyány: Estimation of vessel age and

early diagnose of atherosclerosis in progeria syndrome by using echo-tracking.

Clinical Hemorheology and Microcirculation 2010;44(4) 1-5 (IF: 2.838)

Peter Rausch, Balazs Manfai, Edit Varady, Tamas Simor: Radiofrequency catheter

ablation of left ventricular outflow tract tachycardia with the assistance of the

CartoSound system. Europace. 2009 Sep;11(9):1248-9. (IF: 1.871)

Várady Edit, Fehér Eszter, Battyány István: e-Tracking a klinikai gyakorlatba – Az

érfalkárosodás korai diagnosztikája. IME (Az egészségügyi vezetők szaklapja) 2007;

VI (nov.): 28-31.

64

6.2 Idézhető absztraktok

Várady Edit, Szukits Sándor, Dezső Dániel, Tóth Levente, Bogner Péter, Battyáni

István, Bódis Beáta: Nem kontrasztanyagos szív CT vizsgálattal nyerhető, egyéni

cardiovasculáris rizikót befolyásoló adatok vizsgálata 2-es típusú diabeteses

betegeknél. Magyar Radiológia 2016;90 suppl 1: 134-5.

Tóth Levente, Szukits Sándor, Várady Edit, Bogner Péter: Komplex kardiovasculáris

vizsgálat DSCT-vel. Magyar Radiológia 2016;90 suppl 1: 133.

Balazs Gaszner, Edit Varady, Zsofia Lenkey, Robert Husznai, S. Gratz, A. Galambos,

Attila Cziráki, Sándor Szabados: Comparsion of arterial stiffness parameters,

epicardial fat volume and coronary calcium score in patients with coronary artery

disease. European Heart Journal 2013;34 suppl 1 P 1577: 309.

65

7. Köszönetnyilvánítás

Dolgozatom alapját adó munkám során számos személytől kaptam segítséget és

támogatást, melyet hálásan köszönök.

Köszönettel tartozom témavezetőimnek: Prof. Simor Tamásnak és Dr.

Battyáni Istvánnak, és azoknak a munkatársaimnak, akikkel a különböző témákban

együtt dolgoztam: Dr. Fehér Eszternek, Dr. Markó Lajosnak, Dr. Szukits Sándornak,

Dr. Gaszner Balázsnak, Dr. Lenkey Zsófiának, Dr. Husznai Róbertnek, Dr. Németh

Ádámnak, Dr. Füller Juditnak, Dr. Hild Gábornak, Dr. Bódis Beátának, Dr. Dezső

Dánielnek, Dr. Rausch Péternek. Hálásan köszönöm a vizsgálatokban tevékenyen

részt vevő CT operátorok és nővérek szakértő munkáját.

Végtelenül hálás vagyok férjemnek, Dr. Lénárd László Péternek, aki

mindenben társam és segítőm. Köszönöm gyermekeimnek, Álmosnak, Mártonnak és

Botondnak, hogy elviselték azokat az időszakokat, amikor látszólag nem ők voltak a

legfontosabbak, egyben remélem, hogy megbocsátják, hogy a Nekik járó időből

annyit elloptam.

Végezetül köszönöm Prof. Bogner Péternek az ösztönzést, mely nélkül ez a

dolgozat talán sohasem készült volna el.

doktori (phd) disszertÁciÓ - pte Áok - pte Általános...

Documents