doenÇas neurodegenerativas
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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS. Neurodegeneração e mecanismos de morte celular. MK801. Receptor NMDA. Receptor NMDA. Receptor NMDA e peptídeo -amilóide. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Neurodegeneração e mecanismos de morte celularNeurodegeneração e mecanismos de morte celular
MK801
Receptor NMDA Receptor NMDA
Receptor NMDA Receptor NMDA
Receptor NMDA e peptídeo -amilóideReceptor NMDA e peptídeo -amilóide
O peptídeo -amilóide potencializa o efeito excitatório dos EAAs (glutamato, kainato e NMDA) e foi verificada que esta potencialização depende de cálcio, ou seja, dados sugerem que o peptídeo -amilóide desestabiliza a homeostase neuronal do cálcio e assim, tornando os neurônios mais vulneráveis a outros fatores que elevam o nível de cálcio intracelular, como os EAAs (Mattson et al., 1992).
-amilóide aumenta a transmissão sináptica do receptor NMDA, a aplicação de -amilóide 1-40 por perfusão extracelular ou intracelularmente resultou no aumento de correntes sinápticas mediadas pelo receptor NMDA (Wu et al., 1995).
-amilóide 1-42 aumenta níveis extracelulares de espermina que, por sua vez, estimula subtipos de receptores NMDA (Yatin et al., 2001).
Glutamato e excitotoxicidadeGlutamato e excitotoxicidade
• Principal neurotransmissor excitatório do cérebro, aproximadamente
70% das sinapses excitatórias são estimuladas pelo glutamato
Seu efeito é mediado por receptores.
NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal: aprendizagem e
memória
Ativação excessiva dos receptores NMDA: excitotoxicidade e
doenças neurodegenerativas, Doença de Alzheimer
• Peptídeo A inibe captura de glutamato
ReceptorNMDA
Na+, Ca2+ Na+, Ca2+
ReceptorAMPA/KA
Na+
K+
prejuízo da bomba de
Na+,K+
Ca 2+
canal formado pelo A
peroxidação lipídica
A
Ca2+ Ca2+
O2. -O2. -
proteínaslípidesDNA
proteínaslípidesDNA
NOS
NO.Arginina
PLA2
PL AA
ONOO-
proteólise alterada
apoptose
Ca2+
protease dependente
SOD
OH.
necrose
H2O2
Fe2 +,Cu+
XD
XO
Estresse oxidativoEstresse oxidativo
neurotransmissores (glutamato)
despolarização
neurotrofinas (NGF)
inflamação (citocinas)
estresse oxidativo
lesão tecidual/isquemia
peptídeos neurotóxicos (-amilóide)
plasticidade
morte celular
defesa celular
desenvolvimento
InflamaçãoInflamação
NF-NF-BB
Doenças neurodegenerativasDoenças neurodegenerativas
Lesão cerebral isquêmica
• Causa mais comum de morte na Europa e na América do Norte depois do câncer
e da doença cardíaca.
• Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de incapacidade.
Lesão cerebral isquêmica
Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou
redução no fluxo sanguíneo do corpo
Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou
redução no fluxo sanguíneo do corpo
Lesão cerebral isquêmica
• Isquemia causa desporalização de neurônios e liberação de grandes
quantidades de glutamato (excitotoxicidade)
• Acúmulo de Ca2+
• Aumento de óxido nítrico
• Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão seguida
por uma degeneração mais gradual (horas) das células decorrente da
excitotoxicidade e inflamação.
• Isquemia causa desporalização de neurônios e liberação de grandes
quantidades de glutamato (excitotoxicidade)
• Acúmulo de Ca2+
• Aumento de óxido nítrico
• Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão seguida
por uma degeneração mais gradual (horas) das células decorrente da
excitotoxicidade e inflamação.
Lesão cerebral isquêmica
Abordagens terapêuticas
O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve
coágulos sanguíneos é benéfico se dado dentro de
três horas.
Envelhecimento e Doença de Alzheimer
American Health Assistance Foundation, 2007American Health Assistance Foundation, 2007
26 milhões de pessoas no mundo todo
Estimativa de mais de 106 milhões de pessoas em 2050
26 milhões de pessoas no mundo todo
Estimativa de mais de 106 milhões de pessoas em 2050
Brasil: expectativa de vida:42,7 anos (1940)70,4 anos (2000) (IBGE, 2007)
Brasil: expectativa de vida:42,7 anos (1940)70,4 anos (2000) (IBGE, 2007)
4,6 milhões de novos casos/anoUma ocorrência a cada 7 segundos(OMS, 2005)
4,6 milhões de novos casos/anoUma ocorrência a cada 7 segundos(OMS, 2005)
Doença de Alzheimer
• Causa mais comum de demência em idosos
• Perda lenta e progressiva de funções cognitivas (memória, percepção,
atenção, linguagem) e alterações comportamentais
• córtex cerebral e sistema límbico
• Causa mais comum de demência em idosos
• Perda lenta e progressiva de funções cognitivas (memória, percepção,
atenção, linguagem) e alterações comportamentais
• córtex cerebral e sistema límbico
Doença de Alzheimer
PLACAS NEURÍTICAS
EMARANHADOSNEUROFIBRILARES
APP
APP e -amilóide
p3 A
-secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2)
-secretase
-secretase (BACE)
APP
APPsAPPs
CTFCTF
COOHNH2
-secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2)
1-401-421-28
Peptídeo APeptídeo A
solúvelsolúvel
Efeitos fisiológicos:• Modulação da transmissão sináptica: glutamato • Inibição da auto-oxidação das lipoproteínas do plasma • Redução da neurotoxicidade do ferro e cobre
Oligômeros/protofibrilas/fibrilasOligômeros/protofibrilas/fibrilas
peptidasespeptidases Placas neuríticasPlacas neuríticas
Concentrações não-neurotóxicasConcentrações não-neurotóxicas
Alterações funcionais:• Ras-MAPK e PI3K/Akt – BDNF • Declínio cognitivo precede formação de placas e neurodegeneração
Concentrações neurotóxicasConcentrações neurotóxicas
•Vulnerabilidade neuronal •Ativação de microglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios •Dano na membrana celular
Peptídeo -amilóideCélulas humanas
Homeostase do cálcio
Agentes Oxidantes
Agentes Anti-oxidantes
NF-B
Transmissão glutamatérgica
Homeostase do cálcio
Agentes Oxidantes
Agentes Anti-oxidantes
NF-B
Transmissão glutamatérgica
-amilóide
S
2-NH2-formolpeptídeo
RAGE
RAGE
RAGEp75NTR
Peptídeo -amilóide – receptores
Tratamento farmacológico da Doença de AlzheimerTratamento farmacológico da Doença de Alzheimer
• Terapêutica específica: reverter processos patofisiológicos que conduzem
à morte celular e à demência
• Abordagem profilática: retardar o início da demência ou prevenir declínio
cognitivo adicional
• Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades
cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes
portadores de demência
• Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não-cognitivas da
demência, tais como, depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade
e distúrbio do sono.
Inibidores das colinesterasesInibidores das colinesterases
Disponível no ano
Classe química
Seletividade cerebral
Tipo de inibição dacolinesterase
Enzimas inibidas
Tacrina * Donepezil Rivastigmina Galantamina
1993 1997 1998 2000
acridina piperidina carbamatoalcalóide fenantreno
não sim sim sim
reversível reversível reversívelpseudo-irreversível
AchE BuChE AchE BuChEAchE AchE
* Elevado risco de hepatotoxicidade (30-50%)
Inibidores das colinesterasesInibidores das colinesterases
Efeitos colaterais: periféricos (hiperativação colinérgica)
• Náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal,
aumento da secreção ácida
• Oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia
• Tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento
da secreção brônquica
Estas drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano,porque não conseguem impedir a neurodegeneração
Descontinuadas se...Descontinuadas se...
• O paciente adere mal ao tratamento;
• A deterioração cognitiva mantém-se no mesmo ritmo prévio, após
3 a 6 meses de tratamento;
• Há rápida deterioração após um período inicial de estabilização;
• Após um período de interrupção do tratamento constata-se que a droga
não está mais proporcionando benefícios.
Custo-benefício: I-ChE: alto custoCusto-benefício: I-ChE: alto custo
MemantinaMemantina
• Antagonista não-competitivo do receptor NMDA
• afinidade moderada e sensível à voltagem
• exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende
do receptor nas condições patológicas (alteração de potencial de membrana)
• pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases
• não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento
• Antagonista não-competitivo do receptor NMDA
• afinidade moderada e sensível à voltagem
• exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende
do receptor nas condições patológicas (alteração de potencial de membrana)
• pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases
• não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento
MemantinaMemantina
AntioxidantesAntioxidantes
• Estresse oxidativo e Doença de Alzheimer
• Vitamina E (1000UI/duas vezes ao dia) e selegilina (10 mg/dia): adjuvantes no
tratamento da DA, não melhoram a cognição. Apenas um estudo demonstrou
benefício da vit E e da selegilina (Sano et al., 1997). Estudos subsequentes não
sustentam esses benefícios.
• Estresse oxidativo e Doença de Alzheimer
• Vitamina E (1000UI/duas vezes ao dia) e selegilina (10 mg/dia): adjuvantes no
tratamento da DA, não melhoram a cognição. Apenas um estudo demonstrou
benefício da vit E e da selegilina (Sano et al., 1997). Estudos subsequentes não
sustentam esses benefícios.
Estrógeno
• Terapia de reposição estrogênica: ação preventiva da DA: in vitro e in vivo
• Estudos subsequentes não confirmaram a eficácia do estrógeno no tratamento
da DA
• Estudo realizado nos Estados Unidos com 7279 mulheres entre 65 e 79 anos sem
sinais de comprometimento cognitivo: reposição simples (estrogênio apenas) e
combinada (estrogênio e medroxiprogesterona). Reposição simples não diminuiu
o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve. Tratamento combinado: aumento
de risco de ambas as condições (Shumaker et al., 2003, 2004).
• Terapia de reposição estrogênica: ação preventiva da DA: in vitro e in vivo
• Estudos subsequentes não confirmaram a eficácia do estrógeno no tratamento
da DA
• Estudo realizado nos Estados Unidos com 7279 mulheres entre 65 e 79 anos sem
sinais de comprometimento cognitivo: reposição simples (estrogênio apenas) e
combinada (estrogênio e medroxiprogesterona). Reposição simples não diminuiu
o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve. Tratamento combinado: aumento
de risco de ambas as condições (Shumaker et al., 2003, 2004).
Antiinflamatórios não-esteroidaisAntiinflamatórios não-esteroidais
• Inflamação e Doença de Alzheimer (ativação de microglia)
• Em 2001 estudos em camundongos transgênicos sugeriram que a indometacina
e o ibuprofeno podem reduzir a formação de -amilóide
• Estudos epidemiológicos da década passada sugeriram que o uso prolongado de
AINEs estaria associado a uma redução da incidência da DA. Esse benefício seria
restrito aos usuários crônicos de AINEs (riscos da exposição contínua aos AINEs)
• Estudos mais recentes (2003) demonstraram que os inibidores seletivos da COX2
não impediram a progressão da doença em pacientes com DA leve a moderada
• Não há ainda estudos que comprovem a eficácia da utilização de AINEs na DA.
• Não se justifica o uso dos AINEs no tratamento ou prevenção da DA
• Inflamação e Doença de Alzheimer (ativação de microglia)
• Em 2001 estudos em camundongos transgênicos sugeriram que a indometacina
e o ibuprofeno podem reduzir a formação de -amilóide
• Estudos epidemiológicos da década passada sugeriram que o uso prolongado de
AINEs estaria associado a uma redução da incidência da DA. Esse benefício seria
restrito aos usuários crônicos de AINEs (riscos da exposição contínua aos AINEs)
• Estudos mais recentes (2003) demonstraram que os inibidores seletivos da COX2
não impediram a progressão da doença em pacientes com DA leve a moderada
• Não há ainda estudos que comprovem a eficácia da utilização de AINEs na DA.
• Não se justifica o uso dos AINEs no tratamento ou prevenção da DA
EstatinasEstatinas
• Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos
risco de desenvolver a doença
• Estudos em camundongos: colesterol: regulação de A-beta
• Mecanismo da estatina???? Pode estar relacionada à produção de A-beta
• No entanto estudos recentes de 2005 e 2004 descartaram o uso de estatina
como
medida preventiva e de tratamento para DA.
• Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos
risco de desenvolver a doença
• Estudos em camundongos: colesterol: regulação de A-beta
• Mecanismo da estatina???? Pode estar relacionada à produção de A-beta
• No entanto estudos recentes de 2005 e 2004 descartaram o uso de estatina
como
medida preventiva e de tratamento para DA.
Ginkgo-bilobaGinkgo-biloba
• EGb761: aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação, redução
da viscosidade do sangue e redução de espécies reativas de oxigênio nos tecidos
nervosos
• Ainda não há estudos que comprovem a eficácia da utilização do extrato do
ginkgo biloba na prevenção de demência do tipo DA.
Perspectivas futurasPerspectivas futuras
Inibidores da fibrilogêneseInibidores da fibrilogênese
Inibidores das secretasesInibidores das secretases
Imunoterapia da DAImunoterapia da DA
Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
• tremor em repouso;• rigidez muscular;• supressão dos movimentos voluntários: dificuldade de
interromper, iniciar movimentos ou alterar movimentos;• freqüentemente com demência• Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na
substância negra
• tremor em repouso;• rigidez muscular;• supressão dos movimentos voluntários: dificuldade de
interromper, iniciar movimentos ou alterar movimentos;• freqüentemente com demência• Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na
substância negra
Substância negra
Estriado
Ach
DA GABA
Parkinson Huntington
Córtex
Medulaespinhal
Liberação para osmúsculos
Via através do tálamo
Doença de ParkinsonDoença de Parkinson
• Freqüentemente idiopáticaFreqüentemente idiopática• Acidente vascular cerebral, encefalite viralAcidente vascular cerebral, encefalite viral• EnvelhecimentoEnvelhecimento• Fatores genéticos (Fatores genéticos (αα-sinucleína, parkina)-sinucleína, parkina)• Fatores ambientaisFatores ambientais• Induzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDAInduzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDA
• Freqüentemente idiopáticaFreqüentemente idiopática• Acidente vascular cerebral, encefalite viralAcidente vascular cerebral, encefalite viral• EnvelhecimentoEnvelhecimento• Fatores genéticos (Fatores genéticos (αα-sinucleína, parkina)-sinucleína, parkina)• Fatores ambientaisFatores ambientais• Induzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDAInduzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDA
MAO-BMAO-BMPTP MPP+MPTP MPP+
• Captado pelo sistema de transporte de dopaminaCaptado pelo sistema de transporte de dopamina
• inibe NADH-CoQ1 (Complexo I) da cadeia respiratória inibe NADH-CoQ1 (Complexo I) da cadeia respiratória mitocondrial mitocondrial
• queda da produção de ATPqueda da produção de ATP • morte celularmorte celular
• reproduz os padrões motores principais da DPreproduz os padrões motores principais da DP
Tratamento• Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso
concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação
periférica (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COMT)
diminuição da dose e efeitos colaterais.
• Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina,
pergolida
• Inibidores da MAO: selegilina
• Drogas que liberam dopamina: amantadina
• Antagonistas da acetilcolina: benztropina
TratamentoTratamento
Doença de HuntingtonDoença de HuntingtonDoença de HuntingtonDoença de Huntington
• Distúrbio hereditário (autossômico dominante)
• Surge na vida adulta e causa rápida deterioração e
morte
• Perda da inibição mediada pelo GABA no estriado:
hiperativação dos neurônios dopaminérgicos
Substância negra
Estriado
Ach
DA GABA
Parkinson Huntington
Córtex
Medulaespinhal
Liberação para osmúsculos
Via através do tálamo
Doença de HuntingtonDoença de HuntingtonDoença de HuntingtonDoença de Huntington
Tratamento
• Alívio dos sintomas
• Antagonista da dopamina (clorpromazina)
• Agonista do GABA (baclofeno)
• Alívio dos sintomas
• Antagonista da dopamina (clorpromazina)
• Agonista do GABA (baclofeno)
Esclerose lateral amiotróficaEsclerose lateral amiotrófica
• característica: nitração de neurofilamentos
• mutação no gene da Cu2+/ZnSOD
efeito: atividade de dismutação normal, porém gera
radicais de oxigênio tóxicos
• Acima de 40 anos de idade
• Medula espinhal e córtex motor primário
• SOD1 mutante interage com H2O2
H2O2 + SOD1 R-(OH) + SOD1 + OH-
• SOD1 mutante ativaria uma ou mais vias de
morte celular
• SOD1 mutante interage com H2O2
H2O2 + SOD1 R-(OH) + SOD1 + OH-
• SOD1 mutante ativaria uma ou mais vias de
morte celular
ELA - possíveis mecanismos
Tratamento sintomático
• Alívio dos sintomas
• Riluzole: inibe liberação e ação pós-sináptica do
glutamato: retarda em algum grau a deterioração
• Agonista do GABA (baclofeno): para aumentar o
tônus extensor
• Antidepressivos e drogas contra a salivação na
forma bulbar da ELA (oxibutinina, triexifenidina)
• Alívio dos sintomas
• Riluzole: inibe liberação e ação pós-sináptica do
glutamato: retarda em algum grau a deterioração
• Agonista do GABA (baclofeno): para aumentar o
tônus extensor
• Antidepressivos e drogas contra a salivação na
forma bulbar da ELA (oxibutinina, triexifenidina)
Ataxia de Friedreich
• deficiência de frataxina
• função da frataxina: regula a concentração de Fe2+ da
matriz mitocondrial
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH-
Tratamento:
Udibinona (antioxidante): retarda aparecimento de cardiomiopatia
• deficiência de frataxina
• função da frataxina: regula a concentração de Fe2+ da
matriz mitocondrial
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH + OH-
Tratamento:
Udibinona (antioxidante): retarda aparecimento de cardiomiopatia
Doença de Wilson
• mutação em gene envolvendo o transporte de cobre
• envolvimento do estresse oxidativo
Cu+ + H2O2 Cu2+ + OH + OH-
Tratamento:
Queladores de cobre: penicilamina (Cupremina)
• mutação em gene envolvendo o transporte de cobre
• envolvimento do estresse oxidativo
Cu+ + H2O2 Cu2+ + OH + OH-
Tratamento:
Queladores de cobre: penicilamina (Cupremina)