doença de pompe antônio valderico bruno cantarelli cecília esteves juliano carvalho luciene...
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Doença de PompeDoença de Pompe
Antônio ValdericoBruno CantarelliCecília Esteves
Juliano CarvalhoLuciene Carvalho
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DefiniçãoDefinição
A doença de Pompe é uma doença de depósito lisossômico (DDL) causada pela atividade insuficiente da alfa-glicosidase-ácida e consiste em um distúrbio autossômico-recessivo de penetração variável.
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A deficiência enzimática resulta no acúmulo do glicogênio nos lisossomos dentro dos vários tipos de células e tecidos. Eventualmente, isto leva a disfunções ou danos celulares, particularmente nos tecidos musculares cardíaco, respiratório e esquelético.
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EpidemiologiaEpidemiologia
A incidência total é estimada em 1:40.000 nascidos vivos, sendo a forma infantil menos freqüente (1:138.000) que a forma tardia (1:57.000). A prevalência mundial encontra-se entre 5.000 e 10.000 casos, por extrapolação.
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BrasilBrasil Hoje no Brasil já
foram identificados 23 pacientes com a doença de Pompe. Estima-se que possam existir no país, de 1.000 a 3.500 pacientes com doença.
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Duas formas: infantil e tardia.A doença pode ser classificada com
base na idade do surgimento dos primeiros sintomas (antes ou depois dos 12 meses de vida) e pela presença ou ausência de cardiomiopatia.
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Estima-se que aproximadamente um terço dos pacientes com a doença de Pompe apresentem a forma infantil, que é rapidamente fatal, enquanto a maior parte dos pacientes apresenta a forma tardia, cujo progresso é mais lento.
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GlicogênioGlicogênio É um polímero de glicose ramificado (uma ramificação a cada oito a dez unidades) e de alto peso
molecular; Maioria das ligações é alfa-1,4, no entanto, há ligações glicosídicas do tipo alfa-1,6 responsáveis
pelas ramificações;; A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem aumentar a
pressão osmótica dentro destas. Abundante no fígado e músculo.
Importância: O glicogênio hepático é degradado no intervalo das refeições mantendo constante o nível de glicose no sangue ao mesmo tempo em que fornecem este metabólito as outras células do organismo. O glicogênio muscular, ao contrário, só forma glicose para a contração muscular.
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Doença de PompeDoença de Pompe
É causada pela carência da enzima α-glicosidase ácida.
Carência da α-glicosidase
ácida
Acúmulo de glicogênio intra-
lisossomal
Lisossomos tornam-se
grandes e se fundem
Perda da arquitetura celular
Manifestações clínicas (fraqueza muscular)
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αα-Glicosidase Ácida-Glicosidase Ácida
É uma glicoproteína.Possui 952 aminoácidos.Gene localizado no cromossomo
17q25.Sua síntese é extremamente
importância para as manifestações clinicas da doença.
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Defeitos na produção da enzima é que leva à doença (mudança na sequência de aminoácidos, modificação na estrutura da molécula e defeitos no transporte para o lisossomo).
Mais de 200 mutações já foram descritas no gene da α-glicosidase ácida .
Mutações que bloqueiam passos necessários para a síntese, maturação e transporte intracelular da α-glicosidase ácida .
- c.-32-13T>G (IVS1) => redução de 80-90% da enzima devido a um splicing anormal.
- Gli309Arg => Perda total da α-glicosidase ácida .
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α-glicosidase ácida passa pelas modificações próprias e alcança os lisossomos?
SIM
NÃOFunção catalítica completamente
perdida
Baixa taxa de catálise
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Fisiopatologia CelularFisiopatologia Celular Ataca vários tipos celulares, principalmente
músculo esquelético e cardíaco. O grau de acometimento varia de acordo com o
tipo celular. Progresso da doença:
- Lisossomos formam grandes esferas, que se fundem.
- Lagos de glicogênio são formados.- Ocorre fragmentação das miofibrilas.- Mitocôndrias anormais são vistas.
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Célula fica completamente cheia
de glicogênio e “entulhos”
Arquitetura celular é perdida
Célula fica túrgida devido ao influxo
de água
Perda da contratilidade
Perda de massa muscular
Miocardiopatia hipertrófica
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Atividade EnzimáticaAtividade Enzimática Diferentes mutações
no mesmo gene causa os diferentes fenótipos da doença
O estoque de glicogênio inicia quando a atividade da α-glicosidase ácida está abaixo de 25%.
100% 20%
(100% + 20%) / 2
60% de atividade enzimática
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100% 100% 50% 0% 20% 0%
100% 50%10%
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Doença de Pompe
é uma doença
AUTOSSÔMICA RECESSIVA
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Variabilidade FenotípicaVariabilidade Fenotípica O Fenótipo do paciente depende:
- Taxa de atividade enzimática.
- Controle da concentração citoplasmática de glicogênio (controle da síntese e degradação do açúcar).
- Dieta e exercício físico.
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Fatores secundários ( carga genética
individual, fatores ambientais, etc)
Atividade da α-glicosidase
ácida
FENÓTIPO
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Quanto menor a atividade residual enzimática, maior será a gravidade da doença.
Doentes com a doença de Pompe Clássica não possuem mais que 2% de atividade catalítica.
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Fatores secundários
Carga genética do invíduo
Organização celular
Dieta e exercício
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Sinais e SintomasSinais e Sintomas
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ClassificaçãoClassificação
Infantil x Tardia;Clássica x Não-Clássica; - Início Clássico Infantil; - Início Não-Clássico infantil; - Início infanto-juvenil; - Início adulto.
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Forma ClássicaForma Clássica
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Músculo-Esquelético: - Fraqueza muscular progressiva; - Hipotonia profunda; - Flacidez (“bebê-de-pano”); - Falta de firmeza no pescoço; - Insuficiente desenvolvimento
motor; - Macroglossia; - Arreflexia.
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Cardio-Respiratório: - Fraqueza respiratória
progressiva, insuficiência respiratória ;
- Infecções respiratórias frequentes;
- Cardiomegalia (massiva); Gastrointestinal: - Dificuldade de engolir,
mamar e/ou alimentar-se; - Hepatomegalia; - Falhas no desenvolvimento
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas
Van den Hout 2003: 133 casos Primeiros sintomas aparecem: 1,6
mês; Primeira hospitalização: 3,5 meses; Diagnóstico: 5 meses; Morte: 6,5 meses 98% estavam mortos até 1,5 ano.
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Forma Não-ClássicaForma Não-Clássica
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas Fraqueza muscular progressiva; Marcha instável, na ponta dos pés,
quedas frequentes; Dores na parte inferior das costas; Reflexos profundos do tendão
reduzidos; Dificuldades para subir escadas; Escápula alada; Lordose, escoliose; Dores de cabeça matinais; Sonolência diurna.
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Manifestações ClínicasManifestações Clínicas Insuficiência respiratória; Ortopnéia; Apnéia do sono; Dispnéia por esforço, intolerância
ao exercício; Infecções respiratórias; Dificuldades na alimentação; Dificuldade para mastigar e engolir; Hepatomegalia; Sinal de Gower.
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36,3
30,027,9
41,4
34,7 35,7
47,6
36,9 37,741,4
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Med
ian
Age
(Yea
rs)
Symptom Onset Diagnosis Ventilator Support Wheelchair Use
Late-onset (Mellies) n=20 Late-onset (Genzyme) n=15 LOPOS (Genzyme) n=58
CLINICAL PRESENTATION
Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295. Data on file, Genzyme Corporation.
História NaturalHistória Natural
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26
83
50
7571 71
51
70
52
68 68
8279 80
76 76
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Qua
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ean
SF-3
6)
PhysicalFunctioning
Role Functioning- Physical
Bodily Pain General Health Vitality SocialFunctioning
Role Functioning- Emotional
Mental Health
Dutch Patients (n=51) Dutch General Population (n=1742)
CLINICAL PRESENTATION
Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692.
Physical Health Measures Mental Health Measures
Qualidade de VidaQualidade de Vida
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DiagnósticoDiagnóstico
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DiagnósticoDiagnóstico
Química Clínica: - Creatina quinase (CK); - ALT e AST - LDH (Lactato desidrogenase) Imagem: - Raios-X - US - RM
![Page 41: Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062400/570638611a28abb8239001dc/html5/thumbnails/41.jpg)
DiagnósticoDiagnósticoFunção Cardíaca: - Ecocardiograma; - EletrocardiogramaFunção Pulmonar: - EspirometriaMúsculos: - Eletromiografia (EMG) - Biópsia
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DiagnósticoDiagnóstico Dosagem enzimática: - Forma clássica: < 1% - Forma Juvenil: 1 – 10% - Forma Adulta: 5 – 30% Avaliada em linfócitos, fibroblastos ou na biópsia
muscular Avaliação Genética Diagnóstico pré-natal: células amnióticas ou do
vilo coriônico
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Insuficiência respiratória na Insuficiência respiratória na doença de Pompedoença de Pompe
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Fraqueza nos músculos do sistema respiratório é uma das manifestações mais importantes
Inicialmente pode interferir no sono, o que pode interferir na qualidade do sono e até da vida do paciente
Com o avançar, pode afetar respiração durante o dia, e se tornar fatal se não tratada
Comum a procura após descompensar e desenvolver cor pulmonale
Ainda hoje não recebe atenção adequada
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Aspectos específicosAspectos específicos
Forma clássica infantil:– Fraqueza geral acomete músculos
respiratórios– Função pulmonar é prejudicada por
cardiomiopatia (reduz a capacidade vital) e leva a compressão da árvore brônquica -> pneumonias
– Distúrbios respiratórios constituem os 1os sintomas: 30-40% dos casos
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Aspectos específicosAspectos específicos Forma tardia:
– Fraqueza do diafragma -> muito comum na doença de Pompe, rara em outras
– Ortopnéia é típica no avanço da doença e deve ser observada
– Cor pulmonale secundário à hipoventilação crônica, percebido por edema de membros inferiores
– Espirometria na posição sentada e deitada: se deitada a CV cai mais que 20% do valor inicial, fraqueza do diafragma é constatada
– Deitado diafragma desloca cranialmente, por isso dificulta em achado de RX
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Conseqüência da fraqueza para o Conseqüência da fraqueza para o fluxo de arfluxo de ar Alterações durante o sono iniciam antes das
manifestações durante o dia Quando CV cai abaixo de 40% deitado,
concentração de CO2 acima de 50% pode ser observada
Ronco, apnéia, dor de cabeça pela manhã e sono são os principais sintomas
Diagnóstico geralmente é tardio, pois paciente ainda apresenta força nos músculos periféricos.
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Evolução da fraquezaEvolução da fraqueza
Varia de acordo com o pacienteAlgumas regras se aplicam à maioria
– Intervalo de cerca de 9 anos entre o primeiro sinal de falência muscular e os primeiros sinais de dispnéia; mais 2 anos entre esses sinais e necessidade de apoio ventilatório (forma tardia)
– Há relação com a distancia que a pessoa aguenta andar e a CV
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Avaliação da fraqueza nos Avaliação da fraqueza nos músculos do sistema respiratóriomúsculos do sistema respiratório
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Função pulmonarFunção pulmonar Espirometria é o principal método de avaliação, com
vantagem de ser de fácil realização A medida da IVC – capacidade vital inspiratória - promove
avaliação precisa da função respiratória e pode prever distúrbios ventilatórios com alta probabilidade
Há relatos entre os achados na espirometria com a severidade dos distúrbios no sono
Pode ajudar na decisão de necessidade ou não de outro exame (ex. polissonografia)
Medida do volume expiratório forçado em 1 segundo ajuda no diagnóstico de obstrução respiratória
Medida de pico de fluxo na tosse -> níveis abaixo de 160l/min pode prejudicar eliminação de muco
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Função da musculatura Função da musculatura respiratóriarespiratória
– Medida da PImax, PEmax– Distensão dos músculos respiratórios
Medidas importantes durante o curso da doença afim de reconhecer uma diminuição na função respiratória
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Conduta na insuficiência respiratóriaConduta na insuficiência respiratória
Fundamentalmente baseada em:
– Tratamento da fraqueza dos músculos inspiratórios
– Tratamento da fraqueza dos músculos expiratórios
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Ventilação não invasivaVentilação não invasivaEmbora a terapia com reposição enzimática
promova um tratamento da causa, os efeitos na fraqueza muscular pode ser atrasado devido a natureza crônica da doença e da longa duração em muitos casos tardios. Permanecem com os sintomas por muito tempo antes de serem diagnosticados e o tratamento com reposição iniciado
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Ventilação não invasivaVentilação não invasiva
Inicialmente a ventilação é feita durante o sono Em caso de progressão e dependência do
ventilador 24h por dia, traqueostomia se torna inevitável
Infelizmente a diminuição da função pulmonar não pode ser prevenida a longo prazo
Deve ser levada em conta a opinião do paciente na introdução de ventilação artificial
Tem sido provado uma melhoria na qualidade de vida da pessoa devido à sono melhor e diminuição de sintomas durante o dia.
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Técnicas para melhorar a tosseTécnicas para melhorar a tosse
Com a menor eliminação de muco há maior risco de infecções pulmonares e aumento de atelectasia
Técnicas com pressão positiva, hiperinsuflação e posterior pressão negativa ajuda em casos com traqueostomia
Ajuda de outra pessoa ou mesmo com toalhas para pressionar o abdômen e tórax, a fim de conseguir forçar mais a expiração
Traqueostomia em casos mais avançados
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DietaDieta
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Na maioria das doenças metabólicas a dieta vem como secundária no tratamento
Serve de ajuda ou tratamento paliativo
Primeiro deve-se oferecer quantidades necessárias de carboidratos, proteínas, lipídeos e calorias aos pacientes
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Estudos indicam que há um aumento do catabolismo de proteína em pacientes jovens e adultos com a doença de Pompe
– Pesquisas mostraram um aumento de 35% na taxa de degradação de proteína comparado com o grupo controle
– Ao mesmo tempo a conversão de energia no repouso dos pacientes era 30-35% maior comparada com os controles saudáveis
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Resultando dessas pesquisas dois requisitos essenciais para nutrição adequada foi estabelecido:
– Deve-se suprir níveis necessários de proteína cerca de 30% acima do indicado para respectivas faixas etárias
– As dietas devem focar no suprimento maior de calorias
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CríticasCríticas
Essas pesquisas foram realizadas em pacientes jovens ou adultos com a forma juvenil ou adulta da doença
Não há dados para bebes e criançasEm um caso individual, de um garoto de
5 anos, ficou provado que a degradação era 27% maior que o normal
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Dieta na doença de PompeDieta na doença de Pompe
Vários testes foram feitos sem muitos resultados significativos
Atualmente foi mostrado que a força e função muscular melhoraram significativamente após 12 meses de dieta rica em proteína.
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Uso de L-alaninaUso de L-alanina
Um caso mostrou força muscular estabilizada após 5 anos de terapia com altas doses do aminoácido
Porém não há dados comprobatórios da eficácia do tratamento
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Fisioterapia e termoterapiaFisioterapia e termoterapia
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Embora muito recomendado, não existem muitas evidências sobre mudanças funcionais após fisioterapia
Terapia respiratória tem surtido efeito positivo
Elevação da temperatura aumenta metabolismo, aumentando degradação de glicogênio; mas não foi provado que a atividade da α-glucosidase depende da temperatura
Terapia ocupacional é utilizada para melhorar o desempenho nas atividades diarias
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Caso Clínico da Doença de Caso Clínico da Doença de PompePompe
IGEIM
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1ª consulta1ª consulta
DATA: 31/08/2005
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1. Identificação1. Identificação
Amanda Inês dos Santos Silva, brancaData de nascimento: 31/01/94Idade: 11 anos e 7 mesesSexo: femininoNatural: Imbimirim – PEProcedente: São Paulo – SP
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MãeMãe
Maria Roseneide dos Santos Silva, 31 anos
Natural: Imbimirim – PE Procedente: São Paulo – SP (em SP
há +/- 10 anos)Escolaridade: 1º ano/2º grauProfissão: “do lar”
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PaiPai
José Eleandro da Silva Filho, 41 anosNatural: Imbimirim – PEProcedente: São Paulo – SPEscolaridade: 8ª série/1º grauProfissão: operador de máquina
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2. Fonte de encaminhamento2. Fonte de encaminhamento
Serviço de neuro-muscular da UNIFESP
Dr.ª Marcela (médica da paciente)
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3. Motivo do encaminhamento3. Motivo do encaminhamento
Regressão DNPM
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4. HPMA4. HPMA Aos 3 meses, a criança apresentou episódio de
vômito acompanhado por febre alta (40ºC). Mãe não investigou e houve melhora com medicação após 3-4 dias. Mãe refere que 1 ou 2 vezes por mês a criança apresentava quadros febris de origem desconhecida. Refere que a criança não ganhava peso.
Com 6 meses, família veio para São Paulo e começou a investigar os episódios febris recorrentes a qualquer mudança de temperatura. Mãe refere que a criança apresentou diversas pneumonias de repetição (+ de 10 vezes).
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4. HPMA4. HPMA Desde os 2 anos, mãe refere ter notado muitas
quedas e escoriações freqüentes pelo corpo da criança. Notou que a menina ficava com astenia, apresentava dispnéia aos esforços, taquicardia. Sempre notou dificuldade dela para se alimentar (mastigação e deglutição).
Dos 8 anos de idade em diante, mãe percebeu uma piora progressiva da astenia em membros inferiores, tornando-se cada vez mais difícil andar.
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4. HPMA4. HPMA Mãe foi indicada a ir na AACD para estimular a
criança e iniciou terapia há + ou – 6 meses. O acompanhamento na neuro-muscular da UNIFESP
começou há + ou – 3 meses. De lá, criança foi encaminhada para IGEIM.
Criança fez biópsia muscular. Aprendeu a ler na 1ª série, continuou o colégio até a
5ª série e saiu, pois tinha infecções de repetição quase sempre acompanhadas por febre.
Criança parece inteligente.
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5. ISDA5. ISDA
Diarréias esporádicasAlimenta-se com dificuldadeFalta força para as fezes
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6. AP6. AP
Neonatais Nascida de parto
normal Peso: 3.650g Medida: 48 cm Apresentação
cefálica Teve alta com mãe
Mórbidos Aos 7 anos,
internada por pneumonia
Pneumonias de repetição
Sinusite de repetição
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6. AP6. APNeuropsicomotor Sustenta cabeça desde
os 3 meses Sentou com apoio aos 4-
5 meses Sentou sem apoio aos 6
meses Andou com 1 ano Falou com 1 ano Controle esfíncter aos 2
anos
DNPM atual: Anda com
dificuldade Fala Reconhece família Limitação
muscular para independência
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7. IC7. IC
Vacinação em diaComportamento apático
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8. AF8. AF
•Nega consangüinidade•Nega casos semelhantes na família
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9. Exame Físico9. Exame Físico21Kg de peso, 130 cm de alturaPalato ogival, boca entreabertaHipotrofia muscular do tórax e ausência
de tecido adiposoAbdomen escavadoBaço não palpávelExtremidades afetadas e hipotrofiadasEscoliose
![Page 83: Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062400/570638611a28abb8239001dc/html5/thumbnails/83.jpg)
Comentários atuais:Comentários atuais: Samira 6 anos, Matheus 12 anos e Amanda 15 anos Amanda: evolução mais lenta, diferente da Samira que
evoluiu bem rapidamente (observação feita pela mãe) Matheus é portador do gene e deve fazer
aconselhamento genético ao se casar Mãe desconfia que uma sobrinha dela possui a doença Amanda ficou com seqüela (pé torto) Ambas crianças possuem doença do tipo 2 Fazem tratamento de infusão de enzima (Myozyme)
![Page 84: Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062400/570638611a28abb8239001dc/html5/thumbnails/84.jpg)
Terapia de reposição enzimáticaTerapia de reposição enzimática
Pompe: doença de depósito lisossômico (DDL) Deficiência da alfa-glicosidase-ácida (enzima
que degrada o gligogênio lisossômico) Amanda: Infusão de 11 frascos de Myozyme a
cada 15 dias Medicamento de alto custo (prefeitura banca) Quantidade do medicamento varia de acordo
com peso.
![Page 85: Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062400/570638611a28abb8239001dc/html5/thumbnails/85.jpg)
Terapia de reposição enzimáticaTerapia de reposição enzimática
![Page 86: Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062400/570638611a28abb8239001dc/html5/thumbnails/86.jpg)
![Page 87: Doença de Pompe Antônio Valderico Bruno Cantarelli Cecília Esteves Juliano Carvalho Luciene Carvalho](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062400/570638611a28abb8239001dc/html5/thumbnails/87.jpg)
Obrigado!!!Obrigado!!!
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BibliografiaBibliografia
www.genzyme.com.br/thera/pompe/br_p_tp_thera-pompe.aspJ. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.3 Porto
Alegre May/June 2008www.medcenter.com/Medscapehttp://www.pompe.com