DODATEK I

POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA

1

1. IME ZDRAVILA Arzerra 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA En ml koncentrata vsebuje 20 mg ofatumumaba. Ena viala vsebuje 100 mg ofatumumaba v 5 ml. Ofatumumab je humano monoklonsko protitelo, pridobljeno v rekombinantni liniji mišjih celic (NS0). Pomožne snovi: Zdravilo vsebuje 64,5 mg natrija v 300 mg odmerku in 430 mg natrija v 2.000 mg odmerku. Za celoten seznam pomožnih snovi glejte poglavje 6.1. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Koncentrat za raztopino za infundiranje (sterilni koncentrat) Bistra, brezbarvna tekočina. Vsebuje lahko vidne delce. 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Zdravilo Arzerra je indicirano za zdravljenje bolnikov s kronično limfocitno levkemijo (KLL), pri katerih je bolezen neodzivna na zdravljenje s fludarabinom in alemtuzumabom. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Zdravilo Arzerra je treba dajati pod nadzorstvom zdravnika, ki ima izkušnje pri uporabi zdravil proti raku, in v okolju, kjer je nemudoma na voljo vsa oprema za reanimacijo. Premedikacija Bolniki morajo od 30 minut do 2 uri pred infundiranjem zdravila Arzerra dobiti premedikacijo po naslednji shemi:

2

Številka infuzije (odmerek)

Intravenski odmerek kortikosteroidov

Odmerek analgetika Odmerek antihistaminika

1 (300 mg) Enakovredno 100 mg prednizolona

Enakovredno 1.000 mg paracetamola

Enakovredno 10 mg cetirizina

2 (2.000 mg)

Enakovredno 100 mg prednizolona

Enakovredno 1.000 mg paracetamola

Enakovredno 10 mg cetirizina

3–8 (2.000 mg) Enakovredno 0-100 mg prednizolona a)

Enakovredno 1.000 mg paracetamola

Enakovredno 10 mg cetirizina

9 (2.000 mg) Enakovredno 100 mg prednizolona

Enakovredno 1.000 mg paracetamola

Enakovredno 10 mg cetirizina

10-12 (2.000 mg) Enakovredno 50-100 mg prednizolona b)

Enakovredno 1.000 mg paracetamola

Enakovredno 10 mg cetirizina

a) Če se drugo infundiranje konča brez hudih neželenih učinkov, se lahko odmerek po zdravnikovi presoji zmanjša. b) Če se je deveto infundiranje končalo brez resnih neželenih učinkov, se lahko odmerek po zdravnikovi presoji zmanjša. Odmerjanje Priporočeni odmerek je 300 mg ofatumumaba za prvo infuzijo in 2.000 mg ofatumumaba za vse nadaljnje infuzije. Časovni razpored infundiranj je: 8 zaporednih tedenskih infundiranj, ki jim od 4 do 5 tednov pozneje sledijo 4 zaporedna mesečna infundiranja (tj. na 4 tedne). Prvo in drugo infundiranje Začetna hitrost prvega in drugega infundiranja zdravila Arzerra mora biti 12 ml/uro. Med infundiranjem je treba hitrost vsakih 30 minut podvojiti, do največ 200 ml/uro (glejte poglavje 6.6). Nadaljnja infundiranja Če se je drugo infundiranje končalo brez hudih z infundiranjem povezanih neželenih učinkov zdravila, je mogoče preostala infundiranja začeti s hitrostjo 25 ml/uro, hitrost pa vsakih 30 minut podvojiti, do največ 400 ml/uro (glejte poglavje 6.6). Prilagoditev odmerka in ponoven začetek zdravljenja Z infundiranjem povezani neželeni učinki lahko zahtevajo počasnejše infundiranje.

• V primeru blagih ali zmernih neželenih učinkov je treba infundiranje prekiniti in ga znova začeti s polovično hitrostjo infundiranja v času prekinitve, ko je bolnikovo stanje stabilno. Če hitrost infundiranja do prekinitve infundiranja zaradi neželenega učinka ni bila večja od začetne hitrosti 12 ml/uro (tj. še ni bila povečana), je treba infundiranje znova začeti s standardno začetno hitrostjo 12 ml/uro. Hitrost infundiranja je mogoče še naprej povečevati v skladu s standardnimi postopki, upoštevaje zdravnikovo presojo in bolnikovo prenašanje (hitrosti se ne sme podvajati na manj kot 30 minut).

• V primeru hudih neželenih učinkov zdravila je treba infundiranje prekiniti in ga znova začeti s hitrostjo 12 ml/uro, ko je bolnikovo stanje stabilno. Hitrost infundiranja je mogoče še naprej povečevati v skladu s standardnimi postopki, upoštevaje zdravnikovo presojo in bolnikovo prenašanje (hitrosti se ne sme podvajati na manj kot 30 minut).

Pediatrična populacija Zaradi nezadostnih podatkov o varnosti in/ali učinkovitosti pri otrocih zdravila Arzerra ni priporočljivo uporabljati pri otrocih, mlajših od 18 let.

3

Starejši Ugotovili niso nobenih bistvenih s starostjo povezanih razlik glede varnosti in učinkovitosti. Na podlagi dosegljivih podatkov o varnosti in učinkovitosti, zbranih pri starejših osebah, odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2). Okvara ledvic Študij z zdravilom Arzerra pri bolnikih z okvaro ledvic ni bilo. Pri blagi do zmerni okvari ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi (glejte poglavje 5.2). Okvara jeter Študij z zdravilom Arzerra pri bolnikih z okvaro jeter ni bilo. Vendar ni verjetno, da bi bolniki z okvaro jeter potrebovali prilagoditev odmerka (glejte poglavje 5.2). Način uporabe Zdravilo Arzerra je namenjeno za intravensko infundiranje in ga je treba pred uporabo razredčiti (glejte poglavje 6.6). 4.3 Kontraindikacije Preobčutljivost za ofatumumab ali katerokoli pomožno snov (glejte poglavje 6.1). 4.4 Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Infuzijske reakcije Ofatumumab je bil povezan z infuzijskimi reakcijami, ki so povzročile začasno ali dokončno prekinitev zdravljenja. Uporaba premedikacije zmanjša infuzijske reakcije, ki pa se kljub temu lahko pojavijo, predvsem med prvim infundiranjem. Infuzijske reakcije lahko vključujejo anafilaktoidne dogodke, srčne dogodke, mrzlico z drgetanjem, kašelj, sindrom sproščanja citokinov, drisko, dispnejo, utrujenost, zardevanje, hipertenzijo, hipotenzijo, navzeo, bolečine, zvišano telesno temperaturo, izpuščaj in urtikarijo. Po uporabi ofatumumaba so celo v primeru premedikacije opisane hude reakcije, vključno s sindromom sproščanja citokinov. V primerih hude infuzijske reakcije je treba infundiranje zdravila Arzerra nemudoma prekiniti in uporabiti simptomatsko zdravljenje (glejte poglavje 4.2). Infuzijske reakcije so pogostejše prvi dan infundiranja in se med nadaljnjimi infundiranji po navadi zmanjšajo. Bolniki z anamnezo zmanjšane pljučne funkcije imajo lahko večje tveganje pljučnih zapletov zaradi hudih reakcij, zato jih je treba med infundiranjem ofatumumaba natančno kontrolirati. Sindrom lize tumorja Pri bolnikih s KLL se lahko med uporabo ofatumumaba pojavi sindrom lize tumorja (TLS – tumor lysis syndrome). Med dejavniki tveganja za sindrom lize tumorja so veliko tumorsko breme, velika koncentracija celic v obtoku (≥ 25.000/mm3), hipovolemija, insuficienca ledvic, povečana koncentracija sečne kisline pred zdravljenjem in zvišana laktat-dehidrogenaza. Obvladovanje sindroma lize tumorja vključuje odpravo elektrolitskih motenj, kontrolo delovanja ledvic, vzdrževanje ravnovesja tekočin in podporno oskrbo. Progresivna multifokalna levkoencefalopatija Pri bolnikih s KLL, ki so dobivali citotoksično farmakoterapijo, vključno z ofatumumabom so bile opisane progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) in smrti. Na diagnozo PML je treba pomisliti pri vsakem bolniku, ki dobiva zdravilo Arzerra in navaja novonastale nevrološke znake in simptome ali spremembo že prej obstoječih znakov in simptomov. V primeru suma na PML je treba zdravljenje z zdravilom Arzerra prekiniti; v poštev pride napotitev bolnika k nevrologu. Imunizacije Varnost imunizacij z živimi oslabljenimi ali inaktiviranimi cepivi in zmožnost za primarni ali anamnestični odziv na njihovo uporabo med zdravljenjem z ofatumumabom nista raziskana. Odziv na cepljenje bi lahko oslabel v primeru zmanjšanja števila celic B. Zaradi tveganja okužbe se je treba med

4

zdravljenjem z ofatumumabom in po njem izogibati uporabi živih cepiv, dokler se število celic B ne normalizira.Pretehtati je treba tveganja in koristi cepljenja bolnikov med zdravljenjem z ofatumumabom. Hepatitis B Pri bolnikih, ki dobivajo ofatumumab, se lahko pojavi okužba s hepatitisom B (HBV), tudi okužba s smrtnim izidom. Med uporabo drugih monoklonskih protiteles proti CD20 se je pojavila reaktivacija hepatitisa B, vključno s fulminantnim hepatitisom in smrtjo. Pri bolnikih z velikim tveganjem okužbe s HBV je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Arzerra opraviti presejalne teste. Nosilce hepatitisa B je treba natančno kontrolirati glede kliničnih in laboratorijskih znakov aktivne okužbe s HBV, in sicer med samim zdravljenjem z ofatumumabom in še 6 do 12 mesecev po zadnji infuziji zdravila Arzerra. Bolnikom, ki se jim pojavi virusni hepatitis, je treba zdravilo Arzerra ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje. O varnosti ofatumumaba pri bolnikih z aktivnim hepatitisom ni dovolj podatkov. Kardiovaskularne bolezni Bolnike z anamnezo bolezni srca je treba natančno nadzirati. Če se pri bolniku pojavijo resne ali smrtno nevarne motnje srčnega ritma, je treba uporabo zdravila Arzerra prekiniti. Zapora črevesa Pri bolnikih, ki so jih zdravili z monoklonskimi protitelesi proti CD20, vključno z ofatumumabom, je opisana zapora črevesa. Bolnike, ki se jim pojavijo bolečine v trebuhu, še zlasti v zgodnjem obdobju zdravljenja z ofatumumabom, je treba oceniti in jim uvesti ustrezno zdravljenje. Laboratorijsko spremljanje Ofatumumab se veže na vse CD-20-pozitivne limfocite (maligne in nemaligne). Zato je treba med zdravljenjem z ofatumumabom redno kontrolirati celotno krvno sliko in število trombocitov; pri bolnikih, ki se jim pojavijo citopenije, morajo biti takšne kontrole pogostejše. Vsebnost natrija Zdravilo vsebuje 64,5 mg natrija v 300 mg odmerku in 430 mg natrija v 2.000 mg odmerku. To morajo upoštevati bolniki, ki so na dieti z nadzorovanim vnosom natrija. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Z ofatumumabom sicer niso izvedli študij medsebojnega delovanja, vendar znanih klinično pomembnih medsebojnih delovanj z drugimi zdravili ni. Učinkovitost živih oslabljenih ali inaktiviranih cepiv se lahko zaradi ofatumumaba poslabša. Zato se je treba njihovi sočasni uporabi z ofatumumabom izogibati. Če je sočasna uporaba ocenjena za nujno, je treba pretehtati tveganja in koristi cepljenja bolnikov med zdravljenjem z ofatumumabom (glejte poglavje 4.4). 4.6 Plodnost, nosečnost in dojenje Nosečnost O uporabi ofatumumaba pri nosečnicah ni podatkov. Vpliv na nosečnost pri človeku ni znan. Študije na živalih poleg pričakovanega farmakološkega učinka, tj. zmanjšanja števila celic B, niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih vplivov, kar zadeva toksičnosti za mater, nosečnost ali razvoj zarodka/plodu (glejte poglavje 5.3). Ofatumumaba se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če možna korist za mater odtehta možno tveganje za plod. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z ofatumumabom in še 12 mesecev po zadnjem odmerku tega zdravila uporabljati učinkovito kontracepcijo.

5

Dojenje Varnost uporabe ofatumumaba med obdobjem dojenja pri človeku ni ugotovljena. Izločanje ofatumumaba v mleku pri živalih ni raziskano. Ni znano, ali se ofatumumab izloča v materinem mleku, se pa v materinem mleku izloča človeški IgG. Objavljeni podatki kažejo, da zaužitje materinega mleka pri novorojenčkih in dojenčkih ne povzroči bistvene absorpcije teh materinih protiteles v obtok. Dojenje je treba prekiniti med zdravljenjem z ofatumumabom in v obdobju 12 mesecev po zdravljenju. Plodnost Podatkov o učinkih ofatumumaba na plodnost pri človeku ni. V študijah na živalih niso ocenjevali učinkov na plodnost samcev in samic. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Študij o vplivu zdravila Arzerra na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Glede na farmakologijo ofatumumaba ni pričakovati škodljivih vplivov na te dejavnosti. Pri oceni bolnikove zmožnosti za opravljanje nalog, ki zahtevajo presojo, motorične ali kognitivne sposobnosti, je treba upoštevati bolnikovo klinično stanje in značilnosti neželenih učinkov ofatumumaba (glejte poglavje 4.8). 4.8 Neželeni učinki

Varnost ofatumumaba pri bolnikih z relapsom ali neodzivno KLL so ocenili v dveh odprtih študijah. Študija Hx-CD20-406 je zajela 154 bolnikov, ki so dobili začetni odmerek 300 mg in nato 7 zaporednih tedenskih infuzij po 2.000 mg, temu pa so pet tednov pozneje sledile 4 zaporedne mesečne infuzije po 2.000 mg. Druga študija (Hx-CD20-402) je bila študija za ugotavljanje odmerka; bolniki v treh kohortah (3 bolniki, 3 bolniki, 27 bolnikov) so dobili začetni odmerek 100 mg, 300 mg ali 500 mg, ki so mu teden dni pozneje sledile 3 zaporedne tedenske infuzije 500 mg, 1.000 mg ali 2.000 mg ofatumumaba. Opisani neželeni učinki izvirajo iz končnih podatkov uvodnega iskanja razpona odmerka in načrtovane vmesne analize študije Hx-CD20-406. Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih MedDRA in pogostnosti. Zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo). Znotraj posamezne skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Organski sistem po MedDRA

Zelo pogosti Pogosti Občasni

Infekcijske in parazitske bolezni

okužbe spodnjih dihal, vključno s pljučnico; okužbe zgornjih dihal

sepsa, vključno z nevtropenično sepso in septičnim šokom, okužbe s herpesvirusom, okužbe sečil

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

nevtropenija, anemija febrilna nevtropenija, trombocitopenija, levkopenija

agranulocitoza, koagulopatija, aplazija eritrocitov, limfopenija

Bolezni imunskega sistema

anafilaktoidne reakcije, preobčutljivost

6

Presnovne in prehranske motnje

sindrom lize tumorja

Srčne bolezni

tahikardija

Žilne bolezni hipotenzija, hipertenzija

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

bronhospazem, hipoksija, dispneja, nelagodje v prsih, faringolaringealna bolečina, kašelj, zamašenost nosu

Bolezni prebavil zapora tankega črevesa, driska, navzea

Bolezni kože in podkožja

izpuščaj urtikarija, srbenje, zardevanje

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

bolečine v hrbtu

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

sindrom sproščanja citokinov, zvišana telesna temperatura, mrzlica z drgetanjem, hiperhidroza, utrujenost

Infuzijske reakcije: V ključni študiji (Hx-CD20-406) so se infuzijske reakcije na dan prve infuzije (300 mg) pojavile pri 44 % bolnikov, na dan druge infuzije (2.000 mg) pri 29 % bolnikov in manj pogosto pri nadaljnjih infuzijah (glejte poglavje 4.4). Okužbe: V ključni študiji so se bakterijske, virusne ali glivične okužbe pojavile pri skupno 108 bolnikih (70 %). Pri skupno 45 bolnikih (29 %) so se pojavile okužbe ≥ 3. stopnje in 19 (12 %) je bilo smrtnih. Delež okužb s smrtnim izidom v navedeni, proti fludarabinu in alemtuzumabu neodzivni skupini je bil 17 %. Nevtropenija: Med 108 bolniki z izhodiščno normalnim številom nevtrofilcev, ki so sodelovali v ključni študiji, se je nevtropenija ≥ 3. stopnje pojavila pri 45 (42 %). Devetnajstim (18 %) se je pojavila nevtropenija 4. stopnje. Pri nekaterih bolnikih se je pojavila novonastala nevtropenija 4. stopnje, ki je trajala več kot 2 tedna. 4.9 Preveliko odmerjanje Ni poročil o primerih prevelikega odmerjanja.

7

5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC10 Zdravilo je pridobilo t. i. "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu. Evropska agencija za zdravila (EMA) bo vsako leto ponovno pregledala nove podatke o zdravilu in posodobila povzetek glavnih značilnosti zdravila, če bo potrebno. Mehanizem delovanja Ofatumumab je humano monoklonsko protitelo (IgG1), ki se specifično veže na poseben epitop, ki zajema tako male kot velike zunajcelične zanke molekule CD20. Molekula CD20 je transmembranski fosfoprotein, izražen na limfocitih B od faze pred-B do faze zrelega limfocita B ter na tumorjih celic B. Tumorji celic B vključujejo KLL (ki je na splošno povezana z manjšo ekspresijo CD20) in ne-Hodgkinove limfome (pri katerih ima > 90 % tumorjev veliko ekspresijo CD20). Po vezavi protitelesa se molekula CD20 ne odstrani s celične površine in se ne internalizira. Vezava ofatumumaba na membransko proksimalni epitop molekule CD20 povzroči okrepitev in aktivacijo poti komplementa na celični površini; to povzroči od komplementa odvisno citotoksičnost in posledično lizo tumorskih celic. Dokazano je, da ofatumumab izzove občutno lizo celic z visoko izraženostjo obrambnih molekul komplementa. Prav tako je dokazano, da ofatumumab povzroči lizo celic z veliko in majhno izraženostjo CD20 in celicah, odpornih proti rituksimabu. Poleg tega vezava ofatumumaba omogoča okrepitev naravnih celic ubijalk, kar omogoči indukcijo celične smrti s celično posredovano, od protiteles odvisno citotoksičnostjo. Farmakodinamski učinki Pri bolnikih s hematološkimi malignomi se je število perifernih celic B zmanjšalo po prvi infuziji ofatumumaba. Pri bolnikih z neodzivno KLL se je število celic B po prvi infuziji zmanjšalo za 23 % in po osmi za 92 %. Med preostankom zdravljenja je število perifernih celic B pri večini bolnikov ostalo majhno, potem pa se je postopoma popravilo (3 mesece po koncu zdravljenja z ofatumumabom je bilo zmanjšanje števila celic B 68 % pod izhodiščno). Imunogenost Pri terapevtskih beljakovinah, kot je ofatumumab, obstaja možnost imunogenosti. Vendar se nastajanje protiteles proti ofatumumabu lahko zmanjša, ker je ofatumumab humano protitelo, ki zmanjša število celic B pri bolnikih, imunsko že oslabelih zaradi KLL. V ključni klinični študiji (Hx-CD20-406) so prisotnost protiteles proti ofatumumabu testirali v vzorcih seruma 154 bolnikov s KLL, ki so dobivali ofatumumab. Pri 46 bolnikih, ki so dobili vsaj 8 infuzij in pri katerih se je koncentracija ofatumumaba v serumu dovolj zmanjšala, da je bilo mogoče odkriti protitelesa proti ofatumumabu (33 teh bolnikov je dobilo vseh 12 infuzij), je bil izvid vseh vzorcev za protitelesa proti ofatumumabu negativen. Klinične študije Klinično učinkovitost ofatumumaba so dokazali z načrtovano vmesno analizo potekajoče študije Hx-CD20-406 (odprta, multicentrična študija z eno roko) in analizo dokončane podporne študije Hx-CD20-402 (odprti, multicentrična študija razpona odmerkov).

8

Hx-CD20-406 Zdravilo Arzerra je bilo uporabljeno v monoterapiji pri 154 bolnikih s KLL. Mediana starost bolnikov je bila 63 let (razpon: od 41 do 86 let) in večina je bila moških (72 %) in belcev (97 %). Bolniki so v povprečju dobili 5 predhodnih zdravljenj, vključno z rituksimabom (57 %). Od teh 154 bolnikov je bilo 59 neodzivnih na zdravljenje s fludarabinom in alemtuzumabom (neodzivnost je bila opredeljena kot nedoseganje vsaj delnega odziva na zdravljenje s fludarabinom ali alemtuzumabom ali napredovanje bolezni v 6 mesecih po zadnjem odmerku fludarabina ali alemtuzumaba). Izhodiščni citogenetski (FISH) podatki so bili na voljo za 151 bolnikov. Kromosomske aberacije so odkrili pri 118 bolnikih: 33 bolnikov je imelo delecijo 17p, 50 bolnikov delecijo 11q, 16 bolnikov trisomijo 12q, 30 bolnikov normalen kariotip in 19 bolnikov delecijo 13q kot edino nepravilnost. Celotni delež odziva je bil pri bolnikih, odzivnih na fludarabin in alemtuzumab, 58 % (za povzetek podatkov o učinkovitosti v tej študiji glejte preglednico 1). Med bolniki, ki so predhodno dobivali rituksimab v monoterapiji ali v kombinaciji z drugimi zdravili, je bil delež odziva na zdravljenje z ofatumumabom podoben kot med bolniki, ki predhodno niso dobivali rituksimaba. Preglednica 1. Povzetek odziva bolnikov s KLL na zdravilo Arzerra

(Primarna) končna točka 1

Bolniki, pri katerih je bolezen neodzivna na zdravljenje s

fludarabinom in alemtuzumabom

n = 59 Celotni delež odziva

Odzivni bolniki, n (%) 34 (58) 99 % IZ (%) 40, 74

Delež odziva pri bolnikih, predhodno zdravljenih z rituksumabom

Odzivni bolniki, n (%) 19/35 (54) 95 % IZ (%) 37, 71

Delež odziva pri bolnikih s kromosomsko nenormalnostjo

Delecija 17p Odzivni bolniki, n (%) 7/17 (41) 95 % IZ (%) 18, 67

Delecija 11q Odzivni bolniki, n (%) 15/24 (63) 95 % IZ (%) 41, 81

Mediano celotno preživetje Meseci 13,7 95 % IZ 9,4, neocenljivo

Preživetje brez napredovanja Meseci 5,7 95 % IZ 4,5, 8,0

Mediano trajanje odziva Meseci 7,1 95 % IZ 3,7, 7,6

Mediani čas do naslednjega zdravljenja KLL

Meseci 9,0 95 % IZ 7,3, 10,7

1 Celotni odziv je ocenil neodvisni Odbor za oceno na podlagi smernic NCIWG (National Cancer Institute Working Group) za KLL iz leta 1996.

9

Izboljšanje je bilo ugotovljeno tudi po merilih NCIWG za odziv. To je obsegalo izboljšanje glede simptomov, limfadenopatije, povečanja organov in citopenij (glejte preglednico 2). Preglednica 2. Povzetek minimalno 2 meseca trajajočega kliničnega izboljšanja pri preiskovancih z izhodiščnimi nepravilnostmi

Končna točka učinkovitosti ali hematološki parametera

Preiskovanci z doseženo koristjo/preiskovanci z izhodiščno nepravilnostjo (%)

Bolniki, pri katerih je bolezen neodzivna na zdravljenje s

fludarabinom in alemtuzumabom Število limfocitov

≥ 50 % zmanjšanje 31/42 (74) Normalizacija (≤ 4 x 109) 20/42 (48)

Popolno izginotje konstitutivnih simptomovb

15/31 (48)

Limfadenopatijac ≥50 % izboljšanje 34/55 (62) Popolno izginotje 9/55 (16)

Splenomegalija ≥50 % izboljšanje 16/30 (53) Popolno izginotje 14/30 (47)

Hepatomegalija ≥50 % izboljšanje 11/18 (61) Popolno izginotje 9/18 (50)

Hemoglobin < 11 g/dl izhodiščno do > 11 g/dl poizhodiščno

8/26 (31)

Število trombocitov < 100 x 109/l izhodiščno do > 50 % povečanje ali > 100 x 109/l poizhodiščno

12/29 (41)

Nevtrofilci < 1 x 109/l izhodiščno do ≥ 1,5 x 109/l

1/19 (5)

a Izključuje obiske preiskovanca od datuma prve transfuzije, zdravljenja z eritropoetinom ali zdravljenja z rastnimi faktorji. Pri preiskovancih z manjkajočimi izhodiščnimi podatki so bili na izhodišče preneseni zadnji presejalni podatki/podatki dobljeni zunaj časovnega razporeda. b Popolno izginotje simptomov (zvišane telesne temperature, nočnega znojenja, utrujenosti, hujšanja), opredeljeno kot prisotnost kateregakoli simptoma izhodiščno, ki mu je sledila odsotnost simptomov. c Limfadenopatija, merjena z vsoto zmnožkov največjih premerov (SPD), ocenjenih s kliničnim pregledom. Zdravilo Arzerra so dajali tudi skupini bolnikov (n = 79) z masivno limfadenopatijo (opredeljeno kot vsaj ena bezgavka > 5 cm), ki so bili prav tako neodzivni na fludarabin. Celotni delež odziva v tej skupini je bil 47 % (99 % IZ: 32 %, 62 %). Mediani čas brez napredovanja je bil 5,9 meseca (95 % IZ: 4,9, 6,4) in mediana celotnega preživetja 15,4 meseca (95 % IZ: 10,2, 20,2). Delež odziva pri bolnikih, predhodno zdravljenih z rituksumabom, je bil 44 % (95 % IZ: 29, 60). Bolniki so doživeli tudi primerljivo klinično izboljšanje, kar zadeva končne točke učinkovitosti in hematološke parametre, navedene zgoraj, kakor bolniki, pri katerih je bolezen neodzivna na zdravljenje s fludarabinom in alemtuzumabom. Poleg tega so z zdravilom Arzerra zdravili še skupino bolnikov (n = 16), ki niso prenašali ali niso bili primerni za zdravljenje s fludarabinom in/ali niso prenašali zdravljenja z alemtuzumabom. Celotni delež odziva v tej skupini je bil 56 % (99 % IZ: 24 %, 85 %).

10

Hx-CD20-402 Študija razpona odmerka je bila opravljena pri 33 bolnikih z relapsom ali neodzivno KLL. Mediana starost bolnikov je bila 61 let (razpon: 27 do 82 let), večina je bila moških (58 %) in vsi so bili belci. Zdravljenje z ofatumumabom (uporabljenim kot 4 infuzije enkrat na teden) je v skupini z največjim odmerkom povzročilo 50 % objektivni delež odziva (1. odmerek: 500 mg, 2., 3. in 4. odmerek: 2.000 mg) ter je vključevalo 12 delnih odzivov in en nodularni delni odziv. V skupini z največjim odmerkom je bil mediani čas do napredovanja 15,6 tedna (95 % IZ: od 15 do 22,6 tedna) v celotni analizirani populaciji in 23 tednov (IZ: od 20 do 31,4 tedna) pri odzivnih bolnikih. Odziv je trajal 16 tednov (IZ: od 13,3 do 19,0 tednov), čas do naslednjega zdravljenja KLL pa je bil 52,4 tedna (IZ: od 36,9 do neocenljivo). Pediatrična populacija Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveznosti po predložitvi rezultatov študij zdravila Arzerra pri vseh podskupinah pediatrične populacije za kronično limfocitno levkemijo (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi). 5.2 Farmakokinetične lastnosti Absorpcija Ofatumumab se uporablja v intravenski infuziji, zato podatki o absorpciji niso smiselno potrebni. Največja koncentracija ofatumumaba v serumu je bila na splošno dosežena ob koncu infundiranja ali kmalu po koncu infundiranja. Farmakokinetični podatki so bili na voljo za 146 bolnikov z neodzivno KLL. Geometrična sredina Cmax po prvi infuziji (300 mg) je bila 63 μg/ml. Po osmi tedenski infuziji (sedmi infuziji 2.000 mg) je bila geometrična sredina Cmax 1.482 μg/ml in geometrična sredina AUC(0-∞) 674.463 μg.h/ml. Po dvanajsti infuziji (četrti mesečni infuziji; 2.000 mg) pa je bila geometrična sredina Cmax 881 μg/ml in geometrična sredina AUC(0-∞) 265.707 μg.h/ml. Porazdelitev Ofatumumab ima majhen volumen porazdelitve; povprečna vrednost Vss v različnih študijah, z različnimi odmerki in različnim številom infuzij sega od 1,7 do 5,1 l. Biotransformacija Ofatumumab je beljakovina, katere pričakovana presnovna pot je razgradnja v majhne peptide in posamezne aminokisline s povsod prisotnimi proteolitičnimi encimi. Klasične študije glede biotransformacije niso bile izvedene. Izločanje Ofatumumab se izloča po dveh poteh: po ciljno neodvisni poti, tako kot druge molekule IgG, in po ciljni poti, povezani z vezavo na celice B. Po prvi infuziji ofatumumaba se je pojavilo hitro in dolgotrajno zmanjšanje števila celic B CD20+, s čimer se je zmanjšalo število celic CD20+, ki so bile na voljo za vezavo protitelesa po nadaljnjih infuzijah. Zaradi tega so bili po poznejših infuzijah očistki ofatumumaba manjši in t½˝ bistveno daljši kot po začetni infuziji. Med ponavljajočimi se infundiranji vsak teden sta se AUC in Cmax ofatumumaba povečali bolj kot pričakovano kopičenje na podlagi podatkov o prvi infuziji. V študijah pri bolnikih s KLL so bile povprečne vrednosti očistka in t½˝ po prvi infuziji 64 ml/h (razpon: od 4,3 do 1.122 ml/h) in 1,3 dni (razpon: od 0,2 do 6,0 dni), po četrti infuziji 8,5 ml/h (razpon: od 1,3 do 41,5 ml/h) in 11,5 dni (razpon: od 2,3 do 30,6 dni), po osmi infuziji 9,5 ml/h (razpon: od 2,2 do 23,7 ml/h) in 15,8 dni (razpon: od 8,8 do 61,5 dni) ter po dvanajsti infuziji 10,1 ml/h (razpon: od 3,3 do 23,6 ml/h) in 13,9 dni (razpon: od 9,0 do 29,2 dni).

11

Starejši (stari 65 let ali več) Farmakokinetična analiza populacije več študij (bolniki v starosti od 21 do 86 let) je pokazala, da starost ni pomemben dejavnik farmakokinetike ofatumumaba. Otroci in mladostniki Farmakokinetičnih podatkov za pediatrične bolnike ni. Spol Spol je v analizi več študij zmerno (14-25 %) vplival na farmakokinetiko ofatumumaba; pri ženskah so ugotovili večji vrednosti Cmax in AUC (41 % bolnikov v tej analizi je bilo moških in 59 % žensk). Ti učinki niso klinično pomembni in odmerka ni treba prilagoditi. Okvara ledvic V analizi populacije več študij se izhodiščno izračunani očistek kreatinina pri bolnikih z očistkom kreatinina od 33 do 287 ml/min ni izkazal za klinično pomemben dejavnik farmakokinetike ofatumumaba. Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina > 30 ml/min) odmerka ni treba prilagoditi. Farmakokinetičnih podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) ni. Okvara jeter Farmakokinetičnih podatkov za bolnike z okvaro jeter ni. Molekule IgG1, kot je ofatumumab, se razgradijo s povsod prisotnimi proteolitičnimi encimi, ki niso omejeni na jetrno tkivo. Zato ni verjetno, da bi spremenjeno delovanje jeter vplivalo na izločanje ofatumumaba. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Predklinični podatki ne kažejo posebnih tveganj za človeka. Intravenska oziroma subkutana uporaba je pri opicah povzročila pričakovano zmanjšanje števila perifernih celic B in celic B v limfatičnem tkivu, brez spremljajočih toksikoloških ugotovitev. Po pričakovanju so zabeležili manjši humoralni imunski odziv IgG na hemocianin školjke, ni pa bilo nobenih učinkov na pozno preobčutljivost. Pri nekaterih živalih se je večja razgradnja eritrocitov domnevno pojavila zaradi opičjih protiteles proti zdravilu na eritrocitih. Ugotovljeno povečanje števila retikulocitov pri teh opicah je pokazalo regenerativen odziv v kostnem mozgu. Intravensko dajanje ofatumumaba nosečim opicam cynomolgus v odmerku 100 mg/kg enkrat na teden od 20. do 50. dneva gestacije ni izzvalo toksičnih učinkov pri samici ali plodu in tudi ni imelo teratogenih učinkov. Na 100. dan gestacije so v fetalni popkovnični krvi in vraničnem tkivu ugotovili zmanjšanje števila celic B, povezano s farmakološkim delovanjem ofatumumaba. Študije prenatalnega in postnatalnega razvoja niso bile izvedene. Postnatalno okrevanje tako ni bilo ugotovljeno. Ofatumumab je monoklonsko protitelo, zato z njim niso bile opravljene študije genotoksičnosti in kancerogenosti. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi Natrijev klorid Natrijev citrat (E331) Citronska kislina monohidrat (E330) Voda za injekcije 6.2 Inkompatibilnosti

12

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. 6.3 Rok uporabnosti Viala 2 leti. Razredčena infuzija Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 48 ur v okoljskih pogojih (temperatura do 25 °C). Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj. Če ni uporabljeno takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur na temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je priprava/redčenje opravljena v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja rekonstituiranega zdravila glejte poglavje 6.3. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Viala iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz brombutilne gume brez lateksa in s prekrivno zaporo iz aluminija; viala vsebuje 5 ml koncentrata za raztopino za infundiranje. Zdravilo Arzerra je na voljo v pakiranjih po 3 ali 10 vial z dvema priloženima razširitvenima kompletoma. 6.6 Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje in ravnanje z zdravilom Zdravilo Arzerra koncentrat za raztopino za infundiranje ne vsebuje konzervansov, zato mora biti redčenje opravljeno v aseptičnih pogojih. Razredčeno raztopino za infundiranje je treba uporabiti v 24 urah po pripravi. Vso neuporabljeno raztopino, ki po tem času ostane, je treba zavreči. • Pred redčenjem zdravila Arzerra

Pred redčenjem je treba preveriti, da koncentrat zdravila Arzerra ne vsebuje delcev in ni obarvan. Ofatumumab mora biti brezbarvna raztopina. Če je koncentrat zdravila Arzerra obarvan, ga ne uporabite. Ne stresajte viale ofatumumaba, da boste opravili ta pregled.

Koncentrat lahko vsebuje majhno količino vidnih prosojnih ali belih amorfnih delcev ofatumumaba. Te delce bodo odstranili filtri, ki so del razširitvenega kompleta. • Redčenje raztopine za infundiranje Koncentrat zdravila Arzerra je treba pred uporabo razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje, upoštevaje aseptičen postopek. Odmerek 300 mg – Uporabite 3 viale (skupaj 15 ml, 5 ml na vialo):

13

- iz 1.000-ml vrečke 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje potegnite 15 ml raztopine in jih zavrzite,

- potegnite 5 ml ofatumumaba iz vsake od 3 vial in ga injicirajte v 1.000-ml vrečko, - ne stresajte, ampak razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. Odmerek 2.000 mg – Uporabite 20 vial (skupaj 100 ml, 5 ml na vialo): - iz 1.000-ml vrečke 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje potegnite

100 ml raztopine in jih zavrzite, - potegnite 5 ml ofatumumaba iz vsake od 20 vial in ga injicirajte v 1.000-ml vrečko, - ne stresajte, ampak razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. • Dajanje razredčene raztopine

Zdravila Arzerra ne smete dajati intravensko s potiskom ali v bolusu. Uporabite intravensko infuzijsko črpalko in 0,2-mikronski linijski filter razširitvenega kompleta. Linijski filter je treba uporabljati med celotnim infundiranjem.

Infundiranje mora biti dokončano v 24 urah po pripravi. Po tem času vso neuporabljeno raztopino zavrzite. Zdravila Arzerra se ne sme mešati z drugimi zdravili ali je dajati kot infuzije z drugimi zdravili ali intravenskimi raztopinami. Da boste preprečili mešanje, intravenski kanal pred uporabo ofatumumaba in po njej izperite z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje. Prvo in drugo infundiranje zdravila morata trajati 6,5 ure (glejte poglavje 4.2); infuziji je treba dati po perifernem kanalu ali stalnem katetru in po naslednjem časovnem razporedu: 1. in 2. infundiranje: časovni razpored:

čas (minute) ml/uro 0–30 12

31–60 25 61–90 50

91–120 100 121 + 200

Če se je drugo infundiranje končalo brez hude reakcije, je treba preostale infuzije (3-12) dati v 4 urah (glejte poglavje 4.2) po perifernem kanalu ali stalnem katetru in po naslednjem časovnem razporedu: 3. do 12. infundiranje: časovni razpored

čas (minute) ml/uro 0–30 25

31–60 50 61–90 100

91–120 200 121 + 400

Če se pojavijo kakšne neželene reakcije, je treba hitrost infundiranja zmanjšati (glejte poglavje 4.2). Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET

14

Glaxo Group Ltd Glaxo Wellcome House Berkeley Avenue Greenford Middlesex UB6 0NN Velika Britanija

8. ŠTEVILKA (ŠTEVILKE) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET 9. DATUM PRIDOBITVE/PODALJŠANJA DOVOLJENJA ZA PROMET <{DD/MM/LLLL}> <{DD mesec LLLL}> 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA {MM/LLLL} Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

15

DODATEK II A. IZDELOVALCI BIOLOŠKE ZDRAVILNE UČINKOVINE IN

IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM

16

A. IZDELOVALCI BIOLOŠKE ZDRAVILNE UČINKOVINE IN IMETNIK DOVOLJENJA ZA IZDELAVO ZDRAVILA, ODGOVOREN ZA SPROŠČANJE SERIJE

Ime in naslov izdelovalcev biološke zdravilne učinkovine Lonza Biologics plc 228 Bath Road Slough, Berks SL1 4DX Velika Britanija Lonza Biologicals, Inc. 101 International Drive Portsmouth, NH 03801-2815 Združene države Amerike Ime in naslov izdelovalca, odgovornega za sproščanje serije Glaxo Operations UK Ltd. Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Velika Britanija B. POGOJI DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM • POGOJI ALI OMEJITVE GLEDE OSKRBE IN UPORABE, PREDPISANI IMETNIKU

DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Izdaja zdravila je le pod omejenimi pogoji in na recept (glejte Dodatek I: Povzetek glavnih značilnosti zdravila, poglavje 4.2). • POGOJI ALI OMEJITVE V ZVEZI Z VARNO IN UČINKOVITO UPORABO

ZDRAVILA Navedba smiselno ni potrebna. • DRUGI POGOJI Sistem farmakovigilance Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora zagotoviti, da je sistem farmakovigilance, kot je opisan v različici 7.2 in predložen v modulu 1.8.1 vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, vzpostavljen in deluje, preden da zdravilo v promet in ves čas trženja zdravila. Načrt za obvladovanje tveganja (RMP) Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom se obvezuje, da bo izvedel študije in dodatne farmakovigilančne aktivnosti, podrobno opisane v načrtu farmakovigilance, sprejetem v različici 1.4 načrta za obvladovanje tveganja (RMP), predloženem v modulu 1.8.2 vloge za pridobitev dovoljenja za promet z zdravilom, in vseh nadaljnjih posodobitvah RMP v soglasju z Odborom za zdravila za uporabo v humani medicini (CHMP). V skladu s smernico CHMP o sistemih za obvladovanje tveganja za zdravila za uporabo v humani medicini mora biti posodobljen RMP predložen hkrati z naslednjim rednim posodobljenim poročilom o varnosti zdravila (PSUR).

17

Poleg tega je treba posodobljen RMP predložiti: • po prejemu novih informacij, ki lahko vplivajo na trenutne specifikacije varnosti zdravila, načrt

farmakovigilance ali na dejavnosti za zmanjšanje tveganja, • v 60 dneh po doseženem pomembnem mejniku (farmakovigilančnem ali povezanem z

zmanjševanjem tveganja), • na zahtevo Evropske agencije za zdravila (EMEA). C. POSEBNE ZAHTEVE, KI JIH MORA IZPOLNITI IMETNIK DOVOLJENJA ZA

PROMET Z ZDRAVILOM Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom mora v določenem časovnem okviru izvesti naslednji program študij, katerih rezultati služijo kot osnova za vsakoletno ponovno oceno razmerja med koristmi in tveganji. Klinični vidiki 1. Izvedba odprte, multicentrične študije za proučitev varnosti in učinkovitosti zdravljenja z ofatumumabom glede na zdravnikovo izbiro pri bolnikih z masivno, proti fludarabinu odporno kronično limfocitno levkemijo (KLL). Končni protokol bo za soglasje predložen CHMP v 3 mesecih po datumu pogojnega dovoljenja za promet. Poročilo o študiji naj bi bilo predloženo decembra 2014, dejanski rok pa bo potrjen ob predložitvi končnega protokola, ko bo izvedljivost dokončna. 2. Izvedba opazovalne študije IV. faze za zagotovitev dodatnih podatkov o klinični učinkovitosti in varnosti ofatumumaba. Končni protokol bo za soglasje predložen CHMP v 3 mesecih po datumu pogojnega dovoljenja za promet. Čas, potreben za vključitev ciljnega števila preiskovancev (100) bo odvisen od datuma, ko bo zdravilo Arzerra dosegljivo na trgu po vsej EU, stopnje uporabe zdravila in pripravljenosti bolnikov in zdravnikov za sodelovanje v študiji. Poročilo o študiji naj bi bilo predloženo do junija 2013, vendar se lahko rok spremeni ob predložitvi končnega protokola.

18

DODATEK III

OZNAČEVANJE IN NAVODILO ZA UPORABO

19

A. OZNAČEVANJE

20

PODATKI NA ZUNANJI OVOJNINI ŠKATLA 1. IME ZDRAVILA Arzerra 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje ofatumumab 2. NAVEDBA ENE ALI VEČ ZDRAVILNIH UČINKOVIN 1 ml vsebuje 20 ml ofatumumaba. Vsaka viala vsebuje 100 mg ofatumumaba v 5 ml. 3. SEZNAM POMOŽNIH SNOVI Natrijev klorid, natrijev citrat (E331), citronska kislina monohidrat (E330), voda za injekcije. 4. FARMACEVTSKA OBLIKA IN VSEBINA Koncentrat za raztopino za infundiranje 100 mg/5 ml 3 viale x 5 ml 2 razširitvena kompleta 10 vial x 5 ml 2 razširitvena kompleta 5. POSTOPEK IN POT(I) UPORABE ZDRAVILA Intravenska uporaba Pred uporabo preberite priloženo navodilo. 6. POSEBNO OPOZORILO O SHRANJEVANJU ZDRAVILA ZUNAJ DOSEGA IN

POGLEDA OTROK Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! 7. DRUGA POSEBNA OPOZORILA, ČE SO POTREBNA 8. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP 9. POSEBNA NAVODILA ZA SHRANJEVANJE

21

Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem. Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. 10. POSEBNI VARNOSTNI UKREPI ZA ODSTRANJEVANJE NEUPORABLJENIH

ZDRAVIL ALI IZ NJIH NASTALIH ODPADNIH SNOVI, KADAR SO POTREBNI 11. IME IN NASLOV IMETNIKA DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velika Britanija 12. ŠTEVILKA(E) DOVOLJENJA (DOVOLJENJ) ZA PROMET EU/0/00/000/000 13. ŠTEVILKA SERIJE Lot 14. NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. 15. NAVODILA ZA UPORABO 16. PODATKI V BRAILLOVI PISAVI Sprejeta je utemeljitev, da Braillova pisava ni potrebna

22

PODATKI, KI MORAJO BITI NAJMANJ NAVEDENI NA MANJŠIH STIČNIH OVOJNINAH NALEPKA NA VIALI 1. IME ZDRAVILA IN POT(I) UPORABE Arzerra 100 mg sterilni koncentrat ofatumumab Intravenska uporaba 2. POSTOPEK UPORABE 3. DATUM IZTEKA ROKA UPORABNOSTI ZDRAVILA EXP 4. ŠTEVILKA SERIJE Lot 5. VSEBINA, IZRAŽENA Z MASO, PROSTORNINO ALI ŠTEVILOM ENOT 100 mg/5 ml 6. DRUGI PODATKI

23

B. NAVODILO ZA UPORABO

24

NAVODILO ZA UPORABO

Arzerra 100 mg koncentrat za raztopino za infundiranje ofatumumab

Pred začetkom jemanja natančno preberite navodilo! - Navodilo shranite. Morda ga boste želeli ponovno prebrati. - Če imate dodatna vprašanja, se posvetujte z zdravnikom. - Če katerikoli neželeni učinek postane resen ali če opazite katerikoli neželeni učinek, ki ni

omenjen v tem navodilu, obvestite svojega zdravnika. Navodilo vsebuje: 1. Kaj je zdravilo Arzerra in za kaj ga uporabljamo 2. Kaj morate vedeti, preden boste vzeli zdravilo Arzerra 3. Kako jemati zdravilo Arzerra 4. Možni neželeni učinki 5. Shranjevanje zdravila Arzerra 6. Dodatne informacije 1. KAJ JE ZDRAVILO ARZERRA IN ZA KAJ GA UPORABLJAMO Zdravilo Arzerra vsebuje ofatumumab, ki spada v skupino zdravil, imenovanih monoklonska protitelesa. Zdravilo Arzerra se uporablja za zdravljenje kronične limfocitne levkemije (KLL). KLL je krvni rak, ki prizadene vrsto belih krvnih celic, imenovanih limfociti. Limfociti se pri tej bolezni razmnožujejo prehitro in živijo predolgo, zato jih je v krvi preveč. Bolezen lahko prizadene tudi druge organe v telesu. Protitelo v zdravilu Arzerra prepozna določeno snov na površini limfocitov in povzroči, da limfociti odmrejo. Zdravilo Arzerra se uporablja za zdravljenje KLL pri bolnikih, ki se niso odzvali na druge vrste kemoterapije ali zdravljenj. 2. KAJ MORATE VEDETI, PREDEN BOSTE VZELI ZDRAVILO ARZERRA Ne jemljite zdravila Arzerra - če ste alergični (preobčutljivi) na ofatumumab ali katerokoli sestavino zdravila Arzerra (naštete

v poglavju 6 ' Dodatne informacije').

Posvetujte se z zdravnikom, če menite, da kaj od tega velja za vas. Bodite posebno pozorni pri jemanju zdravila Arzerra Preden dobite zdravilo Arzerra, morate zdravniku povedati: • če ste kdaj imeli težave s srcem, • če ste kdaj imeli bolezen pljuč, • če ste kdaj imeli hepatitis B (bolezen jeter). Zdravilo Arzerra lahko povzroči ponovno

aktiviranje hepatitisa B. Zdravnik vam bo morda predpisal ustrezno protivirusno zdravilo, da bo to preprečili.

Posvetujte se z zdravnikom, če menite, da kaj od tega velja za vas. Med zdravljenjem z zdravilom Arzerra boste morda potrebovali dodatne kontrole.

25

Cepljenja in zdravilo Arzerra

Če imate predvideno kakšno cepljenje, morate zdravniku ali osebi, ki vam da cepivo, povedati, da se zdravite z zdravilom Arzerra. Vaš odziv na cepivo je lahko oslabljen in lahko se zgodi, da po cepljenju niste povsem zaščiteni. Infuzijske reakcije

Zdravila te vrste (monoklonska protitelesa) lahko med injiciranjem v telo povzročijo infuzijske reakcije. Kot pomoč za zmanjšanje morebitne reakcije boste dobili zdravila, npr. antihistaminike, steroide ali zdravila proti bolečinam. Glejte tudi poglavje 4, "Možni neželeni učinki". Če mislite, da ste imeli podobno reakcijo že kdaj prej, morate to povedati zdravniku, preden dobite zdravilo Arzerra. Uporaba drugih zdravil Obvestite svojega zdravnika, če jemljete ali ste pred kratkim jemali katerokoli zdravilo ali če ste ga pričeli jemati. To velja tudi za zeliščna zdravila in druga zdravila, ki jih lahko dobite brez recepta. Nosečnost in dojenje Zdravila Arzerra po navadi ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo. O varnosti zdravila Arzerra pri nosečnicah ni podatkov.

• Zdravniku povejte, če ste noseči ali če nameravate zanositi. Zdravnik bo pretehtal koristi zdravljenja z zdravilom Arzerra med nosečnostjo za vas v primerjavi s tveganjem za vašega otroka.

• Da ne boste zanosili, morate med zdravljenjem z zdravilom Arzerra in še 12 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati zanesljivo kontracepcijo.

• Če med zdravljenjem z zdravilom Arzerra zanosite, morate o tem obvestiti zdravnika. Ni znano, ali sestavine zdravila Arzerra pri človeku prehajajo v materino mleko. Dojenje ni priporočljivo med zdravljenjem z zdravilom Arzerra in še 12 mesecev potem, ko ste dobili zadnji odmerek tega zdravila. Vpliv na sposobnost upravljanja vozil in strojev Ni verjetno, da bi zdravilo Arzerra vplivalo na vašo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Pomembne informacije o nekaterih sestavinah zdravila Arzerra Zdravilo Arzerra vsebuje 64,5 mg natrija v vsakem 300 mg odmerku in 430 mg natrija v vsakem 2.000 mg odmerku. To morate upoštevati, če ste na dieti s kontroliranim vnosom natrija. 3. KAKO DATI ZDRAVILO ARZERRA

Če imate vprašanja o uporabi zdravila Arzerra, se posvetujte z zdravnikom, ki vam daje infuzijo.

Običajen odmerek Običajen odmerek zdravila Arzerra za prvo infundiranje je 300 mg. Ta odmerek se za preostala infundiranje poveča, po navadi na 2.000 mg. Kako se daje to zdravilo Zdravilo Arzerra se daje v veno (intravensko) kot infuzija (kapalna) v obdobju nekaj ur. Praviloma boste dobili ciklus 12 infuzij. Osem tednov boste dobivali po eno infuzijo na teden. Temu bo sledil štiri- do pettedenski presledek. Preostale infuzije boste nato dobivali štiri mesece po enkrat na mesec.

26

Zdravila, uporabljena pred vsakim infundiranjem Pred vsakim infundiranjem zdravila Arzerra boste dobili t. i. premedikacijo – zdravila, ki pomagajo zmanjšati infuzijske reakcije. Med njimi so lahko antihistaminiki, steroidi in zdravila proti bolečinam. Zdravstveno osebje vas bo natančno nadziralo in če se vam pojavijo kakšne reakcije, jih bodo zdravili. 4. MOŽNI NEŽELENI UČINKI Kot vsa zdravila ima lahko tudi zdravilo Arzerra neželene učinke, ki pa se ne pojavijo pri vseh bolnikih. Infuzijske reakcije Zdravila te vrste (monoklonska protitelesa) lahko povzročijo infuzijske reakcije, ki so včasih hude. Verjetnejše so med prvim zdravljenjem. Zelo pogosti simptomi infuzijske reakcije (pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 oseb): • izpuščaj na koži. Pogosti simptomi infuzijske reakcije (pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb): • alergijske reakcije, včasih s hudo oteklostjo obraza ali ust, ki povzroči težave z dihanjem

(anafilaktoidne reakcije), • težko dihanje, kratka sapa, tiščanje v prsih, kašelj, • nizek krvni tlak (lahko povzroči omotičnost, ko vstanete), • zardevanje, visoka telesna temperatura, • čezmerno znojenje, • tresenje ali drgetanje, • hitro bitje srca, • slabost v želodcu (navzea), • driska, • bolečine v hrbtu, • visok krvni tlak, • srbeč, dvignjen izpuščaj (koprivnica), • bolečine ali draženje v žrelu, • pomanjkanje energije, • zamašen nos. Če se vam pojavi kateri od teh simptomov, morate o tem nemudoma obvestiti zdravnika ali

medicinsko sestro. Zelo pogosti neželeni učinki Pojavijo se lahko pri več kot 1 od 10 oseb: • okužbe pljuč ali dihalnih poti (dihal) npr. pljučnica , • okužbe ušes, nosu ali žrela Zelo pogosti neželeni učinki, ki se lahko pokažejo na preiskavah krvi: • majhno število belih krvnih celic, • majhno število rdečih krvnih celic (anemija). Pogosti neželeni učinki Pojavijo se lahko pri največ 1 od 10 oseb: • zvišana telesna temperatura zaradi okužbe in majhnega števila belih krvnih celic, • okužba krvi, • okužbe sečil, • pasovec, • ocvirki,

27

• zapora črevesa, ki lahko povzroči bolečine v trebuhu. Če imate dolgotrajne bolečine v trebuhu, čim prej pojdite k zdravniku.

Pogosti neželeni učinki, ki se lahko pokažejo na preiskavah krvi: • majhno število trombocitov v krvi (celic, ki sodelujejo pri strjevanju krvi). Občasni neželeni učinki Ti se lahko pojavijo pri največ 1 od 100 oseb: • zvišanje kalija, fosfata in sečne kisline v krvi lahko povzroči težave z ledvicami (sindrom lize

tumorja). Med simptomi te motnje so: • manjše nastajanje urina, kot je normalno, • mišični krči.

Če opazite te simptome, se čim prej posvetujte z zdravnikom. Občasni neželeni učinki, ki se lahko pokažejo na preiskavah krvi: • težave s strjevanjem krvi, • nezadostno nastajanje rdečih ali belih krvnih celic v kostnem mozgu. Če se vam pojavijo neželeni učinki

Če katerikoli neželeni učinek postane hud ali moteč, ali če opazite katerikoli neželen učinek, ki ni omenjen v tem navodilu, morate o tem obvestiti zdravnika.

5. SHRANJEVANJE ZDRAVILA ARZERRA Zdravilo shranjujte nedosegljivo otrokom! Zdravila Arzerra ne smete uporabljati po datumu izteka roka uporabnosti, ki je naveden na škatli in nalepki viale. Datum izteka roka uporabnosti se nanaša na zadnji dan navedenega meseca. Zdravilo shranjujte in prevažajte na hladnem (2 °C - 8 °C). Ne zamrzujte. Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Razredčeno raztopino za infundiranje shranjujte pri temperaturi od 2 °C do 8 °C in jo uporabite v 24 urah. Vso neporabljeno raztopino za infundiranje morate zavreči 24 ur po pripravi. Zdravila ne smete odvreči v odpadne vode ali med gospodinjske odpadke. Zdravilo, ki ga ne potrebujete več, bosta odstranila zdravnik ali medicinska sestra. Takšni ukrepi pomagajo varovati okolje. 6. DODATNE INFORMACIJE Kaj vsebuje zdravilo Arzerra - Zdravilna učinkovina je ofatumumab. En ml koncentrata vsebuje 20 mg ofatumumaba. Ena

viala vsebuje 100 mg ofatumumaba v 5 ml. - Pomožne snovi so natrijev klorid, natrijev citrat dihidrat, citronska kislina monohidrat, voda za

injekcije.

28

Izgled zdravila Arzerra in vsebina pakiranja Zdravilo Arzerra je brezbarvni koncentrat za raztopino za infundiranje. Na voljo je v pakiranju, ki vsebuje 3 viale ali 10 vial in dva razširitvena kompleta. Vsaka steklena viala je zaprta z gumijastim zamaškom brez lateksa, ki ima prekrivno zaporo iz aluminija, in vsebuje 5 ml koncentrata (100 mg ofatumumaba). Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom Glaxo Group Ltd, Glaxo Wellcome House, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Velika Britanija Izdelovalec Glaxo Operations UK Limited (Trading as Glaxo Wellcome Operations), Harmire Road, Barnard Castle, County Durham, DL12 8DT, Velika Britanija

29

Za vse morebitne nadaljnje informacije o tem zdravilu se lahko obrnete na predstavništvo imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: + 420 222 001 111 gsk.czmail@gsk.com

Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: + 356 21 238131

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0)30 6938100 nlinfo@gsk.com

Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 produkt.info@gsk.com

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00 firmapost@gsk.no

Eesti GlaxoSmithKline Eesti OÜ Tel: + 372 6676 900 estonia@gsk.com

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska GSK Commercial Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: + 34 902 202 700 es-ci@gsk.com

Portugal GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: + 351 21 412 95 00 FI.PT@gsk.com

France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44 diam@gsk.com

România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: + 4021 3028 208

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 386 (0)1 280 25 00 medical.x.si@gsk.com

Ísland GlaxoSmithKline ehf. Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 recepcia.sk@gsk.com

30

Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: + 357 22 39 70 00

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com

Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: + 371 67312687 lv-epasts@gsk.com

United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0)800 221441 customercontactuk@gsk.com

Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

Navodilo je bilo odobreno {MM/LLLL} To zdravilo je dobilo "pogojno dovoljenje za promet". To pomeni, da bodo o tem zdravilu zbrani še novi dokazi. Evropska agencija za zdravila (EMA) bo vsako leto ponovno pregledala nove podatke o zdravilu in posodobila to navodilo za uporabo, če bo potrebno. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila (EMEA) http://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Naslednje informacije so namenjene samo zdravstvenemu osebju: 1) Pred redčenjem zdravila Arzerra

Pred redčenjem morate preveriti, da koncentrat zdravila Arzerra ne vsebuje delcev in ni obarvan. Ofatumumab mora biti brezbarvna raztopina. Če je koncentrat zdravila Arzerra obarvan, ga ne uporabite. Ne stresajte viale ofatumumaba, da boste opravili ta pregled.

Koncentrat lahko vsebuje majhno količino vidnih prosojnih ali belih amorfnih delcev ofatumumaba. Te delce bodo odstranili filtri, ki so del razširitvenega kompleta.

2) Redčenje raztopine za infundiranje

Koncentrat zdravila Arzerra je treba pred uporabo razredčiti v 9 mg/ml (0,9 %) raztopini natrijevega klorida za injiciranje upoštevaje aseptičen postopek.

Odmerek 300 mg – Uporabite 3 viale (skupaj 15 ml, 5 ml na vialo): • iz 1.000-ml vrečke 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje potegnite 15 ml

raztopine in jih zavrzite • potegnite 5 ml ofatumumaba iz vsake od 3 vial in ga injicirajte v 1.000-ml vrečko • ne stresajte, ampak razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem.

31

32

Odmerek 2.000 mg – Uporabite 20 vial (skupaj 100 ml, 5 ml na vialo): • iz 1.000-ml vrečke 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida za injiciranje potegnite 100 ml

raztopine in jih zavrzite • potegnite 5 ml ofatumumaba iz vsake od 20 vial in ga injicirajte v 1.000-ml vrečko • ne stresajte, ampak razredčeno raztopino premešajte s previdnim obračanjem. 3) Dajanje razredčene raztopine

Zdravila Arzerra ne smete dajati intravensko s potiskom ali v bolusu. Uporabite intravensko infuzijsko črpalko in 0,2-mikronski linijski filter razširitvenega kompleta. Linijski filter je treba uporabljati med celotnim infundiranjem.

Infundiranje mora biti dokončano v 24 urah po pripravi. Po tem času vso neuporabljeno raztopino zavrzite.

Zdravila Arzerra se ne sme mešati z drugimi zdravili ali je dajati kot infuzije z drugimi zdravili ali intravenskimi raztopinami. Da boste preprečili mešanje, intravenski kanal pred uporabo ofatumumaba in po njej izperite z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje.

Prvo in drugo infundiranje zdravila morata trajati 6,5 ure (glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila); infuziji je treba dati po perifernem kanalu ali stalnem katetru in po naslednjem časovnem razporedu:

1. in 2. infundiranje: časovni razpored

čas (minute) ml/uro 0–30 12

31–60 25 61–90 50

91–120 100 121 + 200

Če se je drugo infundiranje končalo brez hude reakcije, je treba preostale infuzije (3-12) dati v 4 urah (glejte poglavje 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila) po perifernem kanalu ali stalnem katetru in po naslednjem časovnem razporedu:

3. do 12. infundiranje: časovni razpored

čas (minute) ml/uro 0–30 25

31–60 50 61–90 100

91–120 200 121 + 400

Če se pojavijo kakšni neželeni učinki, je treba hitrost infundiranja zmanjšati v skladu s poglavjem 4.2 povzetka glavnih značilnosti zdravila.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.