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DOCUMENTODICONSENSUSINTERSOCIETARIOACURADELL’ASSOCIAZIONEITALIANADIFISICAMEDICAE

ASSOCIAZIONEITALIANADIMEDICINANUCLEARE

TERAPIAMEDICONUCLEARE:OTTIMIZZAZIONESUBASEDOSIMETRICAAISENSIDELLA

DIRETTIVAEUROPEA2013/59/EURATOM

AUTORI

CarloChiesa(AIFM,IstitutoNazionaleTumori,Milano)

MassimilianoPacilio(AIFM,PoliclinicoUmbertoI,Roma)

LidiaStrigari(AIFM,IRCCSIstitutoReginaElenaIFO,Roma)

OresteBagni(AIMN,OspedaleS.MariaGoretti,Latina)

MarcoMaccauro(AIMN,IstitutoNazionaleTumori,Milano)

FrancescoScopinaro(AIMN,OspedaleS.Andrea,Roma)

ILDOCUMENTOE’STATOCONDIVISOEAPPROVATODAICONSIGLIDIRETTIVIEDAIPRESIDENTIDIENTRAMBELESOCIETA’

MicheleStasi-PresidenteAIFM

OrazioSchillaci-PresidenteAIMN-

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SommarioRiassunto............................................................................................................................................4

1.Introduzione...................................................................................................................................6

1.1Scopodelpresentedocumento................................................................................................6

1.1.1Definizioni..........................................................................................................................6

1.2GliaspettisalientidellaDirettivanell’ambitodellaterapiamediconucleare..........................7

1.2.1Definizione81....................................................................................................................7

1.2.2Direttiva2013/59,Articolo56:Ottimizzazione.................................................................7

1.2.3Conflittoregistrazione-ottimizzazione..............................................................................9

1.2.4Articolo57:Responsabilità..............................................................................................10

1.2.5Articolo58:Procedure:coinvolgimentodelfisicospecialista.........................................10

1.3RISORSE..................................................................................................................................10

2.TERAPIEDELCARCINOMATIROIDEODIFFERENZIATO.................................................................11

2.1Ablazionedelresiduotiroideoinpazientiadulti....................................................................11

2.2Metastasilocoregionali..........................................................................................................11

2.3Metastasiadistanza...............................................................................................................12

2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriaprevisionale................................................................12

2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriadiverifica....................................................................13

2.4Micrometastasipolmonaridiffuse.........................................................................................13

2.5Casiparticolari........................................................................................................................13

3.TERAPIASELETTIVAINTRA-ARTERIOSADILESIONIEPATICHE(RADIOEMBOLIZZAZIONE)...........14

3.1.1Dosimetriaprevisionale...................................................................................................15

3.1.2Dosimetriadiverifica.......................................................................................................15

4.TERAPIACON131-ImIBG.............................................................................................................16

4.1Terapiasupazientipediatrici..................................................................................................16

4.1.1.Dosimetriaprevisionale..................................................................................................16

4.1.2Dosimetriadiverifica.......................................................................................................17

4.2Terapiasuadulti.....................................................................................................................17

4.2.1mIBGadulti-Dosimetriadiverifica:raccomandata........................................................17

4.2.1mIBGadulti-Dosimetriaprevisionale:opzionale...........................................................17

5.TERAPIADITUMORINEUROENDOCRINIMEDIANTERADIOPEPTIDIMARCATICON177

Lu...........18

5.1Terapianonstandardizzata....................................................................................................18

5.2Scopidelladosimetria............................................................................................................18

5.3Dosimetriaprevisionale..........................................................................................................19

5.4Dosimetriadiverifica..............................................................................................................19

5.5Cennoalmetododosimetrico................................................................................................19

6.TERAPIACONRADIOPEPTIDIMARCATICON90Y..........................................................................20

6.1Terapianonstandardizzata....................................................................................................20

6.2Scopidelladosimetria............................................................................................................20

6.3Difficoltàstrumentalididosimetriadirettaconradiopeptidimarcaticon90Y.......................20

3

7.TERAPIADIMETASTASIOSSEEDACARCINOMAPROSTATICORESISTENTEALLACASTRAZIONE

MEDIANTE223

Ra-DICLORURO...........................................................................................................21

7.1Terapiastandardizzata...........................................................................................................21

7.2Possibiliscopidelladosimetria...............................................................................................21

7.3Fattibilitàdelladosimetria......................................................................................................22

7.4Studidisponibiliindirizzatiallaricercaeallaroutine.............................................................22

7.5Dosimetriaprevisionale..........................................................................................................22

7.6Dosimetriadiverifica..............................................................................................................23

7.7Cennoalmetododosimetrico................................................................................................23

7.8Conclusionisul223

Radicloruro................................................................................................23

8.TERAPIADIIPERTIROIDISMOMEDIANTE131

I-IODURO.................................................................24

8.1Terapiastandardizzata...........................................................................................................24

8.2Dosimetriaprevisionaleraccomandata..................................................................................24

8.3Indicazionidosimetriche.........................................................................................................24

8.4Cennoalmetododosimetrico................................................................................................26

8.4.1Dosimetriaprevisionale...................................................................................................26

8.4.2Dosimetriadiverifica.......................................................................................................26

9.TERAPIADILINFOMANONHODGKINCON90YIBRITUMOMABTIUXETAN(ZEVALIN®)...............27

10.TERAPIAPALLIATIVADELDOLOREDAMETASTASIOSSEEMEDIANTE153

Sm-EDTMP

(Quadramet®)...................................................................................................................................27

11.RADIOSINOVIORTESI..................................................................................................................28

12.TERAPIESPERIMENTALI..............................................................................................................28

13.REGISTRAZIONEDINUOVIRADIOFARMACIODISPOSITIVIMEDICI...........................................28

14.APPELLOFORMALEALLEAUTORITA’REGOLATORIE..................................................................29

TABELLERIASSUNTIVE......................................................................................................................29

CONFLITTIDIINTERESSE...................................................................................................................32

CURRICULUMDEGLIAUTORI............................................................................................................32

RIFERIMENTI.....................................................................................................................................33

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Riassunto

Il presente documento esprime il consensoda parte delle associazioni nazionali di Fisica

Medica (AIFM) e Medicina Nucleare (AIMN) circa la modalità di ottimizzazione della terapia

mediconucleare.

Talemetodica consiste nella somministrazione di sostanze radioattive che idealmente si

fissanoaivolumibersaglioeliirradiano,risparmiandoiltessutosano.Essendobasatasulleusuali

modalitàdi somministrazione farmacologica, tale tipodi terapiaè stata spessoaccomunataalla

terapia farmacologiaoalla chemio-terapia,per lequali èusualmente stabilitaunaposologia in

terminidiquantitàfissaoeventualmentemodulatasulpesoolasuperficiecorporeadelpaziente.

Adunesamepiùattento, la terapiamediconucleare risultabasata sull’effettobiologicodovuto

alleradiazioniionizzanti,eperquestomotivolesostanzeimpiegatesonodetteradio-farmaci.

LaDirettivaEuropeaEURATOM2013/59ribadiscequestofatto,definendoesplicitamente

tale terapia comeuna formadi radio-terapia. Inquestoambito, lo stessodocumento, stabilisce

che l’erogazionedelleradiazioniascopoterapeuticodebbaessereottimizzatatramite ilbilancio

tra la dose di radiazioni assorbita dai volumi bersaglio e quella ricevuta dal tessuto sano (da

preservare): “Per tutte le esposizionimediche di pazienti a fini radioterapeutici, l'esposizione di

volumi bersaglio è programmata individualmente, con un'appropriata verifica dell'esecuzione,

tenendocontocheledosiperquantoriguardaivolumietessutinonbersagliodevonoesserelepiù

basse ragionevolmente ottenibili e compatibili con il fine radioterapeutico perseguito con

l'esposizione.” [art. 56]. Questo bilancio è necessario poiché inevitabilmente entrambe le

componentitissutalisubisconoun irraggiamento. Irischidiunamancataottimizzazionepossono

comportare: a)un sottodosaggiodellamalattia, con conseguentemancataefficacia terapeutica,

fatto particolarmente grave per i pazienti oncologici; b) un sovradosaggio (con conseguente

tossicità) che, nel caso di alcune terapie particolarmente aggressive introdotte nell’ultimo

decennio,puòportarefinoaldecessodelpaziente.Leposologiefinoadoggiadottatesonostate

determinateempiricamente con lo scopodi garantire la sicurezzaper la granpartedeipazienti

trattati,ma a scapito dell’efficacia del trattamentoper i pazienti con tolleranza più elevata alle

radiazioni,fattofortementeindividuale.

Mentre in radioterapia con fasci esterni l’ottimizzazione individualizzata viene

ordinariamente eseguita tramite simulazione del trattamento (comprendente la pianificazione

dosimetricadapartedelfisicomedico)everificataincorsoditerapia,ciònonavvienesempreper

la terapia medico nucleare. Questo accade per una serie di motivi clinici e storici (limitata

necessità nelle modalità terapeutiche tradizionali, quale ad esempio quella del tumore della

tiroideconradioiodio),scientifici(nonconoscenzadeivalorisogliadidoseassorbitaperefficaciae

tossicità), tecnologici (mancanza finoadoggidiapparecchiaturee softwarededicati),e logistici.

Infatti in medicina nucleare la simulazione del trattamento richiede un impegno decisamente

superiore a quello della radioterapia con fasci esterni, sia per il paziente, che per il personale

sanitario.Peralcuneterapieconradio-farmaci,ènecessarioconvocareripetutamenteilpaziente

finoaunasettimanadopolasomministrazione,pertracciareladistribuzionenelcorpoecalcolare

lapermanenzaneivariorganiconimmaginiripetuteneltempo.

L’introduzione di nuovi radio-farmaci, i progressi scientifici e tecnologici degli ultimi 20

anni, e la Direttiva 2013/59 rendono oggi inadeguata una terapiamedico nucleare basata sulla

posologiafissa,espingonoversoun’ottimizzazionepersonalizzatabasatasulladosimetria.Questa

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affermazione deve tuttavia fare i conti con le limitate risorse attualmente disponibili e i limiti

metodologici ancora presenti, in relazione all’effettivo possibile valore aggiunto

dell’ottimizzazione.

Il presente documento affronta queste tematiche specifiche, differenziando tra le

moltepliciterapiemediconuclearipossibili:pazienteadultoopediatrico,tumoridellatiroidenon

metastatici e metastatici, del fegato, neuroendocrini, linfomi, metastasi ossee, della prostata,

ipertiroidismo.InbaseallarichiestadellaDirettiva,ciascunavieneclassificatacomestandardizzata

ononstandardizzatainbaseallivellodicomplessitàdeltipodipatologiaeterapia,delprocessodi

ottimizzazionerelativoedeirischiconnessi.PerleterapienonstandardizzatelaDirettivarichiede

che l’ottimizzazione e la personalizzazione del trattamento venga effettuata dal medico

responsabiledel trattamentoedal fisicospecialista inFisicaMedicaper ladosimetria,chedeve

essere “strettamente coinvolto” come avviene in radioterapia con fasci esterni. Inoltre (fatto

questo nuovo e non presente nella Direttiva), per ciascun trattamento, viene definito se la

dosimetria sia raccomandataoppureopzionale, inbaseal bilancio tra il costo (inteso in termini

non solo economici, ma di impegno di risorse in generale) – e il beneficio atteso. Infine viene

indicato se le acquisizioni dosimetriche possano essere effettuate in regime ambulatoriale o di

ricovero,invistadiunarazionalizzazionedeirimborsi,oggiassenti.

Fatto saliente nel documento è la raccomandazione di un approccio sistematico,

individualizzatoeottimizzatosubasedosimetricaperleterapieovetaleapprocciosiainnanzitutto

tecnicamente fattibile, e, in secondo luogo presenti un bilancio favorevole tra i benefici clinici

possibili eun impegno ragionevoledi risorse. Inquesti casi ilmediconuclearepuò, in scienzae

coscienza, superare le indicazioni della posologia non ottimizzata individualmente, seguendo

invece i presupposti dell’ottimizzazionedosimetrica, sulla base dei dati disponibili.Nella pratica

clinica,ciòsitradurrànelfattocheilteamterapeuticosceglierà,sottopropriaresponsabilitàealdi

là delle indicazioni della posologia standard, di somministrare una certa quantità, o effettuare

eventualmente somministrazioni di radio-farmaco, su base dosimetrica ed in relazione a dati

pubblicati o elaborati internamente, incrementando la probabilità di controllo della malattia e

riducendoglieffetticollateraliattesideltrattamentoabeneficiodelpaziente.

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1.Introduzione

1.1Scopodelpresentedocumento

La presente raccomandazione fornisce le indicazioni di minima secondo le società

scientifiche Associazione Italiana di Medicina Nucleare (AIMN) e Associazione Italiana di Fisica

Medica(AIFM)perl’implementazionedell’ottimizzazionedellaterapiamediconucleare()tramite

ladosimetrianellapraticaclinicaordinaria,aisensidellaDirettivaEuropeaEuratom2013/59.Le

indicazioni si limitano a considerare le tecnologie (apparecchiature, radio farmaci, dispositivi

medici,software)disponibilicommercialmenteogiàinusoneirepartidiTMN.Conlalocuzione“di

minima”sivuoleintenderechecentridotatidirisorseetecnologieparticolarmenteavanzate,sia

strutturalmenteodata lapartecipazionea studidi ricercaapprovatidauncomitatoetico, sono

incoraggiati ad aumentare il numero e soprattutto la qualità degli studi dosimetrici rispetto a

quantoquiindicato.

Inparticolareaisensidell’art.58commad)dellaDirettiva2013/59,ilpresentedocumento

intende:

a)identificareleterapiestandardizzateenonstandardizzate;

b)definireilsignificatodellalocuzione“fisicostrettamentecoinvolto”;

c) indicareinqualiterapieladosimetriasiaraccomandataeinqualiopzionale,sia infase

previsionale(pre-terapia,treatmentplanning)chediverifica(post-terapia);

d)indicareseleacquisizionidosimetrichepossanoessereeffettuateinsedeambulatoriale

oinregimediricovero,invistadiunarazionalizzazionedeirimborsi.

Il presente documento non ha lo scopo di fornire indicazioni dettagliate sui metodi

dosimetricipiùappropriatinellevariesituazioni,senonaccennandoviinterminimoltogenerali.

L’impostazione del presente lavoro è dunque prevalentemente di carattere gestionale

organizzativoenontecnico.

1.1.1DefinizioniDoseassorbita=energiadepositataperunitàdimassa.UnitàdimisuraGray(Gy)=1Joule/kg

Attività=numerodidecadimentialsecondodiunasorgenteradioattiva.Unitàdimisura

Bequerel(Bq)osuoimultipli(kBq,MBq,GBq).Iltermine“dose”vieneintenzionalmenteevitatoin

quantoambiguo.

Esposizione = nell’art. 56 della BSS il termine è da intendere non in senso tecnico, ma nel

significatogeneraledella linguaitalianacomel’esporreunaregioneall’irraggiamentodapartedi

radiazioniionizzanti.

OAR=OrganiARischio

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TMN=TerapiaMedicoNucleare,ossiaqualunqueformaditerapiaeffettuataconsorgenti

radioattivenonsigillate,sianoesseradiofarmaciodispositivimedici,basatesumeccanismi

perfusionali,metaboliciorecettoriali.

1.2GliaspettisalientidellaDirettivanell’ambitodellaterapiamediconucleare

1.2.1Definizione81

81)"radioterapeutico":attinenteallaradioterapia,compresalamedicinanucleareascopi

terapeutici;

Tale definizione non va intesa nel senso di una dipendenza a livello organizzativo od operativo

delleunitàedelpersonaleinterapiamediconuclearedallestrutturediradioterapiaafasciesterni

La definizione intende sottolineare che la terapia medico nucleare (TMN) è innanzitutto

appartenenteall’insiemedelleterapieradianti,edevonopertantoessererispettateleindicazioni

generalidibuonaprassielalegislazioneassociateallepratichediterapiaradiante.Inparticolarela

definizione 81 intende distinguere la TMN da altre forme di terapia medica, in particolare le

chemioterapie e le terapie farmacologiche, in quanto il meccanismo d’azione degli agenti

impiegati inTMNè ingeneraleprincipalmentedovutoall’emissionedelle radiazioni ionizzanti,e

non a meccanismi chimici (farmacologici) [1]. Per tale ragione sostanziale, in caso di conflitto

legislativo tra posologia e dosimetria, la TMN deve essere eseguita primariamente in

ottemperanzaalprincipiodiottimizzazione,secondoleindicazionifornitenelseguito.

AquestoriguardoètuttaviadaosservareilfattochelaTMN,neicasiincuivengaeffettuatacon

radiofarmacienoncondispositivimedici(microsfereradiomarcate),deveesserecondottaanche

secondo le legislazioni riguardanti gli aspetti farmacologici. E’ innegabile che, in questa fase

storica, questa doppia natura (agente radiante – farmaco) possa in taluni casi generare per il

terapista situazioni di dubbio o addirittura di conflitto legislativo [1], soprattutto riguardo al

metododisceltadell’attivitàdasomministrare.InveceicasiincuilaTMNutilizzidispositivimedici

(es.microsfereradiomarcate)sonoregolatidaaltrelegislazioni.

LaTMNdeveessereeseguitacomunqueinottemperanzaalprincipiodiottimizzazione.

1.2.2Direttiva2013/59,Articolo56:Ottimizzazione

“Pertutteleesposizionimedichedipazientiafiniradioterapeutici,l'esposizionedivolumibersaglio

èprogrammataindividualmente,conun'appropriataverificadell'esecuzione,tenendocontochele

dosi per quanto riguarda i volumi e tessuti non bersaglio devono essere le più basse

ragionevolmenteottenibiliecompatibiliconilfineradioterapeuticoperseguitoconl'esposizione.”

Questocommaèilcuoredellaproblematicatrattatainquestodocumento.

Coniltermine“ottimizzazione”siintendelasceltadall’attivitàsomministrabilebasatasuvaloridi

doseassorbitachemirialmigliorcompromessotral’efficacia(doseassorbitaalvolumebersaglio)

elatossicità(doseassorbitaaitessutievoluminonbersaglio).

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“Pertutteleesposizionimedichedipazientiafiniradioterapeutici….”LedueAssociazioniritengono che l’implementazionealla letteradella dosimetria a tutte le esposizioni, per tutte lepatologieepertutteleclassidipazientiinTMN,nonsiarealisticamenteipotizzabileinquestafase

storica,acausadi:

a)Impedimentilegatialimititecnici;

b)impedimentilegatiadassenzadiradiofarmaciadeguati;

c)impedimentilegatialimiticlinici:lelesioninonsonorilevabili;

d)rapportoassolutamentesfavorevoletrailcostoeilbeneficioclinicoatteso;

e)insostenibilitàperpazientiincattivecondizionifisiche.

Inalcunicasiperipazientioncologici,sipuòadottareunmetodochemiriasomministrare

un’attività corrispondenteallamassimadoseassorbita tollerabiledai tessuti nonbersaglio vitali

(Massimizzazione[1,2]),inparticolaredall’organocritico.Taleattivitàdeveesseredeterminatasu

base dosimetrica. Il metodo di massimizzazione è impiegato in TMN da decenni in campo

oncologico,specialmenteneipazientiplurimetatasticiedavanzati[1]. Intalicondizionigliattuali

approcci basati sulla somministrazione di attività fisse per un numero fisso di somministrazioni

devonoesseresuperatisubasedosimetrica.

Ilmetododimassimizzazioneèconcettualmenteelegalmentesupportatodall’ultimafrase

contenutanelprincipiodiottimizzazione:

“…lepiùbasseragionevolmenteottenibiliecompatibiliconilfineradioterapeuticoperseguitoconl'esposizione.”

Il metodo di massimizzazione permette infatti, in campo oncologico, di perseguire il fine

dell’esposizione quando l’ottimizzazione diretta dell’esposizione del volume bersaglio non sia

applicabile.

Taleapprocciopuòessereassolutamenteinadeguatodalpuntodellaradioprotezionedelpaziente

inaltresituazioniclinicheoveun’ottimapercentualedisuccessiterapeutici(rispostacompleta)sia

ottenibilemediantesomministrazionediattivitàfissemolto inferioriallamassimatollerabile(es,

ablazione del residuo tiroideo nel CA tiroideo differenziato), somministrabili generalmente in

assolutasicurezzasenzapregiudicarelarispostacompletaaltrattamento.

Sottolineiamo che, a differenza della radioterapia a fasci esterni (EBRT), ove l’esposizione del

paziente in assenzadi unapianificazionedosimetricapresenta sempre la possibilità di produrre

danni o efficacia insufficiente, in TMN esistono alcune situazioni in cui la somministrazione

secondo attività fisse non è affetta da alcuno di tali rischi, ossia non pregiudica la sicurezza

(assenzadieffettideterministici)nél’efficaciaterapeutica.

La considerazione circa il raccomandare o meno l’approccio dosimetrico deve includere

inoltreunterzofattore,oltreallatossicitàeall’efficacia(effettiditipodeterministico):ilrischiodi

effettistocastici,ossial’induzionediseconditumoriedieffettiereditari.Sebbenetalefenomeno

siaoggettodiamplissimodibattitonellaletteraturascientifica,riteniamoragionevolelaseguente

posizione.

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Per malati di tipo oncologico (es. ablazione del residuo tiroideo), il rischio stocastico a

seguito di somministrazione senza ottimizzazione è giustificato dall’intenzione di risolvere la

patologiaedalledueclassidimotivi sopraesposte, fatti salvi i casipediatricioparticolarmente

giovani,periqualil’ottimizzazioneèd’obbligo.

Invece, per patologie non oncologiche, l’attenzione dovrebbe essere maggiore, e

l’ottimizzazione su base dosimetrica dovrebbe essere sempre applicata, a patto che sia

tecnicamentepossibile.Tipiciesempidaunlatolepatologietiroideebenigne,oveladosimetriaè

tecnicamente possibile e quindi raccomandata in fase di pianificazione; dall’altro la

radiosinoviortesi, ove la dosimetria attualmente richiede tecniche molto avanzate, non alla

portata dellamaggioranza dei centri (impossibile tecnicamente), e la pianificazione dosimetrica

nonvieneraccomandata.

1.2.3Conflittoregistrazione-ottimizzazione

I criteri di prescrizione dell’attività forniti da alcune ditte produttrici basati su

somministrazione di attività fissa, o pro kilo, o ancora su criteri diversi dalla dosimetria

differenziataalbersaglioeaitessutioorganinonbersaglio,sonoincontrastoconlerichiestedella

Direttiva 2013/59, poiché tralasciano chiaramente l’applicazione del principio di ottimizzazione.

Tali approcci semplicistici possono portare a danni o, nella migliore delle ipotesi, a mancati

beneficiperipazientitrattati,beneficiinvecepotenzialmenteottenibiliconunasomministrazione

ottimizzata e personalizzata. Si sottolinea il fatto che, pur essendo i radio farmaci soggetti alla

legislazione farmaceutica, l’effetto terapeutico è principalmente prodotto dalla componente

radiante.Pertantotaliagenti,comepure idispositivimediciusati inTMN(microsfere),debbano

sottostare in primo luogo alla legislazione riguardante la radioterapia, ossia al principio di

ottimizzazionecomeespressonellaDirettivaBSS2013/59.

Inbaseaquestocriterio fondamentale (prioritàdella legislazione riguardantegli aspettidi

terapia radiante su quella relativa ai radiofarmaci) i professionisti responsabili della terapia

debbonopoterottimizzareiltrattamentoconradiofarmaciodispositivimediciapprovatisubase

dosimetrica,senecessariosuperandolaposologiadelbugiardino,sottolapropriaresponsabilitàe

senza richiedere il parere di un comitato etico o senza essere all’interno di un protocollo

sperimentale,riferendosipertossicitàadorganivitalialimitidiindicidosimetrici(doseassorbita,

BED,EUBED)pubblicati. Inassenzadi tali limitididose (es. tollerabilità renalecon radiopeptidi

marcati con177

Lu) i responsabili della terapia che vogliano ottimizzare omassimizzare, devono

adottare limitipubblicatiper terapie simili (es. tollerabilità renale con radiopeptidimarcati con90Y),o,basarsisustudisperimentaliinterniprecedentiapprovatidauncomitatoeticocheabbiano

determinatotalilimiti.

A supportodi tale affermazione, il CommentarioalCodiceDeontologicodella Federazione

NazionaleOrdiniMediciChirurghieOdontoiatri,recitaallapagina10,CAPOIV-ACCERTAMENTI

DIAGNOSTICI E TRATTAMENTI TERAPEUTICI, Art. 12, Prescrizione e trattamento terapeutico:

"La prescrizione di farmaci, per indicazioni non previste dalla scheda tecnica o non ancora

autorizzatealcommercio,èconsentitapurchè la loroefficaciae tollerabilitàsiascientificamente

documentata. In tali casi, acquisito il consenso scritto del paziente debitamente informato, il

medicosiassumelaresponsabilitàdellacuraedètenutoamonitorarneglieffetti."

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Daultimo la presente Commissione incoraggia il team terapeutico in ogni centro ad integrare i

criteri di somministrazione basati su metodi non completamente dosimetrici con dati di

correlazionedose-effettopubblicatioggidisponibili[3].

1.2.4Articolo57:Responsabilità

1.GliStatimembriprovvedonoaffinché:

a)ogniesposizionemedicasiaeffettuatasottolaresponsabilitàclinicadiunmedico

specialista;

b)ilmedicospecialista,lospecialistainfisicamedicaelepersoneaddetteagliaspettipratici

delle procedure medico-radiologiche partecipino al processo di ottimizzazione come specificato

dagliStatimembri;

Perlepeculiaritàchedistinguonolaterapiamediconucleare,siritienechelaresponsabilità

clinicadebbaesseredelmedicospecialistainmedicinanucleare.

InoltresiauspicachelaStatoItalianoeleRegionisifaccianocaricodiquestarichiestadella

Direttiva individuando risorse opportune e meccanismi di rimborso per poter effettivamente

implementare il processo di ottimizzazione coprendone i costi (tempo uomo, tempomacchina,

software,radiofarmaciodispositivimedici).

1.2.5Articolo58:Procedure:coinvolgimentodelfisicospecialista GliStatimembriprovvedonoaffinché:

d)nellepratichemedico-radiologichesiaopportunamentecoinvoltounospecialistainfisica

medica;illivellodiinterventoditalespecialistaèproporzionalealrischioradiologicoassociatoalla

praticaInparticolare:

i)nellepraticheradioterapeutichediversedallepraticheterapeutichestandardizzatedimedicina

nuclearedeveesserestrettamentecoinvoltounospecialistainfisicamedica;

ii)nellepraticheterapeutichestandardizzatedimedicinanucleareenellepratichedi

radiodiagnosticaeradiologiainterventistica,comportantialtedosi,comeindicatoall'articolo61,

paragrafo1,letterac),deveesserecoinvoltounospecialistainfisicamedica;

iii) per altre pratiche medico-radiologiche non contemplate alle lettere a) e b), deve essere

coinvolto,oveopportuno,uno specialista in fisicamedicaper consultazioniepareri suiproblemi

connessiconlaradioprotezionerelativaalleesposizionimediche;

Conladizione“strettamentecoinvolto”siintendeunlivellodicoinvolgimentodelfisicospecialista

inTMNequivalenteaquellochegiàavvienenellaRadioterapiaafasciesternienellabrachiterapia.

1.3RISORSE

Ilproblemadellerisorseeconomiche(rimborso)perlapraticadosimetricanonèaffrontato

nelpresentedocumento.Ilproblemavadifferenziatoasecondadeltipodidosimetria,effettuabile

inregimeambulatorialeoinregimediricovero.

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Per la prima situazione, è auspicabile l’adozione di un omogeneo tariffario specifico per la

dosimetria,analogamenteaquantoavvieneper laradioterapiaa fasciesternia livellonazionale

(giàadottatoinalcuneregioni).

Perledosimetrieinregimediricoveroinveceilproblemaèpiùcomplesso,poichéicostidi

taledosimetria,chedevonoessereinqualchemodocoperti,nonpossonoessereaggiuntiaiDRG

dellaterapia.Sidevonopertanto idearenuovesoluzioni (adesempionuoviDGRperterapiacon

dosimetria),poichéunapartepreponderantedeglistudidosimetricipuòavveniresoloinregimedi

ricovero, sia perché imposto dal D.L.vo 187/00, Allegato I, sia per motivi clinici

(radioembolizzazione).

2.TERAPIEDELCARCINOMATIROIDEODIFFERENZIATO

2.1Ablazionedelresiduotiroideoinpazientiadulti

E’untrattamentoadiuvante.Conleattivitàordinariamenteimpiegate(finoa3.7GBq)supazienti

standard senza condizioni particolari (pediatrici, dializzati), non sussistono problemi di tossicità

ematologica(ladosimetriaagliorganiarischiononèclinicamentenecessaria)enonsonoriportati

problemidiefficaciaterapeutica(ladosimetriaalbersagliononèclinicamentenecessaria).D’altro

cantoiproblemitecniciperladeterminazionedelvolumebersagliosonomoltorilevanti.

L’insiemediquestecondizionifasìcheladosimetriasiaprevisionalechediverificasiaopzionale,e

sia raccomandata solo in casi particolari, secondo necessità clinica. L’eventuale dosimetria

previsionale è effettuabile in regime ambulatoriale, mentre quella di verifica (peri-terapeutica)

deve essere effettuata in regime di ricovero. Il trattamento adiuvante senza ottimizzazione

dosimetricaègiustificatodallapresenzadiunapatologiaoncologica.

Leconsiderazionisopraespresseportanoadefiniretaleterapiacomestandardizzata.

2.2Metastasilocoregionali

E’untrattamentoadiuvante.Conleattivitàordinariamenteimpiegate(finoa7.4GBq)su

pazienti standard, non operabili, i rischi di tossicità ematologica sono contenuti, a parte i casi

particolari affrontati nel prossimo paragrafo 2.5. Infatti secondo Kulkarni et al [4], la

somministrazione dei 7.4 GBq corrisponde al superamento della soglia di sicurezza di 2 Gy al

sangue nell’11% dei pazienti, ove questa percentuale è caratterizzata da un intervallo di

confidenzaal95%chevadal4%al28%.D’altrocantoiproblemitecnicisiaperladeterminazione

delvolumebersaglio,siaperlastessavisibilitàdellelesioniindosimetriaprevisionaleconattività

diagnostichepossonoessererilevanti,comenelcasodelresiduotiroideo.

Perquantoriguardaladosimetriaalsangue,secondolostudiodiKlubo-Gwiedzinskaetal

[5], i pazienti con malattia localmente avanzata hanno beneficiato della somministrazione

massimizzata in termini di percentuale di risposta completa significativamente superiore alle

12

attività fisse (35.7% contro 3.3%, p=0.009). Anche il PFSmostra un trend nettamentemigliore

dopo somministrazione massimizzata, sia pure senza raggiungere la significatività statistica. I

medici nucleari di questa Commissione ritengono che questo unico lavoro non costituisca

un’evidenza sufficiente per raccomandare un approccio terapeutico massimizzato a questa

categoriadipazienti.

L’insieme di queste condizioni fa sì che la dosimetria previsionale al sangue, sia

attualmentedaconsiderarsicomeopzionale,etantopiùquelladiverifica.

L’eventualedosimetriaprevisionaleèeffettuabile in regimeambulatoriale,mentrequella

diverifica(peri-terapeutica)deveessereeffettuatainregimediricovero.Iltrattamentoadiuvante

senzaottimizzazionedosimetricaègiustificatodallapresenzadiunapatologiaoncologica.

Leconsiderazionisopraespresseportanoadefiniretaleterapiacomestandardizzata.

2.3Metastasiadistanza

Per questa classe di pazienti sussistono problemi di efficacia terapeutica con le attività

ordinariamente impiegate (fino a 11 GBq, 300 mCi). La dosimetria potrebbe contribuire a

migliorarequestoaspetto.D’altrolatolasomministrazionediattivitàmaggioridi11GBq(300mCi)

richiede ladosimetriaalsangue,poichésecondoKulkarnietal [4] lapercentualedipazientiche

superai2Gyalsanguecon11GBqèdel22%,conunintervallodiconfidenzatrail6%eil53%.

Perquestimotivitaleterapiavienedefinitacomenonstandardizzata.

2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriaprevisionale

Insedeprevisionaledeveessereeffettuata innanzitutto ladeterminazionedellamassima

attivitàsomministrabile(2Gyalsangue)secondolametodologiaEANM[6].

Ladosimetriaprevisonaledellelesionièraccomandataquandosiatecnicamenteaffidabile

inbasealvolumemisurabiledellelesioni.

Si suggerisce l’acquisizionediun’ immaginea24oreai fini diagnostici edosimetrici.Nel

caso le lesionisianovisibilièconsigliabileproseguire lasequenzadiscintigrafieafinidosimetrici

secondolineeguidaenormedibuonapraticarelativealladosimetria.

Per questa terapia la dosimetria previsionale è eseguibile in regime ambulatoriale,

utilizzandoattivitàtracciadi131-Iminimedi10MBqperladosimetriadelsangue,eminimedi111

MBqperlavalutazionedellelesioniconimaging.Deveesserepostaparticolareattenzionealfatto

che la situazione ormonale del paziente, in particolare il valore di TSH, durante la settimana di

dosimetriaprevisionaledeveesserelapiùsimilepossibileaquelladurantelasettimanaditerapia.

Aquestopropositosinoticheladosimetriaprevisionaleeseguitaapartiredal21°giornodi

sospensionedegliormonitiroideisostitutiviprolungal’ipotiroidismodi1settimana,posponendo

laterapiaalgiorno28.Questopotrebbeimpedirelapraticaperalcunipazienticritici,periqualisi

potrebbe utilizzare la dosimetria previsionale sul sangue eseguita durante il precedente

trattamento.

13

Mentre la dosimetria al sangue può essere considerata valida anche per trattamenti successivi

(trannenei casi di interessamentometastatico estensivo), la dosimetria alle lesioni deve essere

ripetutaprimadiognisomministrazioneterapeutica.

2.3.1Metastasiadistanza:dosimetriadiverifica

La dosimetria di verifica sul sangue è eseguibile durante terapia con opportune procedure di

rotazionedeglioperatori cheeffettuano iprelieviematici. Ladosimetriadi verificaalle lesioniè

eseguibileconacquisizioniplanari (menoaccurate)oSPECT/TC (preferibile). Inentrambi i casiè

necessariocorreggereperglieffettidivolumeparzialeetempomorto.Quest’ultimacorrezioneè

possibilegrazieadalcunisoftwarediquantificazioneattualmentedisponibili sualcunimodellidi

SPECT-TC. La valutazione della dose alle lesioni è fondamentale per la pianificazione degli

eventuali trattamenti successivi e per modificare la gestione clinica del paziente. La sua

importanzaèribaditadaalcunistudi[7,8].

Ladosimetriadiverificaèeseguibileduranteilricoveroinstanzaprotetta.

2.4MicrometastasipolmonaridiffuseLa terapia dei pazienti con interessamento polmonare su entrambi i polmoni completamente

invasidallamalattiaèdaintendersicometerapianonstandardizzata.

L’organocriticononè solo ilmidolloemopoieticomaanche ilpolmone.Oltrealladosimetriaal

sangueènecessariovalutareladoseassorbitaaltessutopolmonare.

Attualmente idatidisponibili sulla tossicitàalpolmonederivanodall’esperienzaEBRT,aiqualiè

possibileriferirsi.

Valgonotutteleconsiderazioniespressenelparagrafo2.3relativealladosimetriadellemetastasia

distanza.

2.5CasiparticolariSiintendonocasiparticolariipazienticandidatiasomministrazionediradioiodioinetàpediatrica,

i pazienti caratterizzati daparticolari condizioni clinichee genetiche, e/o comorbidità (dializzati,

immunodepressi,pesocorporeoridotto,etc.).

Lanaturaparticolarediquestipazientiportaadefiniretaleterapiacomenonstandardizzata.

Deve essere effettuata innanzitutto la determinazione della dose al sangue per unità di attività

somministrabile(Gy/GBq).[6]

14

La dosimetria delle lesioni è auspicabile quando sia tecnicamente affidabile in base al volume

misurabiledellelesioni.

Sisuggerisceun’immaginea24oreaifinidiagnosticiedosimetrici.Nelcasolelesionisianovisibili

èconsigliabileproseguirelasequenzadiscintigrafieafinidosimetricisecondolineeguidaenorme

dibuonapraticarelativealladosimetria.

Valgonotutteleconsiderazioniespressenelparagrafo2.3relativealladosimetriadellemetastasia

distanza.

3.TERAPIASELETTIVAINTRA-ARTERIOSADILESIONIEPATICHE(RADIOEMBOLIZZAZIONE)Si intende la terapia di lesioni epatiche primarie o secondariemediante somministrazione intra

arteriosadimicrosfereradiomarcatecon90Yoppurecon

166Ho.

L’aggressivitàdellaterapiainquestioneportainequivocabilmenteadefiniretaleterapiacomenon

standardizzata.

Ilrapportocosto/beneficiodelladosimetriasiaprevisionalechediverificainquestaapplicazioneè

favorevole,poichéunasolaacquisizione tomograficapermette ladosimetria,data la sostanziale

assenzadiescrezionebiologica.Ilcaricodilavoroaggiuntivoèlimitatoalcalcolodapartedelfisico

suimmaginiplanarietomograficheSPECT/CToPET/CTodirisonanzamagneticaordinariamente

ottenute per scopo clinico. D’altro lato siamo in presenza di una terapia rischiosa in termini di

tossicità,finoaldecessoperscompensoepaticoradioindotto[9].

Non esiste quindi alcun elemento giustificante la non esecuzione della dosimetria sia in fase

previsionalecheinfasepostterapeutica.Sialadosimetriaprevisionalechediverificasonodunque

raccomandate.

Sia la faseprevisionale chequelladi verifica vengonousualmenteeffettuatedurante il ricovero

richiestodallaproceduraangiografica.

Sirimarcaancheilfattocheicriteriregistratidiprescrizionedell’attivitàterapeuticafornitidalle

ditte produttrici sono in contrasto con le richieste della Direttiva 2013/59 e possono portare a

dannioamancatibeneficiper ipazienti trattati.Pertanto lapresenteCommissione incoraggia il

team terapeutico in ogni centro ad integrare tali criteri di somministrazione in base ai dati

dosimetricipubblicatioggidisponibili,basatisuvalutazionedifferenziatadelladosealle lesionie

della dose al fegato sano. Questa valutazione distinta è in generale fattibile, tranne nei casi di

epatocarcinomainfiltrante,odimetastasipocovascolarizzate.

15

3.1.1Dosimetriaprevisionale

Per la dosimetria previsionale, attualmente per tutti i tipi di microsfere si utilizzano i macro

aggregatidialbumina(MAA),chehannodimostratoessereingradodipotermodificarel’attività

da somministrare in modo da fornire un beneficio in termini di aumento della sopravvivenza

medianadeipazientitrattatiperepatocarcinoma[10].

Loscopodelladosimetriaprevisionaleèpertantol’ottimizzazionedellaterapiamediantebilancio

della dose al bersaglio e al tessuto. Secondo le conoscenze attuali [11,12,13,14,15,

16] l’errore

quantitativosulladoseprevistanellafasedisimulazioneconmacroaggregatidialbuminarisulta

più contenuto sul tessuto sano rispetto alle lesioni. La dosimetria previsionale al parenchima

risultapertantopiùaffidabileedovrebbeguidarelapianificazionedeltrattamento,contuttiitipi

di microsfere disponibili . Sono in via di studio nuovi dispositivi che potranno aumentare

l’accuratezza previsionale rispetto ai MAA. In particolare è prossima la registrazione delle

microsferemarcatecon166

HoinattivitàdiagnosticaperlafasedisimulazioneconSPECT.

StrumentalmenteèottimaleunsistemaSPECT/CTconcorrezionedell’attenuazioneedelloscatter,

ma si possono ottenere immagini corrette per l’attenuazione anche ricostruendo dati SPECT e

utilizzandounaTACacquisitasualtroscanner.

L’usodi immagininoncorretteper l’attenuazione fornisceminoraccuratezzama laprescrizione

basatasullimitedidosemediaalfegatosanoèdiqualitàdecisamentesuperioreaquellabasata

sulleindicazionideicostruttori[17].Lacorrezioneperloscatterdevesempreessereapplicata.

La dosemedia al tumore ed al fegato sano possono essere calcolate facilmente con ilmetodo

MIRDcompartimentaleoconmetodivoxeldosimetry(calibrazionerelativa).

3.1.2Dosimetriadiverifica

La dosimetria di verifica è raccomandata proprio a seguito dei limiti di riproducibilità delle

biodistribuzioni.

Per la dosimetria di verifica post terapia di microsferemarcate con90Y si raccomanda l’uso di

acquisizioni PET in quanto le immagini SPECT di Bremsstrahlung forniscono un’accuratezza

quantitativainsoddisfacente,amenodinonutilizzaremetodichecorrettivespecifiche,disponibili

solo in centri di ricerca specializzati nel campo. Mediante tomografi PET-TC Time of Flight è

possibile calcolare la dose in post terapia con le stesse tecniche dosimetriche utilizzate in fase

previsionale.

16

4.TERAPIACON131-ImIBG

4.1Terapiasupazientipediatrici

La terapiacon131ImIBG,prevalentementeutilizzatoper il trattamentodelneuroblastoma,deve

essereconsiderataunaterapianonstandardizzata,comelamaggiorpartedelleterapiedirettea

pazientipediatrici.

4.1.1.Dosimetriaprevisionale

La dosimetria è fattibile in sede previsionale, sebbene possano sussistere difficoltà di

ordine clinico con impatto sulla metodologia. Scopo primario di tale dosimetria è quello di

supportarequantitativamentelagiustificazionedeltrattamento.Comemetodoallostatodell’arte,

siraccomandaunadosimetriasiaall’organocriticocheallelesioni,quandotecnicamentefattibile.

La dosimetria all’organo critico (midollo emopoietico) consente la determinazione della

massimaattivitàsomministrabile.Essapuòessereeffettuatasiautilizzandoladosealcorpointero

come surrogato del midollo emopoietico [18], che attraverso il calcolo della dose al midollo

emopoieticotramitemetodologiaEANM,basatasuconteggialcorpointeroesuprelieviematici

[6]. Nel caso di pazienti pediatrici non collaboranti questa seconda strategia risulta

operativamenteapplicabilesoloinalcunicasi.

Ladosimetriadelle lesioni,effettuabilesolose ilvolumedella lesioneèradiologicamente

misurabile,ènecessariaperaccertarecheladoseprevistaallalesionesiaadeguata(parialmenoa

70Gy[19,20]);incasocontrariol’opportunitàdellaterapiadovrebbeesseremessaindiscussione.

Perpotereffettuareilcalcolodelladoseall’organocriticoeallelesioni,èraccomandatala

pianificazionediunasomministrazionespecificadiattivitàdiagnosticamIBGmarcatacon131

I,acui

fannoseguitoimmaginiseriateSPECTquantitativesullalesioneeconteggisulcorpointeroalmeno

finoa4giornidoposomministrazione.L’usodi123

I,correntementeimpiegatoafinidiagnostici,è

riportatoinletteratura[21]mal’accuratezzadellevalutazionidosimetricheèminoreacausadella

breveemivitarispettoall’isotopoterapeutico.Ciòintroducenotevolierrorisullavalutazionedelle

componentialungotempodidimezzamentoeffettivocon131

I[22].

Nelcasosia impossibile ladosimetriaalle lesioni,equindi l’ottimizzazione, Il trattamento

con131

ImIBGpotràadottareunapprocciodimassimizzazionedell’attivitàsomministratataleda

erogare2.0Gyalcorpointeroalfinedievitarelatossicitàematologica.Talemetodoconsolidato

correlaconlatossicitàosservataneipazientipediatrici[23,24].

Ladosimetriaprevisionalepuòessereeffettuatainregimeambulatoriale.

Nel caso in cui non sia possibile eseguire la dosimetria previsionale, un approccio

alternativo è quello di effettuare la prima somministrazione terapeutica erogata in base ad

attivitàprokilo (444MBq/kg,ossia12mCi/kg [25])eutilizzare idatiottenutidelladosimetriaal

corpo intero relativi alla prima somministrazionepermassimizzare il trattamento successivo. La

17

primasomministrazionepuòutilizzareattivitàprokilosuperioria555MBq/kg(15mCi/kg)solose

sianodisponibililecellulestaminalidelmidolloosseodelpaziente[25].

4.1.2Dosimetriadiverifica

Ladosimetriadiverificasulcorpointeroèsempreeseguibiledurante laterapia,sebbene

possanosussisteredifficoltàdiordineclinicoodigestionedeipazientipediatricipiùpiccolidietà

e/ononcollaboranti.

Ladosimetriadiverificaallelesionièeseguibileconacquisizioniplanari(menoaccurate)o

SPECT/TC(preferibile).Inentrambiicasiènecessariocorreggereperglieffettidivolumeparzialee

tempo morto. Quest’ultima correzione è possibile grazie ad alcuni software di quantificazione

attualmente disponibili su alcuni modelli di SPECT-TC. La valutazione della dose alle lesioni è

fondamentale per la pianificazione degli eventuali trattamenti successivi e per modificare la

gestioneclinicadelpaziente.

Ladosimetriadiverificaèeseguibileduranteilricoveroinstanzaprotetta.

4.2Terapiasuadulti

Le indicazionimetodologiche sulla dosimetria inmIBG pediatrica possono essere trasposte solo

parzialmenteaitrattamentidegliadultiacausadidueimportantinote:

a)Lacorrelazionetradosealcorpointeroetossicitànonèconsolidata

b)Sonoignotiancheilimitidiattivitàprokilosomministrabileinregimedisicurezza.Ingenerale

gliadultihannounatolleranzaridottarispettoaibambini.

4.2.1mIBGadulti-Dosimetriadiverifica:raccomandata

QuestiaspettirendonolaterapiamIBGsugliadultiuncampodielezioneper l’applicazionedella

dosimetria di verifica. Scopo di tale dosimetria è pertanto l’indagine della relazione tra dose

assorbitaetossicità.Adifferenzadeipazientipediatrici,iprelieviematicipossonoessereintrodotti

senzadifficoltà.

Valgonotutteleconsiderazioniespressenelparagrafo2.3relativealladosimetriadellemetastasia

distanzadacarcinomatiroideo.Vieneeffettuataduranteilricoveroinstanzaprotetta.

4.2.1mIBGadulti-Dosimetriaprevisionale:opzionale Invece per imotivi a) e b) la dosimetria previsionale negli adulti, in questa fase storica, con gli

attualiregimiterapeutici(finoa11GBq)perdesensoclinicoepuòessereconsiderataopzionale.

Può essere effettuata in regime ambulatoriale. La dosimetria di verifica alla prima

somministrazione effettuata sul corpo intero può essere convenientemente utilizzata con

carattereprevisionalepericiclisuccessivi.

18

5.TERAPIADITUMORINEUROENDOCRINIMEDIANTERADIOPEPTIDIMARCATICON177Lu 5.1Terapianonstandardizzata

Esisteilradiofarmacoregistrato177

LuDOTATATE(LUTATERA®)cheprevedelaposologiadi7.4GBq

per4somministrazioniconintervallodiottosettimane.Larichiestadiottimizzazionedell’art.56

della Direttiva 2013/59 ha portato Sundlov et al [26] a dimostrare la sicurezza di un numero

variabile di somministrazioni a seconda della tolleranza individuale del singolo paziente

determinata mediante dosimetria ai reni. Garske-Román et al [27] hanno trattato usa serie di

pazienticonlostessoagente.Ungruppoharaggiuntolamassimadosetollerabileaireniconun

numero di somministrazioni massimizzato grazie alla pianificazione dosimetrica. L’altro non ha

potutoraggiungeretalelimitepermotiviclinici.Nelprimogruppo,lamedianadell’intervallolibero

da progressione di malattia (PFS) è stato di 33 mesi contro i 15 mesi del secondo gruppo

(p

19

Perquantoriguardainvecelacorrelazionetradosealmidolloetossicitàematologica,che

peraltrohaunabassaprevalenzafraipazientitrattati, idatidisponibili inletteraturaforniscono

indicazionipocochiare[32].Ilmetodobasatosuiprelieviematicinoncorrelaconlapiastrinopenia

[33]. Il metodo basato sulle immagini tomografiche dei corpi vertebrali [

34] è discusso [

35], e

comunqueha riscontratouna correlazione solo inuna classe ristrettadi pazienti, quelli in cui a

posteriori si ha avuto un recupero spontaneo della crasi ematica. La dosimetria al midollo

emopoietico non ha sinora dimostrato una utilità ai fini clinici, e sono pertanto necessari dati

aggiuntivi.

Per quanto riguarda la dosimetria alle lesioni, le correlazioni dose-efficacia sono le più

eclatantiottenuteinterapiamediconucleare[36].Colprogrediredeglistudistaquindiemergendo

la possibilità concreta di ottimizzare il management del paziente in base alla dosimetria alle

lesioni.Unlivelloinsufficientediirradiazionedeltumorepotrebbecostituireinfuturouncriterio

diesclusionedallaterapia.

Pertanto lavalutazionedelle lesioniassumeoggiunaspetto rilevantenelladosimetrianei radio

peptidimarcaticon177

Lu.

Inbasealle tendenzeespressedalla letteratura,gli scopidelladosimetrianei radiopeptidisono

dunque di modulare il numero di somministrazioni in base alla tolleranza renale, con una

valutazione prognostica dell’efficacia. Questo secondo aspetto potrebbe implicare unamigliore

selezionedeipazienticandidatiallaterapia,epossibileunrisparmioeconomico.

5.3DosimetriaprevisionaleAdoggiinletteraturanonvengonopropostimetodidosimetriciragionevolmenteapplicabilinella

praticaclinicapereseguireunaprevisionedosimetricaconattivitàdiagnostiche.E’raccomandato

quindieffettuareladosimetriaaseguitodellaprimasomministrazioneterapeutica,utilizzandotale

valutazione a scopo previsionale, per valutare le somministrazioni successive sulla base della

dosimetria renale. Tale previsione avrà validità fintantoché la risposta terapeutica non porti a

variazionisignificativedellabiocineticanellelesioni:infattiunanettadiminuzionedellacaptazione

tumoralecorrispondeinevitabilmenteadunaumentodelcaricodosimetricoaireni.

5.4DosimetriadiverificaData la variazione documentata [

37] della dose assorbita alle lesioni durante la sequenza delle

somministrazioni terapeutiche, la dosimetria dovrebbe idealmente essere effettuata dopo ogni

somministrazione terapeutica.Una stimadimassimadella dosimetria del paziente è comunque

ottenibile al primo ciclo terapeutico. Tale procedura viene raccomandata come minimale per

ottimizzarelaterapiaconradiopeptidiregistratienonregistrati.

5.5CennoalmetododosimetricoIlmetododisceltaèl’usodiSPECT/CT(oinalternativaSPECTcorretteperl’attenuazionesubase

CT).Esisteunmetodopropostodaununicocentrobasatosuun’approssimazionematematicache

sibasasuun’unicascansionealquintogiorno(circa96ore)[38].Talemetodoènonèancorastato

verificato in modo indipendente da altri autori. Dato che il paziente è comunque presente in

20

medicinanuclearedopolasomministrazione,proponiamocomemetododiminimal’acquisizione

almenodiunaprimaSPECT-CT il giornodopoquellodella somministrazione (18 -24h), seguita

possibilmente da altre fino ad almeno 66 - 72 ore (quarto giorno). L’esecuzione dell’ultima

scansionea90-96ore(quintogiorno)risulterebbeottimaleperilrene,mentrescansioniancora

più tardive (7° giorno [39]) permetterebbero di definiremeglio l’andamento della curva attività

tempoperlelesioni.

6.TERAPIACONRADIOPEPTIDIMARCATICON90Y

6.1Terapianonstandardizzata

L’analogiaconiradiofarmacimarcaticon177

Luportainequivocabilmenteadefinirelaterapiacon

radiopeptidimarcaticon90Ycometerapianonstandardizzata.

6.2Scopidelladosimetria

La dosimetria all’organo critico rene è fondamentale per prevenire il danno renale tardivo e

irreversibile. I limitidiBEDpertossicitàrenale(40GyBED)sonostatistabilitidaBaroneetaleda

Wessels et al, e da Bodei et al (28 GyBED) per pazienti con fattori di rischio di tossicità renale

(ipertensione, diabete, insufficienza renale). Tale dosimetria deve modulare individualmente il

numerodisomministrazioniterapeutiche.

Perquantoriguardainvecelacorrelazionetradosealmidolloetossicitàematologicavalequanto

riportatoperiradiofarmacimarcaticon177

Lu.Inassenzadidatiaggiuntivi,ladosimetriaalmidollo

emopoieticononhadimostratounautilitàaifiniclinici.

Perladosimetriaallelesionivalgonoleconsiderazioniperiradiofarmacimarcaticon177

Lu.

6.3Difficoltàstrumentalididosimetriadirettaconradiopeptidimarcaticon90Y

In aggiunta alla difficoltà di dosimetria previsionalemenzionate per i radio farmacimarcati con177

Lu,con90YperladosimetriadiverificaabbiamolapossibilitàdiimagingdiBremsstrahlung,che

tuttavia risulta di scarsa qualità, e soprattutto non quantitativo, a meno di applicare speciali

metodi disponibili solo in centri di ricerca specialistici. L’imaging90Y PET-TC è possibile solo sui

pazientioveleconcentrazionineivolumidiinteressesianosuperioridi1MBq/mL[40].

E’consigliatoquindieffettuareladosimetriaaseguitodellaprimasomministrazioneterapeutica,

utilizzando la stessa molecola marcata con177

Lu anziché con90Y. Tale valutazione ha scopo

previsionaledellasomministrazionesuccessivacon90Y.

21

7.TERAPIADIMETASTASIOSSEEDACARCINOMAPROSTATICORESISTENTEALLACASTRAZIONEMEDIANTE223Ra-DICLORURO

7.1Terapiastandardizzata Ilradiofarmaco

223Ra-dicloruro(Xofigo®)èregistratosecondounaposologiadi6somministrazioni,

distanziatetralorodi4settimane,conunaattivitàcalcolatainbasealpesocorporeodelpaziente

(55kBq/kg).Consideriamotaleterapiacomestandardizzata.

7.2Possibiliscopidelladosimetria

La posologia indicata non considera né il principio di ottimizzazione dosimetrica né i

concettiespressinelparagrafo1.2.3.Laposologiafissataa55kBq/kgx6somministrazionièstata

superata nello studio di fase I, condotto con attività da 50 a 250 kBq/kg, dove non è stata

dimostrata alcunadifferenza significativadi tossicità ematologica con il gruppoplacebo (senon

unaincrementataincidenzadivomitoediarreaa250kBq/kg)[41].

Vistalalarghissimaincidenzadellapatologiatrattata,evistoiltipodilesionitrattate,ossia

le metastasi ossee, che solitamente sono le meno responsive ai trattamenti radianti, sarebbe

doveroso indagare quali potrebbero essere gli ulteriori benefici ottenibili con somministrazioni

ottimizzate di questo agente terapeutico, che ha dimostrato un successo nell’aumento della

sopravvivenzada11a14mesicolregimeindicato.

Quindi, al di là della registrazione attuale (ma per ora solo all’interno di trial clinici) nel

futurovi sarebbeunampiomarginediutilizzodelladosimetriaperaumentare l’attivitàprokilo

somministrata e/o per individualizzare il numero di somministrazioni, al fine di ottimizzare il

trattamentoemassimizzarnel’efficacia[42,

43].

Rimanendo all’interno della posologia attuale, un secondo scopo della dosimetria, in

particolareallelesioni,potrebbeesserequello,unavoltadeterminatelerelazionidose-risposta,di

candidareai trattamenti successivi solo ipazienti conprevisionedi risposta, con risparmiodelle

risorsedelSSN.Sonoinfattiincorsostudidicorrelazionedose-rispostachepossanoaiutarenella

personalizzazione del trattamento. Pur tuttavia vi sono preliminari evidenze di correlazione tra

risposta localedella lesioneosseaedoseassorbita, risultanti daldecremento in SUV rispettoal

valoredibaseriscontratoconPETcon18F-fluorurodisodio[43].

Perquantoriguardaladosimetriaagliorganiarischio(midolloosseoeintestino)conlaposologia

registratanonvièlanecessitàclinica.Nelcasodelladosimetriadelmidollorossovisonoaspetti

tecnicamente più complicati che richiedono una interpretazione modellistica di tipo micro

dosimetricoall’internodistudidiricerca,machedifficilmentepotrebberoessereaffrontatinella

routineclinicatramiteapprocciconvenzionalididosimetriain-vivo.

Ladosimetrianellaterapiadiroutinesiindirizzaquindisoloallelesioni.

22

7.3Fattibilitàdelladosimetria

E’ormaiassodatoche,malgradolascarsaabbondanzadiemissionefotonicadel223

Rae labassa

attività somministrata, l’imaging quantitativo in-vivo post somministrazione terapeutica sia

possibileecheladosimetriaallelesioni(e,avolte,ancheagliorgani)siatecnicamenterealizzabile

[42,43,44,45,46,47,48].E’altresìverochenell’ambitodellaposologiastandardsonostaticondotti

soltanto studi di dosimetriadelle lesioni, e non tutte le lesioni evidenziatepre-trattamento con

scintigrafiaosseasonovisibili sulle immaginiottenutepost-somministrazionedi223

Ra. Inbaseai

datiattuali[47]nontuttelelesionisonoeleggibiliperstudidosimetrici,masoltantoapartireda

unlivellominimocaptazionedi99m

Tc-difosfonato(rapporto10:1osso:muscolo).

Dalmomentocheladosimetriadellelesioniosseeoltrechepossibilesarebbeanchesemplicedal

punto di vista tecnico, essa potrebbeda un lato soddisfare esigenze di verifica del trattamento

(oltrechedi“recording”e“reporting”delladoseassorbitadalle lesioni),edall’altro forniredati

che possono risultare utili in un prossimo futuro per evidenziare correlazioni in termini di

risposta/controllo locale della lesione, o in termini di altri endpoint clinici di interesse. Come

abbiamodetto,è in corso la ricercadievidenzeperpersonalizzare il trattamento in funzionedi

risultatidosimetrici.

7.4Studidisponibiliindirizzatiallaricercaeallaroutine

LadoseassorbitaagliorganièstatavalutatadaChittendenetal.[42]tramiteimagingin-

vivoe raccoltadi campionibiologicidoposomministrazionedi100kBq/kg. Nessunacaptazione

specifica fuosservatanellamaggiorpartedegli organi. Ladosimetria a livellodi organo tramite

misure in vivo di attività ritenuta sembrerebbe dunque meno realizzabile nell’ambito dei

trattamenticonposologiastandarddi55kBq/kg,eccettocheperl’intestino.

Sarebbe invece auspicabile una dosimetria di ricerca indirizzata alla definizione di un

metodo per la determinazione della dose all’intestino. La raccolta ed il conteggio di urine

consentirebberostimedell’attivitàcumulatanellavescicaeneireni.Considerandocheletossicità

ditipononematologico(comeadesempiodiarrea,astenia,nausea)sebbenepiùcomunidiquelle

ematologichesonoleggere,omoderate,efacilmentecontrollabiliconterapiedisupportoditipo

sintomatico [49,

50,

51], la dosimetria a livello di organo sembrerebbe poco utile e praticabile

nell’attuale routine clinica. Pur tuttavia meriterebbe studi di ricerca nella prospettiva di avere

posologiediverse,conincrementodell’attivitàperiniezioneodelnumerodiiniezioni.

7.5Dosimetriaprevisionale Ad oggi non esistono radio farmaci che consentano di effettuare dosimetria previsionale nella

pratica clinica al momento dell’arruolamento del paziente. E’ possibile comunque effettuare la

dosimetria delle lesioni dopo la prima somministrazione terapeutica, ed stimare il valore della

doseassorbitapersuccessivesomministrazioniconun’approssimazioneaccettabile[43,45,46].

23

7.6Dosimetriadiverifica Nellapraticaclinicaconposologiastandard lavariazione [46,

52]delladoseassorbitaalle lesioni

durantelasequenzadellesomministrazioniterapeuticheèdocumentata.Ladosimetriadiverifica

dovrebbe quindi essere idealmente effettuata dopo ogni somministrazione terapeutica. Come

utile compromesso tra caricodi lavoroe accuratezza, èpossibileottenereuna stimadelladose

totaleeffettuandolamisurainsolidueotrecicliditerapia,emoltiplicareilvaloremediodidose

assorbitaottenutoperilnumerototaledisomministrazioni.

7.7Cennoalmetododosimetrico

Il metodo consiste nell’uso di immagini statiche a viste coniugate, sul distretto corporeo di

interesse, con una gamma camera preventivamente tarata, seguendo le raccomandazioni del

MIRD Committee [53]. Vi sono anche alcuni lavori in letteratura che suggerisconometodiche di

taraturaspecificheperil223

Raeriportanoirisultatipreliminaridelletaraturepervarietipologiedi

gammacamereincommercio[47].Iconteggisulleimmaginiacquisiteall’internodiROIdisegnate

attornoalla lesione,dopoesserestaticorrettiperbackground,attenuazione,scatter (numerodi

pseudo-estrapolazione) ed effetti di volume parziale, vengono convertiti in attività in base alle

taratureeffettuate[44,47].Sinorasolotecnicheditipoplanaresonostateimpiegateperimaging

quantitativoedosimetria,inquantol’esiguonumerodifotoniemessiaseguitodellabassaattività

somministrata(circa4MBq)elabassaabbondanzafotonica(1.1%)del223

Ranonconsentirebbedi

effettuareSPECTquantitativa.

Acausadellabassaqualitàdelleimmaginiottenutecon223

Ra(scarsastatisticadiconteggioebassa

risoluzionespaziale) ilcontornamentodelle lesioninonpuòessereeffettuatodirettamentesulle

immaginiottenute.Dalmomentocheèstatadimostrataunabuonacorrelazionetralacaptazione

del223

Ra-dicloruro ed il99m

Tc-difosfonati, le lesioni devono essere delineate sulWB con99m

Tc-

difosfonatoeffettuatoascopodiagnosticoprimadellaterapia.Permigliorareilriposizionamento

delle ROI sulle immagini da223

Ra, si suggerisce di coregistrare preventivamente il WB99m

Tc-

difosfonato con le immagini statiche di223

Ra-dicloruro [43, 45, 46]. Dal momento che nella

maggioranza dei casi esaminati la clearance è risultatamonoesponenziale (e comunque questa

assunzione introdurrebbe un errore trascurabile), il campionamento biocinetico può essere

ottimizzatotramitetreacquisizioni,conadeguatasceltadeitempi(adesempio:24-36ore,48-60

ore,7-15giorni,apartiredall’istantedellasomministrazione).

7.8Conclusionisul223Radicloruro Nell’ambito della pratica clinica attuale con posologia standard, si ritiene l’esecuzione di

dosimetriaallelesioniunindubbiovaloreaggiunto,maunapraticaopzionale.

Nell’ambitodellaricercasiauspicanostudidosimetricivoltiaottimizzarelagrandepotenzialitàdi

questofarmaco.

24

8.TERAPIADIIPERTIROIDISMOMEDIANTE131I-IODURO 8.1Terapiastandardizzata

La terapia con131

I-ioduro è indicata per il trattamento dell'ipertiroidismo non più controllabile

farmacologicamente, in alternativa alla resezione parziale o totale della ghiandola. L’assenza di

rischidi tossicitàe lebuonepercentualidiefficaciaconusodiunmetododosimetricosemplice

permettonodidefiniretaleterapiacomestandardizzata.

8.2Dosimetriaprevisionaleraccomandata

Scopodellaterapiacon131

Ièottenere l’eutiroidismoconsingolotrattamentoo l’ablazionedella

ghiandola. Le linee guida italiane citano diverse modalità di esecuzione della dosimetria, ma

suggerisconocomepreferibileunaformulaanalogaaquelladiMarinelli-Quimby,cheprevede la

stimadelvolumebersaglioemisuredicaptazionedoposomministrazionediun’attivitàtracciante

[54].Lelineeguidaeuropeeraccomandanouncalcolopersonalizzatoinpazienticonetàinferiorea

45anni,einpediatria[55].Icentrichehannocomparatogliapproccidosimetricoenon,riportano

chelapercentualedipazientiri-trattatidiminuisceconl’approcciodosimetrico[56].Siraccomanda

perciòinmodosistematicounapprocciodosimetricoprevisionaleindividualizzatoperlaterapiain

oggetto, al fine di garantire l’efficacia con un trattamento singolo (evitare ripetizioni di

trattamenti).Comeulteriorerisultato,ladosimetriaevitalasomministrazionediattivitàeccessiva

sugrandinumeridipazienti,equindilimitairischistocastici.

Ladosimetriadiverificadopotrattamentopuònonessereclinicamentenecessaria.Puòtuttavia

fornire informazioni a conferma del dato di previsione e viene suggerita come opzionale. Si

consigliadieseguirlasucasiparticolariincuièrichiestaunaconfermadeldatostimato.

Ladosimetriainentrambelefasivieneeffettuatainregimeambulatoriale,tranneneicasitrattati

inregimediricoveroaisensidellanormativavigente.

8.3Indicazionidosimetriche Lo scopo della dosimetria è quello di garantire che il volume bersaglio sia irradiato secondo la

prescrizionedidoseassorbita. Leprescrizionidelle lineeguidacliniche italiane [54]edelle -più

recenti-europee[55]perilmorbodiGraves-Basedoweperilnoduloautonomosonoriportatein

tabella1.

25

Tabella1:indicazionidosimetrichesecondolelineeguidaitalianeedeuropee

ITA

Eutiroidismo

EU

Eutiroidismo

ITAAblazione EUAblazione

GravesBasedow 80-120Gy 150Gy Ablazione

tiroide

150-200Gy

Ablazione

tiroide

200-300Gy

Adenomaautonomo Ablazione

nodulo

150-300

Ablazione

nodulo

300-400

Nellaterapiadell’adenomaautonomo,perablazionesiintendeablazionedell’adenoma,

nondellaghiandolaecoincidecolripristinodellanormalefunzione

NOTA: 300Gy corrispondono grossolanamente a 300 µCi/g. Le ghiandole con numerosi, piccolifollicolideldiametromediodi50µmsonopiùradiosensibilidiquellecongrandifollicoli;questiad

esempio si possono osservare dopo terapia con antitiroidei. La colloide infatti frena i β, che in

partenonraggiungonolecellule.Siccomegliultrasuonivengonoriflessinellagiunzionetracellule

ecolloide,leghiandolecongrossifollicolisonoipoecogenementrequelleconpiccolifollicolisono

iperecogene.Simulazionimontecarlomostranocheghiandoleipoecogene,confollicolidi200-400

µmdovrebberoricevereattività15-20%maggioririspettoalleiperecogene[57].

Lapersonalizzazionedel trattamentononèbasata suvincolididoseperorgani critici: il calcolo

dell’attività da somministrare è finalizzato solo a garantire la prescrizione di dose assorbita al

bersaglio.Laterapiacon131

Ièassociataamodestieffetticollaterali,abreveelungotermine.

Glieffettiacutivengonogeneralmentecuratioprevenutidaadeguateterapiedisupporto.

L’ipotiroidismosiverificafrequentemente,soprattuttonelmorbodiBasedow,epuòessereditipo

precoce(entro1anno),otardivo(sinoadecinediannidaltrattamento).Essocomunquesiverifica

anche dopo il trattamento chirurgico e in una quota dei pazienti trattati esclusivamente con

antitiroidei di sintesi. Più che un vero effetto collaterale, l’ipotiroidismo si può considerare un

rischiocalcolatoounveroeproprioeffettovoluto. Inpassatosi tentavadicalibrare l’attivitàdi

radioiodio in maniera tale da ridurre l'incidenza della successiva ipofunzione ghiandolare.

L'esperienzadiannidifollow-upsuggeriscetuttaviachedosiminoririesconoaridurrelafrequenza

di ipotiroidismo precoce ma non di quello tardivo, che è indipendente dalla dose. E' divenuta

quindisemprepiùcomune lapraticadiprescriveredosiassorbitemedio -altechegarantiscono

l'efficaciaterapeuticaaspesediunmaggiorerischiodiipotiroidismoprecoce[54].

Data la lunga aspettativa di vita dei pazienti trattati per ipertiroidismo, è opportuno citare il

possibileeffettostocasticodicarcinogenesi.Glistudicondottisudecinedimigliaiadipazienti,con

follow–upprolungati,hannoevidenziatochetalerischioèestremamentebassonell’adulto,enon

èquindiunfattorelimitantedellaterapia[54].

26

8.4Cennoalmetododosimetrico

8.4.1Dosimetriaprevisionale

Le linee guida EANM sui metodi dosimetrici [58] sono particolarmente esaustive. La dosimetria

previsionale si effettua determinando i parametri biocinetici individuali. Raccomandiamo il

conteggioa24ealmenoa96ore:,conlaconvenienteaggiuntasepossibiledelpuntoa2–4ore.

L’usodisolitrepuntiinduceunerroremassimosulcalcolodell’attivitàdasomministrareinferiore

a37MBq[59].Lostudiobiocineticopuòessereeffettuatotramite

131I,oppureanchecon

123I.Peril

conteggionelGraves-Basedovèsufficientelasondadicaptazione,mentreneinoduliautonomiè

necessariol’imagingcongammacamera.

Lamassa del volume bersaglio viene determinata tramite imaging, che può essere tipicamente

ecografico, o scintigrafico planare (con l’approssimazione dell’ellissoide di rotazione). Per la

determinazionedellamassadelbersaglio(interatiroidenelGraves,onoduli)tramitescintigrafia

planare,sipuòadoperarelo123

Io,tenendopresentilediversecaratteristichebiologiche,il99m

Tc-

pertecnetato. Essi consentono una migliore qualità dell’immagine e migliore profilo radio-

protezionisticorispettoal131I.Inalternativasipuòusareanchelostesso

131Icontestualmentealla

misura della captazione.131

I è poco costoso e molto disponibile, ma fornisce una qualità di

immagineinferiore.

L’ecografia ha tutti i limiti delle misure morfologiche, ma consente l’eventuale correzione

dell'attivitàdasomministrare(vedinotaallatabella1).

8.4.2Dosimetriadiverifica

La dosimetria di verifica può essere effettuata facilmente ripetendo lo studio biocinetico post-

somministrazioneterapeuticadello131

I.

27

9.TERAPIADILINFOMANONHODGKINCON90YIBRITUMOMABTIUXETAN(ZEVALIN®)

Laradioimmunoterapiaconibritumomabtiuxetansecondoilregimeregistrativoa

posologiafissataa14.8MBq/kgèunaterapiastandardizzata.

Ladosimetriaprevisionaleè fattibile in regimeambulatorialemediantesomministrazione

dell’anticorpomarcatocon111

In,seguendolostessoschemaconsomministrazioneprecedentedi

rituximab[60,61,62].Sonoriportatiduecasi incui taledosimetriahaevitatoseri sovradosaggial

fegato sospendendo la somministrazione sperimentalepianificata con56MBq/kg [63].Questoè

pertanto lo scopo principale di questa pratica: la limitazione delle dosi agli organi sani in casi

particolari.Tuttavia il costodi talepraticaèpariaquellodella terapiastessa,poichéè richiesto

l’usodellostessoanticorpo.IlnumerodicasitrattatirecentementeinItaliaèesiguo(41nel2015

[64]).Questidue fattori spingono il bilancioglobale costo-beneficioadefinire comeopzionale la

dosimetriaprevisionaleconZevalinsomministratosecondoposologiastandard.Somministrazioni

off label ad alta attività all’interno di trial richiedono la dosimetria previsionale, come tutte le

terapiesperimentali.

Ladosimetriadiverificadovrebbeessereeffettuatasuimmaginidi90YBremsstrahlung.La

grandeincertezzadiquantificazionesutaletipodiimmaginirendevanolosforzointalsenso.

10.TERAPIAPALLIATIVADELDOLOREDAMETASTASIOSSEEMEDIANTE153Sm-EDTMP(Quadramet®)

La terapia con 153Sm-EDTMP secondo il regime registrativo a posologia fissata di 37

MBq/kgèunaterapiastandardizzata.

Loscopodelladosimetriaprevisionaleèpersonalizzareemassimizzarelasomministrazione

abbandonandotaleposologiainmododaaumentareeprolungarel’effettoantalgico.

La dosimetria previsionale è fattibile con metodi molto semplici mediante la

determinazione della attività incorporata dallo scheletro utilizzando99m

Tc-MDP in sede di

scintigrafiaosseaconduemisure,unasubitodoposomministrazioneeunaa6ore[65].Lemisure

deiconteggisulcorpointeropossonoessereeffettuateconsondaesternaoscansionewholebody

con gamma camera. L’attività incorporata può essere effettuata anche mediante raccolta

cumulativadelleurine.Lacorrelazioneconlatossicitàematologicaèdimostrataedèmigliorabile

conmetodisemplici[66].Inbaseaiduelavoririportati,lasogliadi2Gyalmidolloemopoieticopuò

essere superata con sicurezza. La dosimetria di verifica si effettua con gli stessi metodi, dopo

somministrazioneterapeutica.

Lasemplicitàmetodologicaspingeilbilanciocosto-beneficioaraccomandarequestotipodi

dosimetria,siainfaseprevisionalechediverifica.

28

11.RADIOSINOVIORTESI

E’daconsiderarsiterapiastandardizzata.

Laterapialocoregionaledelleinfiammazionidellecapsulesinovialimedianteemettitoribetanon

presenta problematiche cliniche vista la limitatissima regione irradiata. Le metodologie di

pianificazione del trattamento possibili sono riassunte in un ottimo lavoro di rassegna

recentemente pubblicato [67]. I metodi più sofisticati ricavano da immagini di risonanza le

necessarie informazioni morfologiche dell’articolazione (es. area e spessore della membrana

sinovialedatrattare).AquesteimmaginivengonoapplicatesimulazioniMonteCarloperilcalcolo

deifattorididoseSpersonalizzati. Ilbilanciotra ledifficoltàtecnichee l’utilitàclinicarendetale

dosimetriaopzionale.

12.TERAPIESPERIMENTALI Ladirettiva2013/59èesplicitaintalproposito.L’articolo56,comma3drecita:

nel caso di pazienti che accettano volontariamente di sottoporsi a trattamento medico sperimentale e che si aspettano di ricevere un beneficio diagnostico o terapeutico da tale trattamento, il medico specialista e/o il prescrivente consideri i livelli delle dosi interessate su base individuale prima che abbia luogo l'esposizione. Unicanotaatalenormailfattoche,comeabbiamovisto,nonèsemprepossibiletecnicamente

effettuareunadosimetriapernuoviradiofarmaciodispositivimedici.

13.REGISTRAZIONEDINUOVIRADIOFARMACIODISPOSITIVIMEDICI Esistononumerosiepromettentiagentiterapeuticiradiomarcatichepotrebberovenirregistrati

nel prossimo futuro (es. PSMAmarcato con177

Lu o con gli emettitori alfa225

Ac o213

Bi, oppure

molecolemarcatecon64Cu,microsferemarcatecon

166Ho).

L’importanzaclinicadiquestotipodiagentiimponeperilfuturolaclassificazionediquesteterapie

comenonstandardizzate.L’ottimizzazioneequindi ladosimetriapertaliagentièraccomandata,

indipendentemente dal criterio di somministrazione indicato nella registrazione. I metodi

dosimetricidevonoovviamenteesseremessiapuntocasopercaso.Unesempioèriportatofrai

riferimenti[68].

29

14.APPELLOFORMALEALLEAUTORITA’REGOLATORIE

IlpresentedocumentoapprovatodalledueAssociazioni ItalianediMedicinaNucleareediFisica

Medica,siappella formalmenteagliorganismiregolatori (EMA,AIFAasimili)affinchè, incasodi

registrazionedinuoviagenti,qualoravenganoprevistesomministrazioniaposologiafissa,ilfoglio

illustrativocontempli inparalleloanche lapossibilitàdisomministrazionepersonalizzatasubase

dosimetrica, in ottemperanza al principio di ottimizzazione (all’art. 56 comma 1 della BSS

2013/59), sotto responsabilità diretta del team terapeutico, senza dover chiedere

necessariamente approvazionedapartedi un comitatoetico,maosservando limiti di indicatori

dosimetricipergliorganiarischiopubblicatiodedottidastudiinterniprecedentiapprovatidaun

comitatoeticocheabbianodeterminatotalilimiti.

TABELLERIASSUNTIVE

30

1

DOSIMETRIAPREVISIONALETerapiaofarmaco

ST=Terapiastandardizz

ata

Fattibilitàdosim

etria

OAR

con

tecnich

eattualmentedisp

onibili

Necessità

clinica

dosim

etria

OAR

Fattibilitàdosim

etria

altargetcon

le

tecnich

eattualmentedisp

onibili

Necessità

clinica

/econo

mica

do

simetria

target

Dosimetriaprevisionale,raccomandatavsopzionale

Dosim

etria

previsio

nale:

A=am

bulatoria

le-R=

ricovero

Agente

CAtiroideablazioneadulti ST SI NO(1) NO NO Opzionalesutarget A 131-ICAtiroidemetastasilocoregadulti ST SI NO(1) raramente SI Opzionalesusangueesutarget A 131-ICAtiroidemetastasiadistanzaadulti NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget A 131-ICAtiroidepediatrici,dializzatiocasipartic. NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget A 131-ICAtiroidemicrometastasipolmonediffuse NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsusangueesupolmone A 131-IRadioembolizzazioneepatica90Y NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R 99mTc-MAARadioembolizzazioneepatica166Ho NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R 99mTc-MAA,meglio166Ho(2)mIBGpediatrica NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsucorpointero,sepossibileanchesutarget A 131-ImIBGmIBGadulti NONST SI NO(3) nonsempre SI Opzionalesucorpointeroesepossibileanchesutarget A 131-ImIBG177Luanaloghisomatostatina NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAperi-terapia177Lu1^somministrazione R 177Lu90Yanaloghisomatostatina NONST NONcon90Y SI NONcon90Y SI RACCOMANDATAperi-terapia177Lu1^somministrazione - -223Ra ST NO NO(4) NO SI Opzionalesutarget-peri-terapia1^somministrazioneesuccessive - -IpertiroidismoGraves ST SI NO SI SI RACCOMANDATAsutarget A 131-IIpertiroidismonoduliautonomi ST SI NO SI SI RACCOMANDATAsutargetelobocontrolaterale A 131-Io123-ILinfomanonHodgkin's ST SI NO(5) NO NO OpzionalesuOAR A 111In-Zevalin153SmEDTMPQuadramet ST SI SI SI NO RACCOMANDATAsumidolloemopoietico A 99mTc-difosfonatoRadiosinoviortesi ST NO NO NO NO Opzionale-Nonfattibileconmetodisemplici - -Terapiesperimentali NONST dadefinire SI dadefinire SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire - -PSMA NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire - -OAR=organiarischio

(1)Tranneicasiparticolaridescrittisotto

(2)Diprossimaregistrazione

(3)Mantenendoattività<11GBq

(4)Seposologiastandard

(5)Trannecasisporadici

31

2

DOSIMETRIADIVERIFICATerapiaofarmaco

ST=Terapiastandardizz

ata

Fattibilitàdosim

etria

OAR

con

tecnich

eattualmentedisp

onibili

Necessità

clinica

dosim

etria

OAR

Fattibilitàdosim

etria

targetco

ntecnich

eattualmentedisp

onibili

Necessità

clinica

/econo

mica

do

simetria

target

Dosimetriadiverifica,raccomandatavsopzionale

Dosim

etria

diverifica:

A=am

bulatoria

le-R=

ricovero

Agente

CAtiroideablazioneadulti ST SI NO(1) NO NO Opzionalesutarget R 131-ICAtiroidemetastasilocoregadulti ST SI NO(1) raramente SI Opzionalesusangueesutarget R 131-ICAtiroidemetastasiadistanzaadulti NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget R 131-ICAtiroidepediatrici,dializzatiocasipartic. NONST SI SI nonsempre SI RACCOMANDATAsusangue,sepossibileanchesutarget R 131-ICAtiroidemicrometastasipolmonediffuse NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsusangueesupolmone R 131-IRadioembolizzazioneepatica90Y NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R Microsfere90YPETRadioembolizzazioneepatica166Ho NONST SI SI SI SI RACCOMANDATASUTUMOREENONTUMORE R Microsfere166HoSPECToMRI

mIBGpediatrica NONST SI SI nonsempre SIRACCOMANDATAsucorpointero,previsionaleperlasomministrazionesuccessiva.Sepossibileanchesutarget R 131-I

mIBGadulti NONST SI SI nonsempre SIRACCOMANDATAsucorpointero,previsionaleperlasomministrazionesuccessiva.Sepossibileanchesutarget R 131-I

177Luanaloghisomatostatina NONST SI SI SI SIRACCOMANDATAsuOARetarget,previsionaleperlasomministrazionesuccessiva. R 177Lu

90Yanaloghisomatostatina NONST NO SI NO SI Nonfattibilecon90Y.Riferirsia177Lu. - -223Ra ST NO NO(2) Nonsempre SI Opzionalesutarget A 223RaIpertiroidismoGraves ST SI NO SI NO Opzionale,sutarget A 131-IIpertiroidismonoduliautonomi ST SI NO SI NO Opzionale,sutarget A 131-ILinfomanonHodgkin's ST NO NO(3) NO NO NONFATTIBILEcon90Y - -

153SmEDTMPQuadramet ST SI SI SI NO RACCOMANDATAsumidolloemopoietico A 153Sm-EDTMPRadiosinoviortesi ST NO NO NO NO Nonfattibileconmetodicomuni - -Terapiesperimentali NONST dadefinire SI dadefinire SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire R AsecondadeicasiPSMA NONST SI SI SI SI RACCOMANDATAsuOAResutarget.Metodidadefinire R AsecondadeicasiOAR=organiarischio

(1)Tranneicasiparticolaridescrittisotto

(2)Seposologiastandard

(3)Trannecasisporadici

32

CONFLITTIDIINTERESSEGliautoridichiaranoiseguentilegaminegliultimidueanniconindustrienelsettoreCarloChiesaè ilP.I. inunprogettodi ricercaannuale sostenuto finanziariamente,haeffettuatogiornatediconsulenzaedèstatosupportatopercongressidaaBTGBiocompatibles.E’consulentediAlfasigma(2017-2018).MarcoMaccaurohaeffettuatogiornatediconsulenzaedèstatosupportatopercongressidaBTGBiocompatibles.MassimilianoPaciliohaavutonel2017unrapportodiconsulenzaconBayerHealthcarePharmaceuticalsInc.,inqualitàdimembrodel“TargetedAlphaTherapyWorkingGroupAdvisoryBoard”.LidiaStrigari,OresteBagni,FrancescoScopinaro:nulladadichiarare

CURRICULUMDEGLIAUTORICarloChiesaConsigliereanzianodelcomitatodosimetriadellaEANM.CoordinatoredelgruppodilavoroAIFMFisicaapplicataallamedicinanucleare.MembrodelConsiglioDirettivoAIFM.MassimilianoPacilioDirettore dell’Unità Dipartimentale di Fisica Sanitaria Policlinico Umberto I Roma. Responsabilescientifico di vari corsi di aggiornamento AIFM sulla dosimetria in terapia radiometabolica.ProfessoreincaricatodidosimetriainternapressolaScuoladiSpecializzazioneinFisicaMedicaelaScuoladiSpecializzazioneinMedicinaNuclearedell’Università“Sapienza”diRoma.LidiaStrigariDirettoredelLaboratorioFisicasanitariaesistemiespertidell’IREIFORoma.Membrodelcomitatodosimetriadell’EANM.CoordinatoredelsottogruppoAIFMdosimetriainterna.OresteBagniDirettoremedicinanucleareOspedaleS.MariaGoretti,Latina.Capodipartimentodiagnosticaperimmagini.MembrodelConsiglioDirettivoAIMN.MarcoMaccauroDirigenteMedicoIRCCSFondazioneIstitutoNazionaleTumoriMilanoCoordinatoredelgruppoterapiaedosimetriadell’AIMN.

33

FrancescoScopinaroDirettoreMedicinaNucleareOsp.S.AndreaRoma.OrdinarioMed36pressol’UniversitàSapienzaUniversitàdiRoma.SiringrazianoirevisoriperAIFMMicheleStasi(DirettoreFisicaSanitariaOspedaleMauriziano,Torino,presidenteAIFM)VittorioCannatà(DirettoreFisicaSanitariaOspedaleBambinGesù,Roma,vicepresidenteAIFM)MariaConcettaLongo(FisicaSanitaria,OspedaleBambinGesù,Roma)RobertaMatheoud(FisicaSanitariaOspedalediNovara) RIFERIMENTI 1ChiesaC,SjogreenGleisnerK,FluxG,GearJ,WalrandS,BacherK,EberleinU,VisserE,ChouinN,

Ljungberg M, Bardies M, Lassmann M, Strigari L, Konijnenberg MW The conflict betweentreatmentoptimizationandregistrationofradiopharmaceuticalswithfixedactivityposologyinoncologicalnuclearmedicinetherapyEurJNuclMedMolImaging(2017)44:1783-1786

2FrederikA.Verburg,MarkusLuster, LucaGiovanella,MichaelLassmann,CarloChiesa, Nicolas

Chouin,GlennFluxfortheEANMThyroid,RadiationProtectionandDosimetryCommitteesTheresetbuttonrevisited:whyhighactivity131ItherapyofadvanceddifferentiatedthyroidcancerafterdosimetryisadvantageousforpatientsEurJNuclMedMolImaging(2017)44:915–917

3 Lidia Strigari, Mark Konijnenberg, Carlo Chiesa, Manuel Bardies, Yong Du, Katarina Sjögreen

Gleisner,MichaelLassmann,GlennFluxTheevidencebasefortheuseofinternaldosimetryintheclinicalpracticeofmolecularradiotherapyEurJNuclMedMolIm(2014)41:1976–1988

4 K. Kulkarni, D. Van Nostrand, F. Atkins, M. Aiken, K. Burman, and L. Wartofsky The Relative

FrequencyinWhichEmpiricDosagesofRadioiodineWouldPotentiallyOvertreatorUndertreatPatientsWho HaveMetastaticWell-Differentiated Thyroid Cancer THYROID (2006) 16:1019-1023

5 Klubo-Gwiedzinska J, VanNostrand D, Atkins F, Burman K, Jonklaas J,MeteM,Wartofsky L.Efficayof dosimetric versus empiric prescribed activity of 131-I for therapyof diffferentiatedthyroidcancer.JClinEndocrinolMetab(2011)96:3217-3225

6M.Lassmann,HHanscheid,C.Chiesa,C.Hindorf,G.Flux,M.Luster“EANMDosimetryCommittee

series on standard operational procedures for pre-therapeutic dosimetry I: blood and bonemarrowdosimetryindifferentiatedthyroidcancertherapyEurJNuclMedMolImaging(2008)35:1233-1235

34

7BianchiL,BaroliA,LomuscioG,PedrazziniL,PepeA,PozziL,etal.Dosimetryinthetherapyof

metastaticdifferentiatedthyroidcanceradministeringhigh131Iactivity:theexperienceofBustoArsizioHospital(Italy).QJNuclMedMolIm2012;56:515-21PMID:23358404

8ChiesaC,CastellaniMR,VellaniC,OrunesuE,NegriA,AzzeroniR,etal.Individualizeddosimetry

in themanagement ofmetastatic differentiated thyroid cancer.Q J NuclMedMol Im 2009;53(5):546-61.PMID:19910908

9 Marta Cremonesi, Carlo Chiesa, Lidia Strigari, Mahila Ferrari, Francesca Botta, Francesco

Guerriero, Concetta De Cicco, Guido Bonomo, Franco Orsi, Lisa Bodei, Amalia Di Dia, ChiaraMariaGrana andRobertoOrecchia Radioembolizationof hepatic lesions froma radiobiologyand dosimetric perspective Front Oncol. 2014 Aug 19;4:210. doi: 10.3389/fonc.2014.00210.eCollection2014

10GarinE, Lenoir L,Edeline J, LaffontS,MesbahH,PoréeP,SulpiceL,BoudjemaK,MesbahM,

Guillygomarc'h A, Quehen E, PrachtM, Raoul JL, Clement B, Rolland Y, Boucher E. Boostedselective internal radiation therapy with 90Y-loaded glass microspheres (B-SIRT) forhepatocellularcarcinomapatients:anewpersonalizedpromisingconcept.EurJNuclMedMolImaging(2013)40:1057-1068

11KnesaurekK,Machac J,MuzinicM,DaCostaM,ZhangZ,HeibaS.Quantitativecomparisonof

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