documentação técnica e desenvolvimento de produtos

1

P&D, Produção e Controle de

qualidade em Industrias de

medicamentos

Assuntos Regulatórios na Indústria Farmacêutica

03/04/2014

2

Vanessa Rodrigues Lopes

Farmacêutica, graduada pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São

Paulo – USP, São Paulo com especialização em fármacos e medicamentos. Possui vários

cursos de especialização nas áreas de Validação Analítica, Estabilidade, Controle de

Qualidade e Assuntos Regulatórios por associações independentes. Experiência de 12 anos

adquirida nas empresas Bristol-Myers Squibb nas áreas de controle e garantia de

qualidade e Eurofarma na área de assuntos regulatórios onde atua como Especialista em

assuntos regulatórios, como link entre as áreas técnicas e regulatória na submissão de

novos projetos, resposta à exigências e treinamentos técnicos internos. Responsável pelos

contatos técnicos com a ANVISA para desenho de projetos e participação ativa nas

discussões de entidades para revisão da legislação técnica atual.

Objetivos

• Legislações nacionais/internacionais em desenvolvimento, fabricação

e controle de qualidade dos medicamentos;

• Tendências e discussões relativas às áreas de pesquisa e

desenvolvimento, produção e controle de qualidade;

• Testes obrigatórios e de performance por forma farmacêutica;

• Itens relativos ao relatório de produção dentro do dossiê de registro

– Fármaco

– Excipientes

– Medicamento

3

4

Programação

– Pesquisa e desenvolvimento:

• Escolha das matérias primas/excipientes;

• Escolha dos fármacos;

• Escolha dos materiais de embalagem;

• Testes realizados em desenvolvimento de medicamentos;

– Produção:

• Principais requisitos RDC 17/2010;

– Controle de qualidade:

• Testes obrigatórios por forma farmacêutica;

• Farmacopeias e guias internacionais;

Pesquisa e

desenvolvimento

5

ICH Q8 – Pharmaceutical

Development

6

Pharmaceutical Developement - ICH Q8

• Desenhar um produto e processo de fabricação de

qualidade que entreguem a performance do produto;

• Conhecer o produto clinicamente, toxicologicamente,

quimicamente…

• Estabelecer desenho de espaço (design space),

especificações e controles de fabricação;

• Novo paradigma: Qualidade não deve ser testada no

produto, ela deve ser inserida no produto pelo

desenho e entendimento dos processos;7

Novo paradigma – ICH Q8

8

Definições e legislações

importantes no

desenvolvimento

9

Definições• Medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado nacional

composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter

sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável por

seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem, ou o primeiro

medicamento a descrever um novo mecanismo de ação, ou aquele definido pela

ANVISA que tenha comprovado eficácia, segurança e qualidade.

• Medicamento genérico: “medicamento similar a um produto de referência ou

inovador, que se pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido

após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de

exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado

pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).

• Medicamento similar: “aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios

ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de

administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao

medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária,

podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do

produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos,

devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. (Redação dada

pela MP 2.190-34, de 23 de agosto de 2001)” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).

10

• Equivalentes farmacêuticos: contém o mesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou

éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e

forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem

cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira

e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação

vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à

identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de

desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso (RDC 31/2010);

• Equivalência terapêutica: são equivalentes farmacêuticos e, após

administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e

segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de

estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios

clínicos ou estudos in vitro (RDC 31/2010);

• Medicamentos bioequivalentes: são equivalentes farmacêuticos que, ao serem

administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais,

não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à

biodisponibilidade (RE 1170/2006)

11

Definições

Principais legislações

• RDC 16/2007 – Registro de medicamentos genéricos

• RDC 17/2003 – Registro de medicamentos similares

• RDC 136/2003 – Registro de medicamentos novos/inovadores

• RDC 24/2011 – Registro de medicamentos específicos

• RDC 14/2010 – Registro de fitoterápicos (em CP)

• RDC 64/2009 – Registro de radiofármacos

• RDC 55/2010 – Registro de biológicos

• RDC 45/2012 – Estabilidade de insumos farmacêuticos ativos

• IN 02/2009 – Fabricação de Lotes piloto

• RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação

• RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos

• RDC 27/2012 – Validação de métodos bioanalíticos

• RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica

• RE 01/2005 – Estabilidade de medicamentos

• RDC 37/2011 – Bioisenção

• Guia para fotoestabilidade (site da ANVISA)

• RE 1170/2006 – Bioequivalência

• RDC 39/2008 – Estudos clínicos em humanos

• RDC 48/2009 – Pós registro12

Overview do fluxo de

desenvolvimento de

medicamentos

13

14

Medicamentos Novos - Fluxo

15

Medicamentos Novos - Fluxo

Genéricos/Similar - Fluxo

16

Genéricos/Similar - Fluxo

17

Escolha da molécula

Prospecção de fabricantes da

molécula

Desenvolvimento inicial da

formulação

Escolha dos excipientes

Avaliação de possíveis processos produtivos

Refinamento do desenvolvimento

da formulação

Desenvolvimento e validação de metodologia

analítica

Produção

Lotes pilotos

Avaliação da equivalência in

vitro ao referência

Estudos de estabilidade acelerada

Estudos de Bioequivalência

Estudos de estabilidade de longa duração

Montagem do dossiê

Submissão regulatória

Aprovação

18

Overview Novos x Genéricos

Relatório de produção

19

Itens do relatório de produção

20

Documentação regulatória

CBPF da planta do acabado

Notificação de lote piloto

Licença de funcionamento

Bula

Layout de Embalagem primária

Layout de Embalagem secundária

CRF - Responsável técnico

Fármaco

DMF

Relatório técnico do fármaco

Composição (caso mistura) do fármaco

EET do fármaco

Especificações/métodos do fármaco

Validação do fármaco (não compendial)

Laudo do fármaco (fab medicamento)

Laudo do fármaco (fab do fármaco)


21

Excipientes

RT dos excipientes (referências)

Composição (caso mistura) dos excipientes

EET dos excipientes

Especificações/métodos dos excipientes

Laudo dos excipientes (fab do medicamento)

Laudo dos excipientes (fab do excipiente)

Produto acabado - parte produtiva

Formula mestre, formula padrão (descritos com DCB, DCI ou

CAS), indicação de função e quantidades;

Descrição do processo produtivo

Equipamentos (desenho, principio de funcionamento e

capacidade)

Ordens de produção

Tamanho do lote industrial

Produto acabado - parte analítica

Especificações/métodos do acabado

Desenvolvimento de meio de dissolução

Validação do acabado

Laudo de CQ do acabado


22

Material de embalagem Especificações/métodos

Estabilidade

Relatório/protocolo de estabilidade

Planilha de estabilidade acelerada

Planilha de estabilidade longa duração

Fotoestabilidade (se aplicável)

Estabilidade pós reconstituição/pós diluição (se aplicável)

EQFAR

(se aplicável)

Relatório de EQFAR - físico/quimico

Relatório de EQFAR - microbiológico

Relatório de perfil comparativo (teste x referência - lote de BE)

Relatório de perfil comparativo (entre dosagens - se aplicável)

Validação parcial EQFAR

BE/BDR

(se aplicável)

Protocolo de BE e anexos

Relatório final de BE

EC

(se aplicável)

Protocolo de EC e anexos

Relatório final de EC

Check List ANVISA -

protocolo

23

Desenvolvimento

farmacêutico

27

Desenvolvimento farmacêutico

• Componentes do produto acabado

– Fármaco(s)

– Excipientes

– Material de embalagem;

• Características do produto acabado

– Formulação - desenvolvimento farmacotécnico;

– Processo produtivo;

– Atributos físico-quimicos

– Atributos microbiológicos

– Estabilidade

– Segurança/Eficácia

28

Antes do

desenvolvimento...

29

Validação de

metodologia analítica

RDC 899/2003

30

Processos/Parâmetros da validação

• No caso de metodologia analítica não descrita em

farmacopéias ou formulários oficiais, devidamente

reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será

considerada validada, desde que sejam avaliados os

parâmetros relacionados a seguir,– Especificidade e Seletividade

– Linearidade

– Intervalo

– Precisão

– Limite de detecção (sensibilidade)

– Limite de quantificação

– Exatidão

– Robustez

– RDC 899/2003 – Validação de métodos analíticos

Como validar?

Qualificação

• Conjunto de ações realizadas para atestar e documentar que quaisquer instalações, sistemas e equipamentos estão propriamente instalados e/ou funcionam corretamente e levam aos resultados esperados. A qualificação é freqüentemente uma parte da validação, mas as etapas individuais de qualificação não constituem, sozinhas, uma validação de processo;

Plano mestre de validação

• Estabelece as estratégias e diretrizes de validação adotadas pelo fabricante. Ele provê informação sobre o programa de trabalho de validação, define detalhes, responsabilidades e cronograma para o trabalho a ser realizado;

Protocolo de validação

• Descreve as atividades a serem realizadas na validação de um projeto específico, incluindo o cronograma, responsabilidades e os critérios de aceitação para a aprovação de um processo produtivo, procedimento de limpeza, método analítico, sistema computadorizado ou parte destes para uso na rotina

Validação

• Deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação, exatidão, adequados à análise.

Relatório de validação

• Documento no qual os registros, resultados e avaliação de um programa de validação são consolidados e sumarizados. Pode também conter propostas de melhorias;

Requisitos prévios para validação

Padrões de referência:

1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela

Farmacopéia Brasileira ou, na ausência destas, por outros códigos

autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência dessas

substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a

identidade e o teor sejam devidamente comprovados (RDC 899/2003)

• padrão secundário (padrão de trabalho): padrão utilizado na rotina

laboratorial, cujo valor é estabelecido por comparação a um padrão de

referência (RDC 17/2010) – NÃO ACEITOS EM VALIDAÇÃO!!!

• padrão de referência: são exemplares de fármacos, impurezas, produtos

de degradação, reagentes, dentre outros, altamente caracterizados e da

mais elevada pureza, cujo valor é aceito sem referência a outros

padrões (RDC 17/2010);

– Farmacopeico: Adquirido de um compêndio oficial reconhecido pela ANVISA

(RDC 37/2009);

– Caracterizado (primario): Análises para determinação absoluta da pureza e

identidade;

Caracterização de

padrões

35

http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-

Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372

Testes por tipos de padrão

37

Escolha ou desenvolvimento

da molécula

38

Fármaco (IFA)• DMF – drug master file

• RDC 136/2003 – Novos/Inovadores

• RDC 16 e 17/2010 – Genéricos/Similares

• Pontos importantes do fármaco no desenvolvimento do

medicamento:

Novo ou já conhecido?

Conceito Classificação BCS/SCB

Tamanho de partícula

Polimorfismo e isomeria

Outros pontos importantes do fármaco no

desenvolvimento farmacêutico39

DMF – Drug master file

• Contém todos os dados do desenvolvimento e

fabricação dos lotes do IFA – “dossiê do IFA”

• Fórmula estrutural

• Caracteristicas fisico químicas

• Processo de fabricação e solventes usados

• Polimorfos e isômeros

• Solubilidade

• Estabilidade

• Produtos de degradação/impurezas

• Métodos analíticos e validações

• Materiais de embalagem

40

Organização DMF CTD

2.3.S Drug Substance (Active Pharmaceutical

Ingredient)

– 2.3.S.1 General Information

– 2.3.S.2 Manufacture

– 2.3.S.3 Characterization

– 2.3.S.4 Control of Drug Substance

– 2.3.S.5 Reference Standards or Materials

– 2.3.S.6 Container Closure System

– 2.3.S.7 Stability

41

Novos/Inovadores – RDC 136/2003

• Informações técnicas do(s) princípio(s) ativo(s):

– fórmula estrutural, fórmula molecular, peso molecular, sinonímia e

referência completa;

– possíveis isômeros e polimorfismo;

– espectro de infravermelho da molécula;

– forma física do sal, ponto de fusão, solubilidade, rotação óptica específica,

propriedades organolépticas

– relação sal/base e os excessos utilizados;

• Rota de síntese do fármaco

– descrição da síntese do fármaco, mostrando estrutura e denominação dos

produtosintermediários conhecidos, etapas de produção e/ou extração do

fármaco por meio de diagrama;

– estudos de estabilidade do fármaco

– listar solventes utilizados;

– listar solventes residuais e respectiva concentração;

42

Novos/Inovadores – RDC 136/2003

• Farmacodinâmica;

• Mecanismo de ação(s);

• Posologia (doses máximas e mínimas), por uso adulto, pediátrico, idosos,

insuficiência hepática, insuficiência renal e outra que for pertinente resultado

dos estudos que justifiquem as doses indicadas, índice terapêutico;

• Farmacocinética de cada princípio ativo na formulação:

– pKa;

– meia-vida biológica;

– Volume de distribuição;

– Absorção;

– Distribuição,

– Biotransformação;

– Eliminação;

• Informações adicionais de acordo de acordo com a legislação vigente sobre

controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível, quando cabível.

43

Genéricos/Similares – RDC 17 e 16/2010

– dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do

local de fabricação do fármaco;

– rota de síntese, com a descrição das moléculas intermediárias,

seus nomes químicos e solventes utilizados;

– descrição das especificações e métodos analíticos adotados pelo

fabricante do fármaco e cópia do laudo analítico do controle de

qualidade fornecido pelo mesmo;

– quantificação e limites dos principais contaminantes, de acordo

com a rota de síntese do fármaco;

– no caso de fármacos que apresentem quiralidade, dados sobre os

teores dos estereoisômeros, quando a proporção desses

estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do

medicamento;

– no caso de fármacos que apresentem polimorfismo, informações,

metodologia analítica adotada e resultados dos testes de

determinação dos prováveis polimorfos do fármaco;44

Novo ou já conhecido?

45

Novos produtos - Fluxo

46http://www.bayerpharma.com/html/images/upload/processes/bhc_overview_process.jpg

Fármaco já conhecido

• Genérico, similar ou inovador (fruto de

inovação incremental – novos esteres,

complexos sais – proposta CP01/2013)

47

Conceito Classificação

BCS

48

Conceitos – BCS ou SCB

SOLUBILIDADE:

• Solubilidade de um fármaco (BCS): disolução da dosagem

mais alta (em tomada única) de um medicamento em 250

mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0.

• Fármaco altamente solúvel: relação dose/solubilidade é

menor ou igual a 250;

PERMEABILIDADE:

• Um fármaco de alta permeabilidade: biodisponibilidade

absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no

trato gastrintestinal ou quando este parâmetro é determinado

experimentalmente.

ANVISA: Recomendações para realização de ensaios de dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de liberação imediata 49

Classificação BCS e exemplos

50

http://www.contractpharma.com/contents/displayImage/5605/

Determinando a solubilidade 11

1. Utilizar no mínimo tampões pH pH 1,2; 4,6 e 6,8

a. Utilizar 3 replicatas

b. Deve ter coeficiente de variação ≤ 5% entre as

replicatas

2. Shake flask ou diagrama de fases

3. Avaliação da estabilidade do fármaco na duração do

estudo e nos meios testados

4. Método indicativo de estabilidade – farmacopeico ou

validado

5. Enviar todos os dados brutos à ANVISA

51

Exemplo de verificação de

solubilidade do fármaco

• Comprimido de 500 mg do ativo

• Bula descreve maior tomada de uma vez

como 2 comprimidos/dia

– Alta solubilidade (classe I ou III): solubilização

de 4 mg ou mais/mL de todos os tampões

– Baixa solubilidade (classe II ou IV):

Solubilização de menos que 4 mg do

fármaco/mL de qualquer um dos tampões

52

Determinando a permeabilidade10

53

Métodos em humanos

Estudo de balanço de massas

Estudos de biodisponibilidade absoluta

Perfusão intestinal in vivo

Métodos animais

Perfusão intestinal in vivo

Perfusão intestinal in situ

Métodos in vitro

Fluxo entre tecido humano ou animal

Transporte por monocamada de celula epitelial

Alterando comportamento BCS

54http://www.samedanltd.com/uploads/images/Patheon5_1.jpg

Tamanho de partícula

55

Tamanho de partícula,

biodisponibilidade e dissolução

56

Tamanho de partícula importante para

fármacos de baixa solubilidade – BCS

classe II ou classe IV.

Deve ser definido antes do estudo de BE e

mantido para o biolote e lotes produtivos.

Descrição do tamanho de

partícula no produto

57

Polimorfismo e isomeria

58

Definição de polimorfos12,13

• É a habilidade de uma substância existir como

duas ou mais fases cristalinas que tem diferentes

arranjos ou conformações das moléculas em sua

estrutura cristalina.

– Mesma entidade quimica diferentes formas;

– Associados a diferentes propriedades físicas do

fármaco

• Polimorfismo pode interferir na qualidade, eficácia

e segurança do medicamento

59

Tipos de polimorfismo

• Formas polimórficas:

– Formas cristalinas com diferentes arranjos ou

conformações das moléculas na estrutura

cristalina;

– Formas amorfas consistindo de arranjos

desordenados das moléculas que não possuem

uma estrutura cristalina distinguivel;

– Solvatos consistindo de formas contendo

quantidades estequimétricas ou não de

solventes incorporados. Podem ser hidratos

(água) ou solvatos (outros solventes)60

Importância do polimorfismo

• Diferentes formas polimórficas tem

diferentes propriedades quimicas e

físicas:

– Ponto de fusão, Reatividade

quimica, Solubilidade aparente,

Taxa de dissolução,

Propriedades opticas e

mecânicas, Pressão de vapor,

Densidade

• Estas propriedades tem um efeito

direto na habilidade de processar

e/ou fabricar o fármaco ou o

produto acabado:

– Estabilidade do produto

acabado, Dissolução,

Bioequivalência

61

5-Methyl-2-[(2-nitrophenyl)amino]-3-

thiophenecarbonitrile has been crystallized in ten

polymorphs: The structure of themolecule is shown in

the figure. The systemhas been named ROY for its

red,orange, andyellowcrystal colors.

Thedifferentpolymorphs arenamedas, yellowprisms (Y),

red prisms (R), orange needles (ON), orange plates

(OP), yellowneedles (YN), orange-red plates (ORP), and

red plates (RPL).

Caracterização de polimorfos

• XRD – caracterização completa e absoluta

• Microscopia

• Análise térmica

– Termogravimetria

– Análise térmica diferencial (DTA)

– Calorimetria diferencial exploratória (DSC)

• IV

• Raman

• NMR no estado sólido62

Isomeria – Carbono Quiral

63

Outros pontos

importantes do fármaco

no desenvolvimento

farmacêutico

64

Fármaco – Qualificação do

fabricante• Discussão sobre teste especificos para FF:

− Tamanho de partícula: Importante principalmente para

BCS classes II e IV (baixa solubilidade)

− Polimorfismo, quiralidade: Preferência igual ao

referência (genérico/similar). Verificar qual tem ação.

− Rugosidade, área superficial, porosidade (ex: OINDP)

− RDC 45/2012 – todo IFA:

− Deve ser testado em zona Ivb (30ºC/75%RH)

− Deve ter estudo de fotoestabilidade

− Deve ter estudo de degradação forçada

− Se for refrigerado, deve ter avaliado efeito de

congelamento ou eventuais excursões de temperatura

65

Condições para estudo de stress - WHO

66

Fármaco - Especificações

• Especificações farmacopéicas:

1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou

formulários oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a

metodologia será considerada validada.RDC 899/2003 – Validação analítica

• Entretanto...

Art. 18. O item 1.6 da Resolução – RE nº 899, de 29 de maio de 2003,

passa a vigorar acrescido dos itens 1.6.1 e 1.6.2:

“1.6.1. A metodologia analítica para a quantificação de produto de

degradação, mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários

oficiais, deverá ser validada.

1.6.2. A metodologia analítica por HPLC para a quantificação de teor,

mesmo que descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,

deverá apresentar pureza cromatográfica.”CP 11/2012 – Produtos de degradação

67

Especificações não descritas em monografia

• Solventes residuais:

− Rota de síntese do fabricante x especificação descrita

− Método validado ou farmacopeico

− Skip test: Prova de que o processo está sob controle e

não gera fármaco com solvente significativo (≥ 10 ppm)

• Produtos de degradação/impurezas:

− Método capaz de avaliar todos potenciais produtos de

degradação/impurezas da síntese;

− Justificar a não realização de quantificação quanto o

produto de degradação for descrito em compendio;

• Tamanho de partícula

• Polimorfismo68

Excipientes

Seleção e aprovação

69

Excipientes

• Critério para escolha?

– Excipientes novos ou já consagrados?

– Compatibilidade com a formulação?

– Genérico/Similar: Presença no inovador ou em outro produto

registrado (orange book1,3 – FDA ou EMA2)?

• Função de cada excipiente na formulação?

– Mesmas do referência (genérico/similar)?

– Já utilizados em outros produtos de mesma função?

• Quantidades utilizadas?

– Testada em estudos de pré-formulação?

– Deformulação do referência?

– Faixa do handbook de excipientes?

– Faixa descrita no banco de dados de inativos do FDA4?

70

Excipientes

• Grau?

– Farmacêutico, Técnico, Reagente

• Especificações?

– Farmacopéicas (testes adicionais?)

– In-house

– Solventes residuais – (ICH Q3C7 ou USP8 <467>)

• Origem dos excipientes?

– Animal (EET)/vegetal

– Processo com reagentes de origem animal?

– Óleos de plantas: aflatoxinas

• Procedimento de qualificação/requalificação dos fornecedores?

71

Excipientes – Genérico/Similar

Bioisenção – RDC 37/20116

• Geral: Recomenda excipientes do referência ou

medicamentos similares registrados localmente ou em

outros países

− Bulas de medicamentos similares do bulário da ANVISA5

− Orange book1,3 do FDA ou find medicines do EMA2

• Por forma farmacêutica: Excipientes que afetam a

biodisponibilidade do fármaco devem ser qualitativamente os

mesmos do referência e em quantidades compatíveis

− Qualitativamente: Bulas de similares ou banco de dados do

FDA4 ou EMA2

− Quantidades compatíveis: bancos de dados, estudos de

deformulação ou faixas descritas no handbook de

excipientes

72

Materiais de embalagem

73

Materiais de embalagem

74

Materiais de embalagem – FDA17,18

• Adequabilidade em termos de:

– Proteção

– Compatibilidade

– Segurança

– Performance

• Dependente da forma farmacêutica e via de

administração

– Avaliação do risco

75

6. Recipientes para

medicamentos e correlatos19

6.1 - Recipientes de vidro

6.1.1 - Resistência hidrolítica ou alcalinidade

6.1.2 - Arsênio

6.1.3 - Capacidade volumétrica total

6.2 - Recipientes plásticos

6.2.1 - Recipientes e correlatos plásticos

6.2.1.1 - Recipientes de polietileno

6.2.1.2 - Recipientes de polipropileno

6.2.1.3 - Recipientes de poli(tereftalato de etileno) e poli(tereftalato de

etileno glicol)

6.2.2 - Tampas de elastômero

6.2.3 - Recipientes de plástico - testes de desempenho

6.2.3.1 - Recipientes de múltiplas unidades para cápsulas e comprimidos

76

6.2.3.2 - Recipientes de unidade simples e dose unitária para cápsulas e

comprimidos

6.2.3.3 - Recipientes de dose múltipla e de dose unitária para líquidos

6.2.3.4 - Teste de transmissão de luz

6.2.4 - Biocompatibilidade

6.2.4.1 – Recipientes plásticos e tampas de elastômeros

6.2.4.2 - Correlatos

6.2.4.3 - Testes in vitro, testes in vivo e designação de classe para

plásticos e outros polímeros

6.2.4.4 - Biocompatibildade de correlatos

6.2.4.5 - Guia para a seleção de plástico e outros polímeros

6.2.5 - Testes de reatividade biológica in vitro

6.2.6 - Testes de reatividade biológica in vivo

77

6. Recipientes para

medicamentos e correlatos19

Referências USP

• <87> Biologic reactivity tests, in vitro

• <88> Biologic reactivity tests, in vivo

• <381> Elastomeric closures for injections

• <660> Containers – glass

• <661> Containers – plastic

• <670> Auxiliary packaging components

• <671> Containers – Performance testing

• <1031> Biocompatibility

78

Produção

RDC 17/2010 – Boas práticas de fabricação

79

RDC 17/2010

Diferentemente da RDC nº 210/2003, contém apenas um texto

básico, sem o roteiro de inspeção com perguntas diretas sobre

todas as fases de todos os processos na indústria.

Diretrizes para:

• Processo de fabricação bem definido/robusto;

• Lotes piloto;

• Especificações PA corretas;

• Estudo de Estabilidade;

• Equipamentos bem definidos;

• Pré-formulação, Formulação e Controle em processo;

• Validação do processo;

• Validação de filtração esterilizante

80

Descrição/Detalhamento

da fórmula

81

Descrição formula mestre/padrão

82


dos Equipamentos

83

Classificação de equipamentos - ANVISA

84

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c9ec78047457d9989cbdd3fbc4c6735/Tabela+de+Equip

amentos+IN.pdf?MOD=AJPERES

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c9ec78047457d9989cbdd3fbc4c6735/Tabela+de+Equipamentos+IN.pdf?MOD=AJPERES


do processo produtivo

85

Detalhamento do processo produtivo

86

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c9ec78047457d9989cbdd3fbc4c6735/Tabela+de+Equip

amentos+IN.pdf?MOD=AJPERES

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/9c9ec78047457d9989cbdd3fbc4c6735/Tabela+de+Equipamentos+IN.pdf?MOD=AJPERES

Características do

produto acabado

Desenvolvimento farmacêutico

Controle de qualidade

87

Principais formas farmacêuticas

• Sólidos:

– Cápsulas moles

– Cápsulas duras

– Comprimidos

– Supositórios e óvulos

– Pós para suspensão

– Pós liófilos para injetáveis

• Semi-sólidos:

– Cremes

– Pomadas

88

Principais formas farmacêuticas

• Líquidos:

– Soluções

– Suspensões

– Emulsões

• Sprays Nasais

• Inalatórios orais

– Pó seco pré medido (DPI)

– Medidos pelo device (MDI)

89


RDC 17/2010

90

Controle de qualidade – RDC

17/2010

Art. 281. O Controle de Qualidade é

responsável pelas atividades referentes à

amostragem, às especificações e aos

ensaios, bem como à organização, à

documentação e aos procedimentos de

liberação que garantam que os ensaios sejam

executados e que os materiais e os produtos

terminados não sejam aprovados até que a

sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.

91


• Equipamentos laboratório

• Metodologia analítica aprovada

• Reagentes

• Validação de métodos

• Qualificação de equipamentos;

• Procedimentos operacionais;

• Especificações escritas MPs, PAs, MEs;

• Análise química/física das MPs, PAs, MEs;

• Boletins de Análise;

• Aprovação e rejeição;

• Estudo de Estabilidade.

92

Produto acabado -

Estabilidade

RDC 01/2005

93

RDC 01/2005 - Condições

94

RDC 01/2005 - Condições

95

Número de lotes a serem incluídos no estudo

– 3 lotes para registro

– 1 ou 3 lotes para qualquer alteração pós registro (de acordo com a RDC 48/2009);

– Acompanhamento:

• 1 lote/ano para fabricação > 15 lotes/ano

• 1 lote a cada 2 anos para fabricação < 15 lotes/ano

Critério de avaliação do estudo:

– Até 6 meses de acelerada ou 12 meses de longa duração variação de teor < 5% em

relação ao valor inicial – caso contrário só 12 meses de estabilidade concedida;

– Demais testes dentro da especificação (dissolução até S2);

– Após 12 meses, resultados dentro da especificação

Concessão do registro:

• Com estabilidade acelerada completa (6 meses): Concessão de prazo de validade

provisório de 24 meses

– Confirmar com o envio do estudo de estabilidade de longa duração

Testes obrigatórios por forma farmacêutica

Testes Sólidos orais Suspensões Semi sólidos Líquidos

Aparência x x x x

Teor do ativo x x x x

Quantificação de produtos de degradação x x x x

Limites microbianos x x x x

Dissolução x x --- ---

Dureza x --- --- ---

pH --- x x x

Sedimentação pós agitação --- x --- ---

Perda de peso (base aquosa) --- x x x

Separação de fases (emulsões e cremes) --- --- x ---

Claridade da solução --- --- --- x

Tamanho de partícula e permeabilidade (em pós registro somente) --- X X ---

96

Produtos de degradação

RDC 58/2013

Publicada em dez/2013

Vigência: Primeira renovação a partir de dez/2015

97

Material de partida

Intermediário

Fármaco

Produto acabado

Reagentes

Solventes

Catalisadores

Reagentes

Solventes

Catalisadores

Solventes?

Impurezas do

material de partida

Derivados

Derivados

Degradação

Interação com

excipientes

Interação com

excipientes

Impurezas/Produtos de degradação

Potenciais Impurezas

1. Resíduo do material de partida

2. Resíduo dos intermediários

3. Impurezas no material de partida

4. Reagentes

5. Solventes

6. Catalisadores

7. Derivados da reação

8. Produtos de degradação

9. Reações fármaco-excipiente

10. Reações formulação-embalagem

Desenvolvimento

1. Possíveis:

• Realização de estudos de stress:

Stress ácido

Stress básico

Stress por calor

Stress por umidade

Stress por oxidação

Fotoestabilidade

2. Relevantes:

• Estudo de estabilidade acelerada

• Estudo de estabilidade longa duração

Possíveis

• Realização de estudos de stress:

Stress ácido

Stress básico

Stress por calor

Stress por umidade

Stress por oxidação

Fotoestabilidade

Íons metálicos

– Garantir degradação de no mínimo 10% do ativo (evitar degradação

secundária);

– Em cada fabricante do fármaco

– Para cada forma farmacêutica/dose/associação do medicamento

Relevantes

• Estudo de estabilidade acelerada

• Estudo de estabilidade longa duração

Confirmam quais são as impurezas que realmente

ocorrem no fármaco ou no produto acabado:

• Utilizando a formulação definida

• Fabricado pelo processo produtivo proposto

• Embalagem primária definida

• Condições de armazenamento propostas

Impurezas no produto acabado

1. Impurezas do fármaco: não aumentam durante o tempo, não

são controladas, exceto se também forem produtos de

degradação;

2. Produtos de degradação exclusivamente dos excipientes:

verificados em estudos de stress e estabilidade do placebo –

não são controlados;

3. Produtos de degradação provenientes de interação com o

fármaco – controlados:

• Interação fármaco-excipiente: Verificado em estudos de stress

e nos estudos de estabilidade

• Interação fármaco-material de embalagem: Verificado nos

estudos de estabilidade

4. Extraíveis e lixiviáveis: Não cobertos pelo guia ICH,

especialmente importantes para soluções – capítulo geral da

USP

Extraíveis e lixiviáveis – referências USP

Impurezas/Produtos de degradação – Especificações

• As especificações devem incluir:

– Impurezas/produtos de degradação:

• Especificação para cada impureza/PD identificado;

• Especificação para cada impureza/PD não identificado (≤

identification threshold);

• Total de impurezas/PD.

– Solventes residuais: Para todos os fármacos e controle no produto

acabado somente se a dose do mesmo for maior que 10 g por dia

ou se os limites no fármaco estiverem acima dos descritos nos

guias internacionais

– Impurezas inorgânicas: Somente nos fármacos e utiliza-se

monografias e especificações de capítulos gerais das farmacopéias.

Reporting threshold – limite de reporte:

Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser reportada

(limite de corte);

Identification threshold – limite de identificação:

Limite máximo no qual uma impureza não necessita ser identificada

(estruturalmente);

Qualification threshold – limite de qualificação:

Limite máximo no qual uma impureza não necessita de qualificação;

Qualificação: Processo de aquisição e avaliação de dados que

estabeleçam a segurança biológica de uma impureza individual ou

de um perfil de impurezas em um nível especificado;

• Teste de AMES, mutações pontuais, aberrações cromossomais

Definições

Produtos de degradação no produto acabado

Impurezas/Produtos de degradação -

Especificações

• Resultados devem ser apresentados

numericamente e não em termos gerais (“cumpre”

ou “dentro do limite”);

• Qualquer impureza/PD maior que o limite de

reporte e para o total de impurezas/PD:

– Abaixo de 1.0%: duas casas decimais;

– Acima de 1.0%: uma casa decimal;

• Impurezas/PD devem ser designados por códigos

ou pelo seu tempo de retenção;

Fluxograma de decisão

Produtos de degradação

Produto acabado

Limites microbianos

111

Limites FB 5º edição

112

113

Limites FB 5º edição

Dissolução

114

O que é o teste de dissolução?

Teste padronizado que mede a porção do fármaco:

1. Liberada da matriz da forma farmacêutica e

2. Dissolvida no meio de dissolução em condições

controladas durante um período de tempo definido;

Em termos simples:

1. A forma farmacêutica se desintegra;

2. O fármaco então se dissolve no meio;

• Quanto mais lenta a desintegração da forma

farmacêutica, mais lenta a dissolução.

115

Importância do teste de

dissolução

• Prever o desempenho in vivo da formulação;

• Garantir a qualidade lote a lote do medicamento;

• Orientar o desenvolvimento de novas

formulações;

• Assegurar a uniformidade da qualidade e do

desempenho do medicamento depois de

determinadas alterações;

• Reflexo da qualidade da formulação!!!!

116

Perfil de dissolução comparativo

• Comprovar comportamento igual à condição

referência (estudada in vivo) para registro ou

alterações pós registro, isentando a necessidade

do estudo de BE;

• Comparar comportamento entre doses de um

mesmo medicamento de formulação proporcional;

– Não aplicável: pós, granulados e formas farmacêuticas

efervescentes que ao serem reconstituídos tornam-se

soluções, semi-sólidos, excetuando-se supositórios,

formas farmacêuticas administradas como sprays ou

aerossóis nasais ou pulmonares de liberação imediata,

gases, líquidos, exceto suspensões.

117

Fatores que afetam a dissolução

119

Características do fármaco:

Solubilidade: Alta ou baixa

Permeabilidade: Alta ou baixa

Características da forma farmacêutica:

Liberação muito rápida;

Liberação rápida;

Liberação prolongada;

Liberação retardada.

Dissolução:

Características do

fármaco

120

Sistema de classificação

biofarmacêutica - BCS

121

• Introduzido por Amidon et al. em 1995;

• Classifica os fármacos em 4 grupos, levando em

consideração:

– Solubilidade aquosa na maior dosagem (de uma

tomada única);

– Permeabilidade intestinal

PermeabilidadeSolubilidadeClasse

AltaAlta1

AltaBaixa2

BaixaAlta3

BaixaBaixa4

Dissolução:

Características da forma

farmacêutica

122

Sólidos de liberação imediata

• Forma farmacêutica em que a dose total da substância

ativa é disponibilizada rapidamente após sua

administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral,

dissolução média de no mínimo 75% da substância ativa

em até 45 minutos. Tal forma farmacêutica pode ainda

apresentar tipos de dissoluções diferenciadas em rápida e

muito rápida:

– Liberação muito rápida: Dissolução média de no

mínimo 85% da substância ativa em até 15 minutos

– Liberação rápida: Dissolução média de no mínimo

85% da substância ativa em até 30 minutos

RDC 31/2010 – Equivalência Farmacêutica

123

Sólidos de liberação modificada

• Liberação Prolongada: forma farmacêutica que

apresenta liberação modificada em que a substância ativa

é disponibilizada gradualmente da forma farmacêutica por

um período de tempo prolongado;

• Liberação Retardada: forma farmacêutica que apresenta

liberação modificada em que a substância ativa é liberada

em um tempo diferente daquele imediatamente após a sua

administração. As preparações gastro-resistentes são

consideradas forma de liberação retardada, pois são

destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a

substância ativa no fluido intestinal;


124

Lidando com baixa solubilidade no

desenvolvimento de formas farmacêuticas

125

Desenvolvimento de um

Método de dissolução

126

Componentes de um teste de

dissolução

Meio de dissolução;

• Volume de meio de dissolução;

• Deaeração do meio de dissolução;

Dissolutor;

Equipamento de quantificação (UV, HPLC);

Aparatos e acessórios (ex. Sinker);

• Velocidade de agitação do aparato;

Filtros;

Tipos de dissolução, tempo de duração ou de coleta;

Justificativa para o valor de “Q”

127


dissolução




Dissolutor;




Filtros;



128

Meio de dissolução

Testar meios de dissolução na faixa de pH fisiológico:

• pH 1,2 a 6,8 (liberação imediata).

• pH 1,2 a 7,5 (liberação modificada)

Meio ideal:

Não utilizar surfactantes

• Permitido utilizar para atingir “sink condition (3 x volume mínimo

de solvente para completa solubilização da dose)

Não utilizar solventes orgânicos;

Água: problemas de tamponamento e variação de qualidade;

Meios típicos: HCl diluído, tampões na faixa fisiológica, fluido gástrico

ou intestinal simulado (com ou sem enzimas), água e surfactantes

(ionicos, cationicos e neutros);

Justificar a necessidade de deaeração;

129

Meio de dissolução

Volume de meio de dissolução:

Garantir sink condition (volume utilizado = 3 vezes o volume mínimo

para solubilizar a maior dose);

• Garante que a solubilidade não é limitada pelo volume do meio de

dissolução;

Para aparatos pá e cesta:

• Volume de 500 a 1000 mL, sendo 900 mL o mais convencional.

• Volumes até 2 e 4 litros para atingir sink condition, mas necessita

justificativa;

• Para baixas dosagens de fármacos altamente solúveis: micro-

cubas com volumes de até 250 mL, também com justificativa.

130


dissolução




Dissolutor;




Filtros;



131

Equipamento e aparatos

• Aparato 1 (cesta)

• Aparato 2 (pás)

• Aparato 3 (cilindro

reciprocador)

• Aparato 4 (célula flow-

through)

• Aparato 5 (pá sobre disco)

• Aparato 6 (cilindro)

• Aparato 7 (holder

reciprocador)

Escolha depende da forma

farmacêutica e da finalidade do

teste.132


dissolução




Dissolutor;




Filtros;



133

Aparato 1 - cesta

134

Aparato 2 - pá

135

Aparato – velocidade de agitação

• Para cápsulas ou comprimidos:

– Aparato 1 (cesta): 100 rpm

– Aparato 2 (pás): 50 rpm ou 75 rpm (se formar cone) ou 100 rpm

(comprimidos de liberação modificada)

– Outras velocidades de agitação podem ser usadas se justificadas

(refletem melhor o comportamento “in vivo” ou tornam o método

mais discriminativo);

– Abaixo de 25 rpm ou acima de 150 rpm: Inapropriados por conta

de efeitos hidrodinamicos e de turbulencia

• Para suspensões:

– Aparato 2 (pás): 25 ou 50 rpm

– Outras velocidades de agitação podem ser usadas se justificadas;

136

Formação de cone - exemplo

137

Durante todo o teste/desenvolvimento do método de dissolução, a observação e o

senso crítico do analista são fundamentais. O método deverá ser reprodutível e isso

envolve manter o ambiente controlado.


dissolução




Dissolutor;




Filtros;



138

Filtros

Filtração é etapa essencial do método de

dissolução:

Amostras devem ser filtradas imediatamente:

Param o processo de dissolução;

Primeira porção do filtrado deve ser descartada

(saturação do filtro)

Filtro não pode reter o fármaco

Validar usando padrão diluido filtrado e centrifugado –

variação esperada máx. 2,0%

139


dissolução




Dissolutor;




Filtros;



140

Dissolução de um ou dois pontos

• Estabelecida no desenvolvimento do método após realização do perfil;

• Utilizada normalmente como teste de CQ;

• A especificação deve ser representativa do comportamento do biolote,capaz de visualizar desvios que podem causar problemas nocomportamento in vivo;

• Garantir que 85% do fármaco está dissolvido – determinação daespecificação

– Unico ponto: Medicamentos de liberação imediata

– Dois pontos: Medicamentos de liberação retardada ou prolongadaou medicamentos que possam causar efeitos colaterais(carbamazepina p. exemplo)

• Procedimento:

– Amostra é retirada do meio de dissolução

– Em um tempo pré determinado;

– A % de fármaco dissolvida é quantificada;

141

Dissolução de múltiplos pontos –

perfil de dissolução• Liberação prolongada: a coleta de amostra deve ser representativa do

processo de dissolução em, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e depois a cada duas

horas até que ambos os medicamento apresentem dissolução de 80% da

substância ativa ou o platô seja alcançado.

• Liberação retardada: meio HCl 0,1N durante 2 horas (etapa ácida), seguida

de dissolução em meio tampão. Após o momento em que se coloca o

medicamento no meio tampão, a coleta de amostra deve ser representativa do

processo de dissolução em, por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos até que

ambos os medicamentos apresentem dissolução de 80% da substância ativa

ou o platô seja alcançado.

• Liberação imediata:

− Fármaco altamente solúvel: Comprovar a dissolução muito rápida

dos produtos, por meio do gráfico da curva, realizando coletas em, por

exemplo: 5, 10, 15, 20 e 30 minutos.

− Fármaco não altamente solúvel: Perfil de dissolução com pontos

representativos do processo com um ponto acima de 85% ou até platô


142

Quando os perfis são

considerados similares?• Ausência do cálculo de F2 - Fármaco de alta solubilidade e formulação for

de liberação imediata com dissolução muito rápida para ambos os

medicamentos:

– Fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não é necessário

calculá-lo.

– O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não pode exceder

10%.

• Calcular fator F2 (entre 50 e 100):

– Utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos, excluindo o tempo zero;

– Incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem

a média de 85% de dissolução – evitar falsos positivos

– O RSD para os primeiros pontos de coleta (40% do total de pontos

coletados) não podem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se

o máximo de 10%.

Podem ser utilizados outros modelos matemáticos para o cálculo de similaridade de perfis.

Racional para a ausência do

cálculo de F2

144

Fármaco com alta solubilidade em toda a faixa de pH fisiológico:

solubilização adequada sem risco de precipitação;

Após sair da forma farmacêutica o fármaco se comporta como uma

solução devido à alta solubilidade;

Tempo de esvaziamento gástrico: cerca de 40 minutos

• Formulação de liberação muito rápida: ≥ 85% em até 15 minutos

• Formulação de liberação rápida: ≥ 85% em até 30 minutos

Fármaco de alta solubilidade (Classe I ou III) em uma formulação de

liberação imediata (muito rápida ou rápida) – impedimento à absorção:

• Permeabilidade da molécula (característica intrínsica da molécula

se for o mesmo polimorfo);

• Esvaziamento gástrico;


dissolução




Dissolutor;




Filtros;



145

Especificação representativa?

146

Tamanho de partícula e

permeabilidade

147

Semi-solidos/Suspensões - Performance

• Apresentar resultados comparativos entre

distribuição do tamanho de partícula/gotícula da

condição anteriormente registrada e da nova

condição;

• Incluir discussão relativa ao impacto de eventuais

alterações da distribuição do tamanho de

partícula/gotícula;

• Apresentar resultados comparativos entre a taxa

de permeação cutânea da condição anteriormente

registrada e da nova condição (ainda não é

solicitado pois não tem guia local)

148

Equivalência

Farmacêutica

RDC 31/2010

149

Equivalência Farmacêutica

• Deve seguir orientações da RDC 31/2010;

• Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA

– http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/

Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica/

Habilitados+Nacionais

• Conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicáveis,

microbiológicos e biológicos, que comprovam que dois medicamentos

são Equivalentes

– Registro de genéricos/similares

– Pós registro

• Seguir templates disponibilizados pela ANVISA

– http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk

150

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Equivalencia+farmaceutica/Habilitados+Nacionais

http://s.anvisa.gov.br/wps/s/r/Lk

Bioequivalência

RE 1170/2006

152

Bioequivalência/BDR

• Deve seguir orientações RE 1170/2006;

– http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/733b4100474586a1900fd43fbc4c6735/Consolidado

+de+normas+COBIO.pdf?MOD=AJPERES

• Deve ser realizado em centro autorizado pela ANVISA

– http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medica

mentos/Assunto+de+Interesse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade/Cent

ros

• Realizado somente após EQFAR se teor entre teste e referência tiver

diferência inferior a 5%;

• Quantificação do fármaco ou metabólito (com justificativa) no sangue, plasma

ou soro;

• Dose depende da farmacocinética da molécula – RDC 37/2012;

• Utilizando indivíduos saudáveis, acima de 18 anos, peso normal, que assinam

termo de consentimento livre e esclarecido

– Exceções para medicamento contendo fármacos tóxicos (oncológicos, imunosupressores, etc);153

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/733b4100474586a1900fd43fbc4c6735/Consolidado+de+normas+COBIO.pdf?MOD=AJPERES

http://portal.anvisa.gov.br/wps/content/Anvisa+Portal/Anvisa/Inicio/Medicamentos/Assunto+de+Interesse/Bioequivalencia+e+Biodisponibilidade/Centros

Medicamentos bioisentos

I - soluções aquosas (parenterais, orais, otológicas, oftálmicas e as administradas

como inalatórios orais ou sprays nasais com ou sem dispositivo) que contenham o

mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de

referência (equivalentes farmacêuticos) e excipientes de mesma função que

aqueles presentes no medicamento comparador;

II - pós para reconstituição que resultem em soluções aquosas orais ou

parenterais, desde que cumpram os requisitos descritos no inciso I;

III - gases;

IV - soluções oleosas parenterais que contenham o mesmo fármaco, na mesma

concentração em relação ao medicamento de referência (equivalentes

farmacêuticos) e qualitativamente o mesmo veículo oleoso presente no

medicamento de referência, em concentrações compatíveis com a função

pretendida;

V - medicamentos de uso oral que contenham fármacos destinados a ação local

no trato gastrintestinal descritos na Lista 3 - Fármacos de ação local no trato

gastrintestinal que não necessitam de estudos de biodisponibilidade relativa /

bioequivalência (http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/feb7f4004b9ae07db02cb2af8fded4db/Lista+3_13_06_2012.pdf?MOD=AJPERES)

154

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/feb7f4004b9ae07db02cb2af8fded4db/Lista+3_13_06_2012.pdf?MOD=AJPERES

Medicamentos bioisentos

VI - medicamentos de aplicação tópica, não destinados a efeitos

sistêmicos, que contenham o mesmo fármaco, na mesma concentração

em relação ao medicamento de referência (equivalentes farmacêuticos) e

excipientes de mesma função que aqueles presentes no medicamento

comparador.

VII - Demais doses de um medicamento submetido à BE (se formulação

proporcional);

VIII - Medicamentos de classe 1 no sistema SCB (enviar dados in vitro

comprobatórios), conforme lista da ANVISA -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2dae868040cb52859537b51

b0133649b/in0002_14_03_2013.pdf?MOD=AJPERES

Acido acetilsalicílico, cloridrato de propranolol, cloridrato de doxiciclina,

dipirona, estavudina, fluconazol, hemitartarato de rivastigmina,

isoniazida, levofloxacino, metoprolol, metronidazol, paracetamol, sotalol,

ou temozolomida.

155

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/2dae868040cb52859537b51b0133649b/in0002_14_03_2013.pdf?MOD=AJPERES

156

Escolha da dose para estudo de BE

157

Escolha da dose para estudo de BE

158

http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/

Parâmetros plasmáticos para BE

f) dois medicamentos serão

considerados bioequivalentes se

os valores extremos do intervalo

de confiança de 90% da razão

das médias geométricas (ASC0-t

teste/ASC0-t referência e

Cmaxteste/Cmaxreferência) forem

maiores que 0,8 e menores que

1,25.

Outros limites de IC de 90%

para Cmax, previamente

estabelecidos no protocolo,

poderão ser aceitos mediante

justificativas científicas. Quando

clinicamente relevante, Tmax

deverá também ser considerado;

http://www.uspharmacist.com/content/s/253/c/41306/

Estudos Clínicos

159

160

Fases dos Estudos Clínicos

https://cern-foundation.org/?page_id=292

https://cern-foundation.org/?page_id=292

Registro de

medicamentos na

ANVISA

Normas relacionadas

161

Registro – normas relacionadas

162

Classe Norma Abrangência

Registro de genéricos RDC 16 de

02/03/07

Medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se pretende ser com

este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteção patentária ou de

outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela

DCB ou, na sua ausência, pela DCI” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).

Registro de medicamento

novo

RDC 136 de

29/05/03

Este Regulamento aplica-se a todos os medicamentos novos ou inovadores, com exceção dos regidos

por legislação específica, e estabelece os critérios e a documentação necessária para:

1. Registro de Medicamentos Novos com princípios ativos sintéticos ou semi-sintéticos associados

ou não;

2. Registro de novas formas farmacêuticas, concentrações, nova via de administração e indicações

no País com princípios ativos sintéticos ou semi-sintéticos por parte de empresas não detentoras

de registro inicial daquele(s) principio(s) ativo(s).

3. Registro de produto resultante de:

− alteração de propriedades farmacocinéticas;

− retirada de componente ativo de produto já registrado;

− sais novos, isômeros, embora a entidade molecular correspondente já tenha sido autorizada.


similar

RDC 17 de

02/03/07

Aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma

farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao

medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir

somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem,

rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.

(Redação dada pela MP 2.190-34, de 23 de agosto de 2001)” (Lei nº. 9.787, de 10/2/1999).

Registro – normas relacionadas

163

Classe Norma Abrangência

Registro de específicos RDC 24/2011 São considerados medicamentos específicos os produtos farmacêuticos, tecnicamente obtidos ou

elaborados, com finalidade profilática, curativa ou paliativa não enquadrados nas categorias de

medicamento novo, genérico, similar, biológico, fitoterápico ou notificado e cuja (s) substância (s) ativa

(s), independente da natureza ou origem, não é passível de ensaio de bioequivalência, frente a um

produto comparador.

Registro de fitoterápico RDC 14 de

31/03/10

§ 1º São considerados medicamentos fitoterápicos os obtidos com emprego exclusivo de matérias-

primas ativas vegetais, cuja eficácia e segurança são validadas por meio de levantamentos

etnofarmacológicos, de utilização, documentações tecnocientíficas ou evidências

clínicas.

§ 2º Os medicamentos fitoterápicos são caracterizados pelo conhecimento da eficácia e dos riscos de

seu uso, assim como pela reprodutibilidade e constância de sua qualidade.

§ 3º Não se considera medicamento fitoterápico aquele que inclui na sua composição substâncias

ativas isoladas, sintéticas ou naturais, nem as associações dessas com extratos vegetais.


radiofármaco

RDC 64 de

18/12/2009

Art. 2º Esta resolução se aplica às seguintes categorias de classificação de medicamentos

radiofármacos e estabelece os critérios e a documentação necessária para a realização de

ensaios clínicos e para o registro de:

I - radiofármacos prontos para o uso;

II - componentes não-radioativos para marcação com um componente radioativo; e

III - radionuclídeos, incluindo eluatos de geradores de radionuclídeos.


biológico

RDC 55 de

16/12/10

Art. 4° São produtos biológicos para fins desta Resolução: I - vacinas;

II - soros hiperimunes;

III - hemoderivados;

IV - biomedicamentos classificados em:

a) medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal; e

b) medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos.

V - anticorpos monoclonais;

VI - medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos;

164

Referências Bibliográficas

• FDA 2000: Guidance for Industry Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence

Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics

Classification System

• Polymorfphism, an overview http://www.ias.ac.in/resonance/September2009/p882-893.pdf

• FDA Polymorphism in ANDAs -

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc

es/ucm072866.pdf

• CP 11/2012 – Produtos de degradação -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/042a338049f229df96d7bfaa19e2217c/Consul

ta+P%C3%BAblica+n%C2%B0+11+GGMED.pdf?MOD=AJPERES

• CP 14/2012 – Boas práticas de fabricação de insumos ativos -

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/0a1fba004a07b05aa1b8a9aa19e2217c/Cons

ulta+P%C3%BAblica+n%C2%B0+14+GGIMP.pdf?MOD=AJPERES

http://www.ias.ac.in/resonance/September2009/p882-893.pdf

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072866.pdf

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/042a338049f229df96d7bfaa19e2217c/Consulta+P%C3%BAblica+n%C2%B0+11+GGMED.pdf?MOD=AJPERES

http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/0a1fba004a07b05aa1b8a9aa19e2217c/Consulta+P%C3%BAblica+n%C2%B0+14+GGIMP.pdf?MOD=AJPERES

165

Referências Bibliográficas

• FDA container closures system -

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/

ucm070551.pdf

• FDA container closures system – Q&A -

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidanc

es/ucm070553.pdf

• Hotsite da Farmacopeia Brasileira

• ANVISA - IN 12/2009 - Dispõe sobre as provas de equivalência farmacêutica e

biodisponibilidade relativa/bioequivalência para medicamentos na forma de sprays e

aerossóis nasais de dose controlada, 2009;

• EMA – Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products – efetivo

em junho, 2006 (não trata de estudos de BE/BA);

• FDA - Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal

Aerosols and Nasal Sprays for Local Action, draft 2003;

• FDA, Guidance for Industry Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray

Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, 2002 – testes

de controle de qualidade obrigatórios para registro;

• FDA, guia estatistico – BE populacional

http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm070551.pdf

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070553.pdf

OBRIGADA!!!

Contato: [email protected]

166

mailto:[email protected]

documentação técnica e desenvolvimento de produtos

Health & Medicine