٤١٥

مقاله پژوهشي

وابسته به يهاموشدر دن و فرار از قفس يجو يرفتارها يرو VTAون در هسته ياثر مخالف بوپروپ نالوکسان بوسيلهت يمحرومالقاء ن پس از يمرف

٣صمد زارعدکتر ، ٢يه نادري، سم١*پاکدل يروز قادريف دکتر

04/08/1389تاریخ پذیرش 14/06/1389تاریخ دریافت

دهيچكمهاركننـده و ينيکـوت ين يهـا رنـده يست گيآنتاگون. شودبرای درمان افسردگی ساخته شده ولی برای ترک سيگار استفاده ميوپروپيون ب :نه و هدفيش زميپ

وداشته ک نقش اصلي را در وابستگي دارويي يي دوپامينرژهانورون. دهدميبرخي از عاليم محروميت از نيكوتين را كاهش . است نفرين نوراپي-بازجذب دوپامين

دن ناشـي از يـ روي عاليم فرار از قفـس و جو VTAدر اين مطالعه اثرات حاد تزريق بوپروپيون درون هسته . مشابه يادگيري و حافظه دارديموابستگي مكانيس

. ز نالوكسان بررسي شده استيتجو

VTAدر درون هسـته قـه يدق/تـر يلکرويم/گرم يليم ۵/۲و ۲۵/۱ ،۲۵/۰ يون را با دوزهايي تيمار داروي بوپروپهاگروه شاهد سالين و گروه :کار مواد و روش

روز و هر روز سه نوبت با دوزهاي افزايشي القـا چهارطی صفاقي در داخل صورتب یوابستگي مرفين. كنترل هيچ تزريقي نداشتند يهاگروه ولی ،هدريافت کرد

دوربين ديجيتالي ضبط سهمتعاقب توسط يبررس يقه مشاهده و درج شده و برايدق ۳۰تا ايجاد و ) .mg/Kg, s.c 1.2(ق نالوكسان يتزربا عاليم محروميت . شد

. ديگرديم

ج نشـان داد کـه ينتـا يبررس. گرفتک طرفه صورت يانس يز واريآنال يبا استفاده از آزمون آمار هاو بين گروه هال عاليم در داخل گروهيه و تحليتجز :هاافتهي

ن ياختالف ب. دادش يوابسته به دوز افزا صورتهبرا دن يکه رفتار جويدر حال ،فرار از قفس را کاهش رفتار وابسته به دوز رخداد رتبصو بطور معنی دارون يبوپروپ

. دار بوده استيمعن يمار از نظر آماريت يهار گروه شاهد و گروهيمقاد

موثر بوده ون يت از مرفيم محروميدر کنترل عالتوانند ياز داروها م يفاده ترکيبيا استد يجد يداروها يرسد استفاده از برخيبه نظر م :يريجه گينتبحث و

. به مواد باشد يم وابستگيعال تخفيف يبرا يعامل کمک

VTAعاليم محروميت، بوپروپيون، نالوكسان، وابستگي به مرفين،: هاد واژهيکل

١٣٨٩ بهمن و اسفند ،۴۱۵-۴۲۲ ص، مپنج مجله پزشكي اروميه، دوره بيست و يکم، شماره

صندوق . يقات و فنآوريت تحقيري، مديقات و فنآوريه، معاونت تحقياروم يابان جهاد، ستاد دانشگاه علوم پزشکيخ يه، بلوار رسالت، انتهاياروم: آدرس مکاتبه

۰۹۱۴۴۴۳۲۴۳۲: همراه ،۰۴۴۱-۲۲۴۰۶۴۳: ، تلفن۱۱۳۸ يپست

Eٍmail: info@fgpakdel.com

)نويسنده مسئول( هياروم يدانشگاه علوم پزشک، ي، دانشکده پزشکيولوژيزيار فياستاد ١ هي، دانشکده علوم، دانشگاه اروميست شناسيگروه زکارشناس ارشد ٢ هي، دانشکده علوم، دانشگاه اروميست شناسيزدانشيار ٣

مقدمه يعروق-يقلب يهايمارير و عامل بيمرگ و م ياز داليل اصل

تعـداد مصـرف . از كشورها، وابستگي به سيگار اسـت ياريدر بس

هـاي همگـاني مـداوم و ديگـر رغم آموزشكنندگان سيگار علي

.)۱-۵(ها براي ترك آن، همچنـان رو بـه افـزايش اسـت تالش

تواند سوء مصرف مـواد اعتياد به مصرف ماده اي چون تنباكو مي

سيسـتم دوپامينرژيـك مزوليمبيـك . )۶(ديگر را افزايش دهـد

در بسـياري ) reward system(نقش اصلي را در سيستم پاداش

ــواد از وابســتگي ــاكو و م ــه تنب ــل وابســتگي ب ــي مث هــاي داروي

. )۷( كندبازي مي يديوئياوپ

دکتر فيروز قادری پاکدل و همكاران ... يرفتارها يرو VTAون در هسته ياثر مخالف بوپروپ

٤١٦

تـداوم سيسـتم يكـي از داليـل اين يرهم خوردگرات و بييتغ

ــه مصــرف مجــدد ترک بــات يوابســتگي و برگشــت فــرد وابســته ب

نوروترانسميترهاي نورآدرنرژيك در تغييرات . )۸,۹(است يديوئياوپ

و يديوئير اوپيدر وابستگي اوپيوئيدي و غهمچنين وسروتونرژيك

. )۱۰(ارند وابسته شده، نقش دترکيب م محروميت از يعالبروز ز ين

يضدافسـردگ ينشان داده شده است که برخي از داروهـا ياز طرف

ــل فالوكســامين ــروتونين مث ــده بازجــذب انتخــابي س مهاركنن

)fluvoxamine (سرترالين و)sertraline ( شـدت عاليـم فيزيكـي

. )۱۱(دهنـد ناشي از نالوكسان را كاهش مـي يديوئيمحروميت اوپ

بـوده و نقـش كليـدي در يك هسـته دوپامينرژيـك VTAهسته

ي هـا سازش. آن دارد يعيرطبيو تقويت غ يعيرفتارهاي پاداش طب

ن يـ در وابستگي نقش داشـته و ا VTAبلند مدت و كوتاه مدت در

افتـد يمـ آن اتفـاق يهـا با تغييرات در كارآيي سـيناپس هاسازش

ز نتيجـه تغييـرات يـ از رفتارهاي برگشت به اعتيـاد ن يبخش. )۱۲(

سيستم دوپامينرژيك مزوليمبيك است كه از تحريك عملكردي در

.)۱۳( شودميمداوم دوپامين ناشي

بوپروپيون يك داروي ضدافسردگي آتيپيك اسـت كـه ميـزان

طبقه بنـدي رغمعليو دهدميت در ترك سيگار را افزايش يموفق

تـرک سـيگار يبه عنوان دارو يضد افسردگ يآن در دسته داروها

نيسم كاهش افسردگي و اثـرات تـرک سـيگار مكا. شودمياستفاده

توانـد مـي اين دارو . بوپروپيون هنوز به روشني شناخته نشده است

استيل كولين ينيکوتينوع ن يهارندهيطور موثري آنتاگونيست گهب

و همچنين مهاركننده بازجذب سيناپسي دوپـامين و نورآدرنـالين

يهـا رنـده يگ ن ويعمل تركيبي مهاركنندگي اين نـاقل . )۱۴(باشد

كـه بوپروپيـون بتوانـد ترها شايد دليلي باشد براي اينينوروترانسم

مطالعـات . )۱۵( داروي خوبي براي ترك سيگار و افسـردگي باشـد

فعاليت پاداش مغـزي را تواندمياخير نشان داده اند كه بوپروپيون

تـوان رغـم علي. )۱۶(موثري كاهش دهد طورهبدر افراد سيگاري

در توقف وابستگي به سيگار يكسري عـوارض جـانبي نيـز اين دارو

.)۱۷(پيچيده اي دارد يهابراي آن ذكر شده است كه مكانيسم

اعتياد به اوپيوئيدها يك ناهنجاري نامنظم مغـزي پيچيـده بـا

مكانيسـم توسـعه وابسـتگي و . داليل اجتماعي و فيزيولوژيک است

سيسـتم . سـت هنوز مشخص نشده ا يديوئيبازگشت به مصرف اوپ

دوپامينرژيك مزوليمبيـك نقـش كليـدي را در مراحـل پـاداش و

تقويت دارد اما شواهد ديگري مبني بر درگيري نوروترانسميترهاي

نشـان داده شـده اسـت كـه بكـارگيري . غير دوپاميني وجود دارد

نوروترانسميترهاي استيل كولين، سروتونين، نورآدرنالين و دوپامين

اگرچـه . )۱۸-۲۱(مـرفين را تعـديل كننـد وابسـتگي بـه تواندمي

يتشـابهات يدارا هادر هر گروه از آن يضدافسردگ يساختار داروها

تحقيقـات يباشـند ولـ ياثرات مشـابه يدارا روديماست و انتظار

پاسخ توانندمي يضدافسردگ يزيادي نشان دادند كه برخي داورها

ر يان اخيدر سال. )۲۲-۲۴(ر دهند ييپاداش مغز را تغ يمدارها يده

گار، اثـرات يبـه سـ يوابستگ يون رويد بوپروپيبا توجه به اثرات مف

ر وابسـتگي بـه يـ نظ يـي دارو يهـا ياز وابستگ يبرخ ين دارو رويا

ن مطالعـات يـ در ا. مورد مطالعه قـرار گرفتـه اسـت هاآمفتامينمت

م يعال يموثر طورهبون قادر است ينشان داده شده است که بوپروپ

ر قـرار داده و يرا تحـت تـاث آمفتـامين مـت ت از يه محروممربوط ب

باشد يمناسب يدارو آمفتامينمتبه يدرمان وابستگ يبرا تواندمي

به داروها انتظار يوابستگ يهاسميبا توجه به تشابه مکان. )۲۷-۲۵(

ز يكه اين دارو بتواند عاليم سندرم محروميت از مرفين را ن روديم

بوپروپيــون در درون ق اثــرات تزريــق يــقدرايــن تح. كــاهش دهــد

عاليم سندرم محروميت از مرفين بررسـي روي برخي VTAهسته

.شده است

هاروش مواد و

حيوانات )۱ـ ۲۰۰(سر موش نر نژاد ويسـتار ۵۶آزمايشات روي ۲۹۰ يال

وانات از موسسه انستيتو پاستور ايران خريداري يح. انجام شد) گرم

-و روشـنايي (C° 2±23)مـاي مناسـب حيوانـات در د . شده بودند

نگهـداري ) صـبح ۷شروع روشـنايي از سـاعت (ساعت ۱۲ تاريكي

حيوانات به آب و غذاي كافي دسترسي داشته و هر موش . ندشدمي

. گروه تقسيم شـدند ششحيوانات به . شدميفقط يك بار آزمايش

شـده ي، گـروه كنتـرل جراحـ )n=12(گروه كنترل دست نخورده

)n=6(ه شاهد وابسته ، گرو)n=13 ( و سه گروه تيمـار دارويـي بـا

) n=12( ۵/۲و ) n=6( ،۲۵/۱ )n=7( ۲۵/۰بوپروپيون با دوزهاي

در گـروه . م شدنديتقس VTAقه در يدق/ميکروليتر يليم/گرم يليم

. ق شديعنوان حامل دارو تزرهشاهد و گروه كنترل وابسته، سالين ب

. وجود نداشت VTAدر در گروه كنترل دست نخورده هيچ تزريقي

جراحي با دستگاه استريوتاكسي )۲ــامين هــامــوش ــوطي از كت ــا مخل ــون )mg/kg 20(ب و رومپ

)10mg/kg (ــي ــي بـ ــتگاه استريوتاكسـ ــده و در دسـ ــوش شـ هـ

)Narishige, Japan ( ۲۳ي بـا نمـره هـا سرسوزن. گرفتنديمقرار

براساس مشخصـات اطلـس VTAعنوان كانول راهنما در هسته هب

متر، فاصـله از خـط يليم -۶فاصله از برگما (نوس و واتسون يپاکس

) متـر يلـ يم ۸متر، فاصله از سطح تراز صفر اطلس يليم ۵/۰ يانيم

ه شده در اسـتخوان جمجمـه بـا يتعب هاكانول. )۲۸( گرفتيقرار م

ق در يـ تزر يبـرا . شـد مـي کس يفـ سرد ل دندانپزشكي يکمک آکر

الکتـرود . شـد مـي اسـتفاده ۲۷از سرسرنگ بـا نمـره VTAهسته

هـم بـه سـرنگ هميلتـون گر آنيق به لوله پلي اتيلن و سر ديتزر

و تزريقـات در شـرايط اسـتريل هـا جراحـي . شدميمناسب متصل

۸۹، بهمن و اسفند ۵، شماره ۲۱دوره جله پزشکي اروميهم

٤١٧

بعد از جراحـي حيوانـات حـداقل يـك هفتـه دوره . ندشدميانجام

تمـام . گرفتنـد يمـ کرده و سپس مورد آزمايش قرار ينقاهت را ط

يحيوان يهايحفاظت آزمودن يبر اساس کدها هاروش و هاآزمايش

وانـات يدر باره کـار بـا ح ينکيو اجرا شده و معاهدات هلس يطراح

يمراحـل مربـوط بـه اجـرا . گرفـت يمـ مد نظر قـرار يشگاهيآزما

يسـت يو ز يپزشـک يهـا ه اخـالق در پـژوهش يـ شات در کمتيآزما

. گرفته بود ه طرح و مورد تاييد قرارياروم يدانشگاه علوم پزشک

استفاده شده ييايميداروها و مواد ش )۳، نالوكسـان هيدروكلرايـد )شرکت تماد، ايران(مرفين سولفات

، DiPharma(، بوپروپيـون هيدروكلرايـد )کـا يسيگما آلـدريچ، آمر (

داروهـا در ). دكتر عبيـدي، ايـران يشركت داروساز يياهدا. ايتاليا

. ندشدميل شده و استفاده ح) ايران،رازي(استريل يولوژيزيسرم ف

-mg/Kg ،Ketanest, Parke 20(ن ياز مخلوط کتام يهوشيب يبرا

Davies, Freiburg, Germany (ــزا ــ نيالزيو گـ ــپن يـ ا رومـ

)Bayer, Leverkusen, Germany, 10 mg/kg ( شـد مـي استفاده .

ن اسـتفاده يه بافر فسـفات، فرمـال يته يمورد استفاده برا يهانمک

مقـاطع يزيـ رنگ آم يالزم برا يهاو رنگ يت بافتيتثب يشده برا

. نده شده بوديتهآلمان Merckاز شرکت يبافت

دستور العمل القاء وابستگي به مرفين )۴. شـد مـي وابستگي به مرفين تحـت پروتكـل اسـتاندارد انجـام

بـا يشيبار در روز و به صورت افزا ۳داخل صفاقي صورتهبمرفين

ــله ــارفاص ــاعت و در چه ــار س ــق چه ــوالي تزري ــيروز مت ــدم ش

ر يـ ترتيـب ز بـه و يشـ يدوزها افزا). ۱۶:۰۰و۱۲:۰۰ ۸:۰۰ساعات (

روز دوم ،)۱۵،۱۵،۲۰(روز اول ]: mg/Kg ارقام داخل پرانتز[بودند

). ۳۰،۳۰،۳۰(و روز چهــارم ،)۲۵،۲۵،۳۰(روز ســوم ، )۲۰،۲۰،۲۵(

ل ي كنتـر هـا گـروه . شـد ميش حفظ يدوز روز چهارم تا انجام آزما

در روز پـنجم . كردنديمرا با همين برنامه دريافت يولوژيزيسرم ف

نالوكسـان ير جلـد يـ ق زيـ ن ناشـي از تزر يعاليم محروميت از مرف

)1.2 mg/kg (شدميافت مرفين ثبت ين درينيم ساعت بعد از آخر

)۲۹(.

براي تشخيص اثر حاد بوپروپيـون روي رفتارهـاي محروميـت

۲۵/۱، ۲۵/۰وزهاي مختلف بوپروپيون ن ناشي از نالوكسان، ديمرف

نـيم سـاعت قبـل از VTAدر درون هسـته ) mg/µl/min ( ۵/۲و

مـداوم مشـاهده و طورهبعاليم محروميت . شدمينالوكسان تزريق

قبـل از هـا مـوش . ندشـد ميزنده در هر دقيقه ثبت وضبط طورهب

ش بـه منظـور سـازش يدقيقه در جعبه مخصوص آزما ۱۰آزمايش

دن، يدر هر دقيقه رفتارهايي چون فرار از قفس، جو. يگرفتندقرار م

بيقراري و ليسيدن آلت مـورد ،افتادگي پلك، اسهال، ادرار، مدفوع

دوربـين ديجيتـالي از زوايـاي سهرفتارها با . گرفتيمبررسي قرار

.ندشدميآناليز متعاقب ضبط يمختلف برا

هال دادهيه و تحليتجز)۵ يقـه بـرا يثبـت شـده در هـر دق يتارهاحاصل از رف يهاداده

قـرار يز آمـار يمختلف جمع شده و مورد آنـال يهاگروه يهاموش

-با آزمون کولموگراف يحاصل از نظر پراکندگ يهاداده. گرفتيم

. شـد مـي انتخـاب يز شده و آزمـون مناسـب آمـار يرنوف آنالياسم

ن يبو هامشاهده شده در درون گروه ين رفتارهايانگين ميتفاوت ب

Kruskal-Wallis One-Way ANOVA يز آمـار يبـا آنـال هاگروه

. قرار گرفت يابيمورد ارز

هايافته

کنترل يهان در گروهيت از مرفيمحروم يرفتارها) ۱گروه اول کنتـرل . ق دو گروه کنترل وجود داشتين تحقيدر ا

به ينداشته و وابستگ يچگونه جراحيبودند که ه هااز موش يگروه

چگونـه يق نالوکسـان ه يـ تزر هـا ن مـوش يدر ا. ن هم نداشتنديمرف

ــعال ــم محرومي ــرفي ــداديت از م ــان ن ــرل . ن را نش ــروه دوم کنت گ

گرفتنـد يمـ قـرار يوتاکسياستر يبودند که تحت جراح ييهاموش

ز يـ ن هان موشيدر ا. شدميالقاء ن هان در آنيبه مرف يوابستگ يول

بـه . ديـ را موجـب نگرد يچگونه عالمت وابستگيق نالوکسان هيتزر

بـر ياثر VTAدر درون هسته يو کانول گذار يب جراحين ترتيا

. وانات نداشته استيبروز رفتار در ح يرو

ن در گـروه شـاهد و گـروه کنتـرل يت از مرفيمحروم يرفتارها) ۲ وابسته

يبودند کـه ابتـداء جراحـ يواناتيق حين تحقيگروه شاهد در ا

دوران يگرفـت و پـس از طـ يمـ ام انجـ هـا آن يرو يوتاکسياستر

در . گرفتنـد يمـ ن قرار يبه مرف ينقاهت تحت پروتوکل وابسته ساز

ا سـرم يـ ون حامـل دارو يـ بوپروپ يدارو يبجا هان گروه از موشيا

ق شده و مطابق روند مربـوط بـه يتزر VTAک در هسته يولوژيزيف

هحاصـل يو سپس رفتارها دريافت داشتهمار نالوکسان يت يهاگروه

وابسـته بودنـد و از هـا ن موشيچون ا. گرفتيمقرار يابيمورد ارز

ت از يـ چگونـه عالمـت محروم يگروه کنتـرل ه يهادر موش يطرف

يشـاهد رفتارهـا يهـا ن در مـوش يبنـابرا ،ن قابل ثبت نبـود يمرف

يبـرا يسـه آمـار يار مقايـ ت مشاهده شـده بـه عنـوان مع يمحروم

ـ يسه آمـار يمقا. د بودمار خواهيت يهاحاصل از گروه يهاداده ن يب

شده و شـاهد آورده نشـده يکنترل جراح يهارفتار صفر در موش

.است

يمارهـا يشـاهد و ت يهان در گروهيت از مرفيمحروم يرفتارها) ۳ ييدارو

ا پرشيرفتار فرار از قفس ) الفقابـل مطالعـه در ين رفتارهـا يج تـر يـ رفتار فرار از قفس از را

ينمودار سـتون ۱در شکل . باشديمشده ت از مواد وابسته يمحروم

دکتر فيروز قادری پاکدل و همكاران ... يرفتارها يرو VTAون در هسته ياثر مخالف بوپروپ

٤١٨

آورده يـي دارو يمارهايشاهد و ت يهان رفتار در موشيمربوط به ا

ن رفتار در گروه شـاهد ين رخداد ايانگيکه م يدر صورت. شده است

ن رخـداد رفتـار يانگيـ م يسه آماريم، مقايدرصد فرض کن ۱۰۰را

ون بـه يـ بوپروپ دهـد مـي هر گروه نشان يهافرار از قفس در موش

طـور هبـ ن رفتار را يزان رخداد ايصورت وابسته به دوز قادر است م

. کاهش دهد يداريمعن

میانگین درصد رفتار فرار از قفس در طی 30 دقیقه پس از محرومیت از مرفین

***#&

***#

***

0

20

40

60

80

100

120

شاهد بوپروپیون 0.25 بوپروپیون 1.25 بوپروپیون 2.5

گروه

30

طیر

س د قف

ازرار

ر ففتا

رصد

درن

گییان

مقه

دقی

ون با يبوپروپ يمار دارويشاهد و تحت ت يهان رخداد فرار از قفس در موشيانگيسه مينمودار مقا :)۱(شماره شکل

.one-way ANOVA يآزمون آمار

بـا يتفاوت آمار& ،۲۵/۰ون يمار بوپروپينسبت به گروه ت p<0.05با يتفاوت آمار# ،گروه شاهدنسبت به p<0.001با يتفاوت آمار ***

p<0.05 ۲۵/۱ون يمار بوپروپينسبت به گروه ت .

رات رفتار فـرار از قفـس در هـر يينمودار تغ ۲در شکل شماره

.ن در هر گروه نشان داده شده استيانگيم صورتهبقه يدق پنج

وابسته صورتهبون يکل مشخص است بوپروپکه در شهمچنان

ن يـ ن رفتـار را کـاهش دهـد و ا يـ زان رخـداد ا يبه دوز قادر است م

نسـبت بـه گـروه شـاهد و دوز بـاالتر يشـ يکاهش در هر نقطه نما

. دارد يداريمعناختالف

ت ر 5 دقیقه بعد از محرومی س در ه میانگین رخداد رفتار فرار از قف

0

50

100

150

200

250

300

350

1 2 3 4 5 6زمان (5 دقیقه)

با ه

یسمقا

ر س د

قف از

رارر ف

فتاد ر

خدان ر

گیمیان

صددر

100

ن وا

عنه

ل بن ک

گیمیان

شاهدبوپروپیون 0.25بوپروپیون 1.25بوپروپیون 2.5

. ييقه ايدق ۵ يزمان يهاش در بازهيتحت آزما يهامختلف موش يهارات در رفتار فرار از قفس در گروهيين تغيانگينمودار م :)۲(شماره شکل

. سه شده استيرات رفتار نسبت به آن مقايين رخداد در کل زمان گروه شاهد به عنوان صد در صد انتخاب شده و تغيانگين نمودار ميدر ا

۸۹، بهمن و اسفند ۵، شماره ۲۱دوره جله پزشکي اروميهم

٤١٩

دنيرفتار جو) ب

بات يت از ترکياست که در محروم يدن رفتار حرکتيرفتار جو

رات رفتـار ييـ نمـودار تغ ۳در شـکل . شـود مير وابسته کننده ظاه

که همچنان. مختلف آورده شده است يهاوانات گروهيدن در حيجو

زان يون ميبوپروپ يش دوز دارويبا افزا شودميده ين نمودار ديدر ا

ش نسـبت بـه گـروه ين افـزا يـ ابـد و ا ييمش ين رفتار افزايرخداد ا

يآمـار طورهبکمتر يشتر نسبت به دوزهايب يز دوزهايکنترل و ن

. است داريمعن

میانگین درصد تغییرات رفتار جویدن در حیوانات در 30 دقیقه پس از محرومیت نسبت به گروه شاهد به عنوان صد در صد ***

##&

**#

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

گروه شاهد روپیون 0.25 روه بوپ گ روپیون 1.25 روه بوپ گ روپیون 2.5 گروه بوپ

گروه

ت یرا

تغیصد

در(%

100

ان نو

عبه

هد شا

وه گر

ر ت د

یراتغی

ن گی

یان(م

ونيبوپروپ يمار دارويشاهد و تحت ت يهادن در موشين رخداد رفتار جويانگيسه مينمودار مقا :)۳(شماره شکل

نسـبت p<0.05با يتفاوت آمار# نسبت به گروه شاهد، p<0.01با يتفاوت آمار **،نسبت به گروه شاهد p<0.001با يتفاوت آمار ***

نسـبت بـه p<0.05با يتفاوت آمار& ، ۲۵/۰ون يمار بوپروپينسبت به گروه ت p<0.0001با يتفاوت آمار### ، ۲۵/۰ون يمار بوپروپيه گروه تب

. ۲۵/۱ون يمار بوپروپيگروه ت

تغییرات میانگین رفتار جویدن در هر 5 دقیقه در حیوانات

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4 5 6

زمان (5 دقیقه)

به هد

شاوه

گربه

ت سب

ن نوید

جتار

رفت

یراتغی

صد در

% 1

00ن

نواع

گروه شاهد روپیون 0.25 گروه بوپروپیون 1.25 گروه بوپروپیون 2.5 گروه بوپ

. ييقه ايدق ۵ يزمان يهاش در بازهيتحت آزما يهامختلف موش يهادن در گروهيرات در رفتار جويين تغيانگينمودار م :)۴(شماره شکل

.سه شده استيرات رفتار نسبت به آن مقايين رخداد در کل زمان گروه شاهد به عنوان صد در صد انتخاب شده و تغيانگين نمودار ميدر ا

دکتر فيروز قادری پاکدل و همكاران ... يرفتارها يرو VTAون در هسته ياثر مخالف بوپروپ

٤٢٠

يريجه گيو نت بحثاست کـه در حـال يده ايچيند پياد به مواد در انسان فرآياعت

يتلق يمجس يماريب يگر به عنوان سوء رفتار نبوده و نوعيحاضر د

وابسته شده يافتن داروي يز کاوش برايمصرف مجدد و ن. شوديم

ت از عامـل وابسـته شـده يـ بوده و محروم يوابستگ يم اصلياز عال

قات در خصوص يتحق. )۳۰(گردد يم يخاص يموجب بروز رفتارها

م و برطـرف يـ وابسـته کننـده بـه کـاهش عال ياز داروهـا ياريبس

م مذکور شـوق يتا با کم شدن عال شودميم م ختيساختن بروز عال

ق مشـخص يـ ن تحقيدر ا. ابديمصرف مجدد کاهش يش برايو گرا

ز يـ را ن يم را کـاهش و برخـ يـ عال يون برخـ يشده است که بوپروپ

توانـد يمرفتارها يبروز برخ يدهد و با بر هم زدن الگويمش يافزا

.اشدسوء مصرف مواد ب يموارد درمان يبرا يجالب توجه يدارو

ان شـد، مشـخص شـده اسـت کـه يـ که در مقدمـه ب همچنان

يکنـد و بـر رو يمـ مختلف عمـل يهارندهيق گيون از طريبوپروپ

ــاليســطح دوپــام توانــدمــي يناپســين سين و ســروتونين، نورآدرن

ز بـه يـ دارو ن يضد افسـردگ يهاشتر جنبهيالبته ب. رگذار باشديتاث

ون نسـبت داده يوپروپن توسط بين و نورآدرناليش سطح دوپاميافزا

رنـده ين گيچنـد ين نظـر کـه رو يـ ون از ايـ بوپروپ. )۳۱( شودمي

ين داروهـا از داروهــا يد در بــيگــذارد شـا يمـ تر اثــر ينوروترانسـم

ن دارو يـ ب با توجه بـه اثـرات متفـاوت ا ين ترتيبه ا. باشد يشاخص

ــده انتظــار ين گيچنــد يرو ــرن ــرات آن رو روديم ــا ياث يرفتاره

ــع ــدجم ــونده يبن ــا ش ــل رفتاره ــمحروم يمث ــرفي ن از يت از م

ن اان قبل محققـ ياز سال. برخوردار باشد يقابل توجه يهايدگيچيپ

زان يـ ن ميت از مـرف يـ م محروميدانستند که در هنگام بروز عاليم

مثـل يحرکت يش با رفتارهاين افزايافته و ايش ين مغز افزايدوپام

يالبته رفتارهـا . )۳۲(دارد يميا فرار از قفس ارتباط مستقيپرش

ار يانگر نقـش بسـ يـ ز، بينسون نيمثل پارک ييهايماريدر ب يحرکت

ن نوع رفتارها بوده و با توجه به يا بقاء اين مغز در بروز يمهم دوپام

در رفتـار ينيمربوطه احتمال تـداخالت دوپـام يهاهسته يريدرگ

ن دسـت و يـ البتـه مطالعـات دکتـر زر . سـت يپرش دور از انتظار ن

انگر ين بيوابسته به مرف يهارفتار پرش در موش يرو يوهمکاران

D2و D1 يهـا رنـده ير فعـال شـدن گ ين رفتار تحت تـاث يکاهش ا

مطالعات نشان داده اند که بروز ياگرچه برخ. )۳۳(است ينيدوپام

ر افتـاده و ين در مغـز بـه تـاخ ياب دوپـام يـ در غ يحرکت يرفتارها

)۳۴(رد يگيمئد قرار يرد تان رفتارها موين در بروز ايت دوپامياهم

ن رفتـار در حالـت يل در بروز ايدخ يهارندهيرسد گياما به نظر م

ا فرار از قفس يتفاوت داشته و رفتار پرش يو حالت وابستگ يعيطب

ت توسـط يـ ن پـس از بـروز محروم يوابسـته بـه مـرف يهادر موش

ده ز نشـان دا ي، و همکاران نJoshiمطالعه . ابدييمنالوکسان کاهش

وابسـته يهـا ون در مـوش يـ مار مزمن و حاد بـا بوپروپ ياست که ت

وابسـته را يهـا ا فرار از قفـس در مـوش يتواند بروز رفتار پرش يم

زان رفتار فرار از قفـس در يز مين مطالعه نيدر ا. )۳۵(کاهش دهد

د يـ افتـه مو ين يـ رسـد ا يافت و به نظر ميون کاهش يق بوپروپيتزر

بـه ين رفتـار وابسـتگ يـ در ا ينيدوپام D2و D1رنده يگ يريدرگ

. ن باشديمرف

در يمطالعــات رفتــار يز برخــيــدن نيــخصــوص رفتــار جودر

صـورت يرفتـار جوشـ يون رويـ خصوص اثـرات بوپروپ در هاموش

رنده نـوع يست گيک آگونيکه SK&F 83959 قيتزر. گرفته است

در مـوش يک رفتـار جوشـ يـ است موجب تحر ينيدوپام D1شبه

يهـا رنـده يگ يرو يمارهـا يدر ت هـا رنـده ير گييتغ. )۳۶(گردد يم

D1نـوع شـبه يهارندهيز نشان داده است که نقش گين ينيدوپام

. )۳۷(است هارندهيه گيشتر از بقيدن بيدر بروز رفتار جو ينيدوپام

افته يش يافزا D2نوع يهارندهيزان گياست که اگر م ين در حاليا

ا وجود نداشته باشـند رفتـار يکم ينيدوپام D1نوع يهارندهيو گ

مطالعـات . افـت يخواهد يداريمعنا کاهش يدن عمالً متوقف يجو

در ينيدوپـام يهـا رنـده ياز گ ين عملکرديد چنيمو يوگرافياتوراد

يهـا رندهيد تعامل گيمو هاافتهي يالبته برخ. )۳۸(اتوم است ياستر

ش يت آزمـا وانات تحيدن در حيدر بروز و تداوم رفتار جو ينيدوپام

دن در يـ زان رفتار جويز ميق حاضر نيج تحقيدر نتا. )۳۹(باشد يم

VTAون در هسـته ير بوپروپين تحت تاثيوابسته به مرف يهاموش

D1 يهـا رنـده يق گيـ ش از طرين افـزا يـ افته و احتمـاالً ا يش يافزا

. رديگيمصورت ينيدوپام

يخـ کـاهش بر يبرا تواندميون يبوپروپ يرسد دارويبه نظر م

ن موثر بوده يبه مرف ين در موارد وابستگيت از مرفيم محرومياز عال

ترها ينوروترانسـم يهـا رندهير گيسا يو با توجه به اثرات آن در رو

. د باشدين مفيت از مرفيمحروم ياستفاده از آن در کنترل رفتارها

References

1. McRobbie H, Thornley S. [The importance of

treating tobacco dependence]. Rev Esp Cardiol

2008;61: 620-8.

2. Bosetti C, Gallus S, Peto R, Negri E, Talamini R,

Tavani A, et al. Tobacco smoking, smoking

cessation, and cumulative risk of upper

aerodigestive tract cancers. Am J Epidemiol

2008;167: 468-73.

۸۹، بهمن و اسفند ۵، شماره ۲۱دوره جله پزشکي اروميهم

٤٢١

3. Stead LF, Lancaster T. Interventions to reduce

harm from continued tobacco use. Cochrane

Database Syst Rev. 2007 18;(3):CD005231.

4. Hebert R. What's new in Nicotine & Tobacco

Research? Nicotine Tob Res 2009;11: 577-83.

5. Lerman C, Patterson F, Berrettini W. Treating

tobacco dependence: state of the science and new

directions. J Clin Oncol 2005;23: 311-23.

6. Benowitz NL. Pharmacology of Nicotine:

Addiction, Smoking-Induced Disease, and

Therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol

2009;49: 57-71.

7. Kieffer BL, Simonin FT. Molecular Mechanisms

of Opioid Dependence by Using Knockout Mice.

In Molecular Biology of Drug Addiction, 2003;

pp. 3-25.

8. Herz A, Blasig J. [Opiate addiction: New

perspectives in research (author's transl)].

Nervenarzt 1979;50: 205-11.

9. Ramsey NF, Van Ree JM. Reward and abuse of

opiates. Pharmacol Toxicol 1992;71: 81-94.

10. Lichtermann D, Franke P, Maier W, Rao ML.

Pharmacogenomics and addiction to opiates. Eur J

Pharmacol 2000;410: 269-79.

11. Gray AM. The effect of fluvoxamine and

sertraline on the opioid withdrawal syndrome: A

combined in vivo cerebralmicrodialysis and

behavioural study. Eur Neuropsychopharmacol

2002;12: 245-54.

12. Kauer JA. Learning mechanisms in addiction:

synaptic plasticity in the ventral tegmental area as

a result of exposure to drugs of abuse. Annu Rev

Physiol 2004;66: 447-75.

13. Self DW. Dopamine Receptor Subtypes in

Reward and Relapse. In The Dopamine Receptors,

ed. Humana Press, New York 2010; pp. 479-524.

14. Mansvelder HD, Fagen ZM, Chang B, Mitchum

R, McGehee DS. Bupropion inhibits the cellular

effects of nicotine in the ventral tegmental area.

Biochem Pharmacol 2007;74: 1283-291.

15. Dwoskin LP, Rauhut AS, King-Pospisil KA,

Bardo MT. Review of the pharmacology and

clinical profile of bupropion, an antidepressant

and tobacco use cessation agent. CNS Drug Rev

2006;12: 178-207.

16. Weinstein A, Greif J, Yemini Z, Lerman H,

Weizman A, Even-Sapir E. Attenuation of cue-

induced smoking urges and brain reward activity

in smokers treated successfully with bupropion.

Journal of psychopharmacology.2010;24(6):829-

38.

17. Stahl SM, Pradko JF, Haight BR, Modell JG,

Rockett CB, Learned-Coughlin S. A Review of

the Neuropharmacology of Bupropion, a Dual

Norepinephrine and Dopamine Reuptake

Inhibitor. Prim Care Companion J Clin Psychiatry

2004;6: 159-66.

18. Cami J, Farré M. Mechanisms of disease Drug

Addiction. New England Journal of Medicine

2003;349: 975-86.

19. Maldonado R. Molecular Biology of Drug

Addiction. Totowa, New Jersey: Humana Press.

2003; p.358.

20. Rossetti ZL, Melis F, Carboni S, Gessa GL.

Dramatic depletion of mesolimbic extracellular

dopamine after withdrawal from morphine,

alcohol or cocaine: a common neurochemical

substrate for drug dependence. Ann N Y Acad Sci

1992;654: 513-16.

21. Vetulani J. Drug addiction. Part III.

Pharmacotherapy of addiction. Pol J Pharmacol

2001;53: 415-34.

22. Waldmeier PC. Effects of chronic antidepressant

treatment on pre- and post-synaptic dopaminergic

mechanisms. A short review of the literature and

some complementary experiments. Pol J

Pharmacol Pharm 1984;36: 201-16.

23. Jones CN, Howard JL, McBennett ST. Stimulus

properties of antidepressants in the rat.

Psychopharmacology (Berl) 1980;67: 111-8.

دکتر فيروز قادری پاکدل و همكاران ... يرفتارها يرو VTAون در هسته ياثر مخالف بوپروپ

٤٢٢

24. Balsara JJ, Jadhav SA, Gaonkar RK, Gaikwad

RV, Jadhav JH.. Effects of the antidepressant

trazodone, a 5-HT 2A/2C receptor antagonist, on

dopamine-dependent behaviors in rats.

Psychopharmacology (Berl) 2005;179: 597-605.

25. Reichel CM, Murray JE, Grant KM, Bevins RA.

Bupropion attenuates methamphetamine self-

administration in adult male rats. Drug Alcohol

Depend 2009;100: 54-62.

26. Elkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes

W, Tiihonen J. Pharmacotherapy of

methamphetamine addiction: an update. Subst

Abus 2008;29: 31-49.

27. Elkashef AM, Rawson RA, Anderson AL, Li SH,

Holmes T, Smith EV, et al. Bupropion for the

treatment of methamphetamine dependence.

Neuropsychopharmacology. 2008;33(5):1162-70.

28. Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in

Stereotaxic Coordinates. San Diego, CA:

Academic Press Inc 2005.

29. BlÄsig J, Herz A, Reinhold K, ZieglgÄnsberger

S. Development of physical dependence on

morphine in respect to time and dosage and

quantification of the precipitated withdrawal

syndrome in rats. Psychopharmacology 1973;33:

19-38.

30. Tyndale R. Drug addiction: a critical problem

calling for novel solutions. Clin Pharmacol Ther

2008;83: 503-6.

31. Wolf K. Aprroval of the noradrenaline dopamine

reuptake inhibitor bupropion for the treatment of

depression. Depressionen: Noradrenalin-

dopaminwiederaufnahmehemmer bupropion

zugelassen 2007;33: 206.

32. Blasig J, Gramsch C, Laschka E, Herz A. The role

of dopamine in withdrawal jumping in morphine

dependent rats. Arzneimittelforschung 1976;26:

1104-106.

33. Zarrindast MR, Habibi M, Borzabadi S, Fazli-

Tabaei S, Hossein Yahyavi S, Rostamin P. The

effects of dopamine receptor agents on naloxone-

induced jumping behaviour in morphine-

dependent mice. Eur J Pharmacol 2002;451: 287-

93.

34. Cooper BR, Hester TJ, Maxwell RA. Behavioral

and biochemical effects of the antidepressant

bupropion (Wellbutrin): evidence for selective

blockade of dopamine uptake in vivo. J Pharmacol

Exp Ther 1980;215: 127-34.

35. Joshi D, Singh A, Naidu PS, Kulkarni SK.

Protective effect of bupropion on morphine

tolerance and dependence in mice. Methods Find

Exp Clin Pharmacol 2004;26: 623-26.

36. Downes RP, Waddington JL. Grooming and

vacuous chewing induced by SK&F 83959, an

agonist of dopamine 'D1-like' receptors that

inhibits dopamine-sensitive adenylyl cyclase. Eur

J Pharmacol 1993;234: 135-36.

37. Ikeda H, Adachi K, Hasegawa M, Sato M, Hirose

N, et al. Effects of chronic haloperidol and

clozapine on vacuous chewing and dopamine-

mediated jaw movements in rats: evaluation of a

revised animal model of tardive dyskinesia. J

Neural Transm 1999;106: 1205-216.

38. Knable MB, Hyde TM, Egan MF, Tosayali M,

Wyatt RJ, Kleinman JE. Quantitative

autoradiography of striatal dopamine D1, D2 and

re-uptake sites in rats with vacuous chewing

movements. Brain Res 1994;646: 217-22.

39. Naidu PS, Kulkarni SK. Differential role of

dopamine D1 and D2 receptors in isoniazid-

induced vacuous chewing movements. Methods

Find Exp Clin Pharmacol 2000;22: 747-51.