Journal f. prakt. Chemie. Band 333, Heft 2, 1991, S. 267-279 J. A. Barth, Leipzig

Synthesen neuer Chinolon-Chemotherapeutika. V [5]

Methodische Untersuchungen zur Synthese von Chinoloncarbonsauren

ULRICH JORDIS, FRITZ SAUTER* , MICHAEL BURKART Institut fur Organische Chemie, Technische Universitat Wien, Osterreich

HANS-GEORG HENNING*, ANKE GELBIN Fachbereich Chemie, Humboldt-Universitat zu Berlin, BRD

Synthesis of Novel Quinolone-Chemotherapeutics. V. Methodical Investigations on the Synthesis of Quinolone Chemotherapeutics

A b s t r a c t . The synthesis of 6,7-dihalogen-N-ethyl-4-oxo-l, 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids (3a, b) from 3,4-dihalogen-anilines is a three-step processes: (a) N-ethylation, (b) reaction with ortho- formic ester and Meldrum's acid, (c) intramolecular cyclization. An increase of the total yields in com- parison with known methods is mainly connected with the third step. Here the Meldrum's method allows reactions in solution at temperatures 5 100 "C. With application of special Lewis acids the 6,7-dihalogen-substituted products are formed in relatively high yields (6,7-difluoro-l-ethyl-4-oxo-l, - 4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid (3 a): 71 Yo; 7-chloro-6-fluoro-l-ethyl-4-oxo-l, 4-dihydro- quinoline-3-carboxylic acid (3 b): 60%) without impurities of the corresponding 5,6-dihalogen substi- tuted isomers. Anhydrides (5) of 4-oxo-l , 4-dihydro-quinolone-3-carboxylic acids with dibromo- and difluoro-boric acid were synthesized and shown to facilitate the aromatic nucleophilic substitu- tion. The kinetics of two reactions (5a + 6 and 3b --t 7) were determined and relative reaction rates established.

Einleitung Substituierte 4-Chinolon-3-carbonsauren spielen eine bedeutende Rolle als Chemotherapeutika gegen

bakterielle Infektionen als Gyrasehemmer (Beispiele in [l-21). Bei ihrer Synthese nach COULD-JACOBS [3] geht man gewohnlich von N-Aryl-aminomethylenmalonestern aus, die beim Erhitzen auf etwa 250 "C in hochsiedenden inerten Losungsmitteln intramolekular zu den 3-Alkoxycarbonyl-chinolin-4-onen cyc- lisieren. Diese werden dann nach N-Alkylierung zu den Carbonsauren verseift.

Dieser in zahlreichen Patenten beschriebenen Mehrschrittreaktion haften zwei wesentliche Mange1 an: Die hohen Temperaturen fur die intramolekulare Cyclisierung und die Ausbeuteverluste, die durch Decarboxylierung bei der abschlieoenden Hydrolyse eintreten.

Besonderes Interesse verdient daher der Vorschlag, an Stelle des Malonesters Meldrum's SBure einzusetzen. Fur die intramolekulare Cyclisierung von 2,2-Dimethyl-5-[3-(pyrid-4-yl)phenylaminome- thylenl-1 ,3-dioxan- 4,6-dion wurde zum Beispiel bei Zusatz von Polyphosphorsaure eine Reaktions- temperatur von lediglich 125 "C angegeben [4]. In 17Voiger Ausbeute entstand direkt die entsprechen- de 4-Chinolon-3-carbonsaure.

Mit dieser Arbeitsweise laBt sich demnach die Reaktionstemperatur erheblich erniedrigen. Ande- rerseits blieb im angegebenen Beispiel die Reinausbeute sehr gering.

268 J. prakt. Chem. 333 (1991) 2

Im Rahmen unserer Arbeiten uber Chinolon-Chemotherapeutika [S] und uber Meldrum's Saure als Ketenaquivalent in der organischen Synthese [6] interessierten uns aus methodischer Sicht die einzelnen Schritte der qeuartigen Synthese (Schema 1) und daruber hinaus die Ursachen fur die geringe Cyclisie- rungsausbeute.

Schema 1

0

a x Et

'&"" A: 71% PPA

X Y B:AICI.~ 60% Et

30: X-F P0:x-F

Unser Ziel war die Ausarbeitung einer Synthesevariante, mit der ausgehend vom Aryl- amin mit leicht zuganglichen Reagentien in energiesparender Weise gute Ausbeuten an substituierten 4-Chinolon-3-carbonsauren (3) erreicht werden.

Ergebnisse und Diskussion S e k u n d a re A 1 k y 1 - a r y 1 - a m i n e (1)

Fur die Mono-N-Alkylierung primarer aromatischer Amine liegt eine umfangreiche Literatur vor (vgl. [7-81). Die Methoden unterscheiden sich durch die Oxidationsstufe des fur die Einfuhrung der Alkylgruppe verwendeten Reagenzes. Bei vorgelagerter Acy- lierung des aromatischen Amins (z. B. [4, 91 sowie bei einer intermediaren Bildung von Azomethinen des Acetaldehyds [ 101 werden anschlierjende Reduktionen erforderlich.

Wir bevorzugten den Einsatz alkylierender Ester und erprobten zwei Varianten: a) Die intramolekulare 0 +N-Ethylumlagerung [ 111 in einem aus dem Arylamin und

Orthoameisensauretriethylester dargestellten Formimidsaureester (vgl. [ 121). Im Falle des N-(3,4-Difluorphenyl)formimidsaureethylesters betrug nach der abschlierjenden Hydro- lyse die Ausbeute an 3,4-Difluor-N-ethylanilin (la) 55,8% d. Th.

U. JORDIS, Synthese von Chinoloncarbonsaure 269

b) Bei der Einwirkung von Diethylsulfat auf 3-Chlor-4-fluoranilin entstand 3-Chlor- N-ethyl-4-fluor-anilin (1 b) in vergleichbarer Ausbeute, wobei das Rohprodukt ohne spe- zielle Reinigungsoperationen in die folgende Reaktionsstufe eingesetzt wurde. Bei diesem Verfahren tritt fast ausschliel3lich N-Monoethylierung ein. Eine zwischenzeitliche N-To- sylierung zur Verhinderung einer Bisethylierung [ 131 erubrigt sich.

A n i 1 i n o m e t hy 1 en - M e 1 d r u m - s a u r e n (2) Die Reaktion von 1 zu 2 (Schema 1) lafit sich sowohl in Hinblick auf die Substituenten

als auch auf die Reihenfolge des Zusammengebens der Komponenten in vielfaltiger Weise variieren (vgl. [ 14-16]). Bei der Durchfuhrung als sog. Dreikomponentenreaktion er- hielten BIHLMAYER und Mitarb. [ 141 fur die N-Methylanilinomethylen-Meldrumsaure (Aryl = C,H,; R' = CH,) eine Ausbeute von 67% d. Th.

Uns interessierte die Frage, ob eine Durchfuhrung dieser Reaktion in zwei Schritten Vorteile gegenuber der Dreikomponentenreaktion besitzt.

Methoxymethylenmeldrumsaure wird aus Orthoameisensauretrimethylester und Meldrum's Saure in 75Yoiger Ausbeute erhalten [ 141. Erhitzen mit 3,4-Difluor-N-ethyl- anilin auf 90-100 "C fuhrte zu einer homogenen Schmelze, aus der in 62Voiger Ausbeute N-(3,4-Difluorphenyl)-N-ethyl-aminomethylenmeldrumsaure (2 a) isoliert wurde. Das somit in einer Gesamtausbeute von 56,5% entstehende Produkt wurde ohne weitere Rei- nigung in die nachste Reaktionsstufe (s. u.) eingesetzt.

Beim Erhitzen des substituierten Anilins mit dem Orthoester und Meldrum's Saure in Xylen auf 70 "C unter Zusatz von wenig p-Toluensulfonsaure erhielten wir nach zwei Stunden die reinen kristallinen Anilinomethylenmeldrumsauren in Ausbeuten, die deut- lich von der Substitution im Anilinteil abhingen: 7 Ausbeute [Oro d. Th.]

C,H, m-C1, p-F-C,H, C,H, p-F-C,H4

Nach unserer Erfahrung unterscheiden sich die Reinausbeuten der auf beiden Wegen erhaltenen Produkte nicht wesentlich. Um die folgende intramolekulare Cyclisierung besser studieren zu konnen, bevorzugten wir fur die Herstellung der analysenreinen Anili- nomethylenmeldrumsauren das Dreikomponentenverfahren.

N - E t h y 1 - 4 - c h i n o 1 o n - 3 - c a r b o n s a u re n (3) Die Synthese von 4-Chinolonen durch intramolekulare Cyclisierung von

5-Arylaminomethylen-1,3-dioxan-4,6-dionen ist eine in mehrfacher Hinsicht interessan- te Reaktion. So diirfte die Reaktionstemperatur eine erhebliche Auswirkung auf den Re- aktionsablauf haben: Bei Temperaturen um 200 "C ist mit einem merklichen thermischen Abbau des Dioxandions unter Abgabe von Kohlendioxid und Aceton zu rechnen. Der Cyclisierungsschritt erfolgt in diesem Fall in dem als Intermediat auftretenden Anilino- methylenketen (Weg A). Bei Temperaturen um 100 "C sollte die Cyclisierung durch einen nucleophilen Angriff des Arylteils auf eine Carbonylgruppe des Meldrumsaureteils ein- geleitet werden (Weg B).

270 J. prakt. Chem. 333 (1991) 2

Abgesehen von der Decarboxylierungstendenz der 4-Chinolon-3-carbonsauren bei erhohter Temperatur schliefit der Weg A in jedem Fall die Entstehung der Carbonsaure aus.

Schema2

@

1

-He2C0

2 < 1 2 0 ° , ~ v i s - ~ r e . (L)

\ I L

1 0

it

3

Eine weitere wichtige Frage betrifft die Auswirkung der Arylsubstituenten R sowohl auf die Ausbeute als auch in speziellen Fallen auf die Regioselektivitat der Cyclisierung. AGUI u. a. [ 171 beschrieben fur den Fall meta-substituierter Anilinomethylen-malonester die Entstehung eines Isomerengemisches von 5- und 7-substituierten 4-Chinolon-3- carbonsaureestern als Produkte der intramolekularen Cyclisierung. Sie erhielten nach zweistundigem Erhitzen von 3-Chlorphenylaminomethylen-malonsaurediethylester in Polyphosphorsaure auf 100-1 10 "C die 5-Chlor- und 7-Chlor-substituierten 4-Chino- lon-3-carbonsaureester in einem Verhaltnis von 1,2 : 1 bei 14Voiger Gesamtausbeute.

Wir fanden, da13 die Bildung isomerer Cyclisierungsprodukte unter Umstanden auch beim Einsatz der Anilinomethylen-meldrumsauren eintreten kann. Erhitzt man zum Bei- spiel eine mit P,O,o versetzte Losung von N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-ethyl-amino- methylenmeldrumsaure in Chloroform vier Stunden auf 70 "C, so bildet sich ein 1 : 1-Gemisch der 5-Chlor-6-fluor- und 7-Chlor-6-fluor-Isomeren der N-Ethyl-4-chino- lon-3-carbonsaure in einer Gesamtausbeute von 34%.

Im Rahmen der Synthese chemotherapeutisch interessanter 4-Chinolon-3-carbon- sauren [ 1-21 ist ein solches Cyclisierungsergebnis aus praktischen Grunden unbefriedi- gend. Wir suchten daher nach methodischen Varianten, die in brauchbaren Ausbeuten zum 6,7-disubstituierten Produkt ohne nennenswerte Beimischung des 5,7-disubsti- tuierten Isomeren fuhren. Unsere Versuchsreihe lieferte zwei interessante Erkenntnisse:

U. JORDIS, Synthese von Chinoloncarbonsaure 27 1

1. Der Ersatz des Chlorsubstituenten gegen Fluor bewirkt bei annahernd gleicher Re- aktionsfuhrung (Toluen, Polyphosphorsaure, 35 Min., 100 "C) ein vollig anderes Er- gebnis. Aus N-(3,4-Difluorphenyl)-N-ethyl-aminomethylenmeldrumsaure (2 a) entsteht in 7 1 Voiger Ausbeute 6,7-Difluoro-l-ethyl-4-oxo-l, 4-dihydro-chinolin-3-carbonsaure (3a). Das 5,6-1somere kann weder durch DC noch im NMR nachgewiesen werden.

2. Andert man nicht das Substrat, sondern das Reaktionsmilieu, so larjt sich eben- falls eine Isomerisierung vermeiden. N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-ethyl-aminomethy- lenmeldrumsaure (2 b), unter Erwarmen gelost in absol. Chlorbenzen, liefert nach Zusatz

Tabelle 1 Hergestellte Borkomplexe 5

Nr. R' RZ X Fp. Ausb. Formel ber. C H N IH-NMRa) ("C) (Yo) Molmasse gef.

5ab) F C1 F >300 84 C,,H,BClF,NO,

5b F F Br >300 91 C,,H,BBr,F,NO, 32,89 2,Ol 3,20 8,25-8,85 (2H, m, H-5 317,46

1 1/4 H,BO, 32,65 2,07 3,68 und H-8). 438,29

5c') F F F 260 90 C,,H,BF,NO, 47,88 2,68 4,65 8,40 (lH, dd, H-8); 301,Ol 47,86 2,86 4,87 8,60(1H, dd, H-5).

5dd) F CF,SO, F 220 63 C,,H,BF,NO,S 36,22 1,87 3,25 8,60(1H, d, JH-F = lOHz, 43 1,08 36,50 1,83 3,14 H-5);

5e F H

5f F OH

5g H H

5h F OEt

5i F OEt

8,90 (lH, d, JHPF = ~ H z , H-8).

F 265 90 C,,H,BF,NO, 50,93 3,21 4,95 7,75-8,25 (3H, m, arom.)

F >300 80 C,,H,BF,NO, 48,20 3,03 4,68 735 (lH, d, JH-F = 7 Hz,

8,10(1H,d, JHPF = 11 Hz,

F 260 85 C,,H,,BF2N0, 54,38 3,80 5,29 7,70-8,50 (4H, m, arom.)

F >300 83 C,,H,,BF,NO, 50,46 4,02 4,20 1,50 (3H, t, CH,);

283,02 50,87 3,25 4,89

299,02 48,lO 3,04 4,60 H-8);

H-5).

265,03 54,31 3,83 5,lO

. 0,l H,BO, 50,62 3,88 4,63 4,45 (2H, 9, CH,O); 333,25 7,65 (lH, d, JH-F = 7 Hz,

8,lO (lH, d, JHPF = 10Hz, H-8);

H-5). Br >300 85 C,,H,,BBr,FNO, 37,46 2,92 3,12 1,50 (3H, t, CH,);

448,89 37,26 2,92 3,34 4,50 (2H, q, CH,O); 7,20 (lH, d, JH-F = 7 Hz,

8,10(1H,d, JWwF = 10 Hz, H-8);

.. . H-5).

') (DMSO-d,) Bereich gleichbleibender Signale fur alle Verbindungen: 130-135 (3H, t,

b, Hergestellt nach Lit. [25] ') IR (KBr): 3090, 2990, 1715, 1635, 1580, 1550, 1510, 1485, 1405, 1310, 1250, 1140, 1045, 955,

') Herstellung aus 5e durch Umsetzung mit aquivalenten Mengen N-Ethyldiisopropylamin und Tri-

CH,-CH,-N), 4,70-4,85 (2H, q, CH,-N), 9,30-9,60 (lH, S, H-2).

900, 810,790 cm-'

fluormethansulfonsaureanhydrid in Methylenchlorid, 72 h bei 0" C.

272 J. prakt. Chem. 333 (1991) 2

von zwei Molaquivalenten wasserfreiem Aluminiumchlorid nach 5 Min. Erwarmen auf 80 "C reine 7-Chlor-N-ethyl-6-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-chinolin-3-carbonsaure (3 b) in einer Ausbeute von 60% der Theorie.

Eine befriedigende Erklarung dieser praktisch bedeutungsvollen Resultate ist rnit dem uns vorliegenden experimentellen Material bisher nicht moglich. Das Zusammen- wirken elektronischer und moglicherweise auch sterischer Effekte im Ubergangszustand der intramolekularen Cyclisierung, bei der in einen bereits dreifach substituierten Aro- maten ein vierter Substituent elektrophil eintritt, bedarf zweifellos einer eingehenderen Untersuchung .

Wie empfindlich das Anilinomethylenmeldrumsauresystem gegenuber geanderten Substituentenverhaltnissen ist, zeigt sich besonders beim Austausch der N-Ethyl- durch die NH-Funktion. Behandeln von N-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-aminomethylenmeldrum- saure rnit AlCl, (80 "C, Chlorbenzen) fuhrt zu keiner Cyclisierung. Bei der hydrolyti- schen Aufarbeitung des Ansatzes wird lediglich N-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-aminomethy- lenmalonsaure isoliert, eine Verbindung, die ebenso auch bei der analogen Reaktion von N-(3-Chlor-4-fluor)phenyl-aminomethylenmalonsaurediethylester (AlCl,, 80 " C, Chlorbenzen) rnit anschliefiender Hydrolyse entsteht und laut 'H-NMR ein Gemisch aus Ar-NH-CH = C(COOH), und Ar-N = CH-CH(COOH), darstellt.

Borkomplexe und nucleophile aromatische Substitution

Die Einfuhrung basischer Substituenten in die 7-Stellung der Chinoloncarbonsauren erfolgt meist rnit Base als Ltisungsmittel 1201, einem UberschuB an Base in Pyridin, DMSO, DMF oder N-Methyl-2-pyrrolidinon [21-221 oder rnit einem Aquivalent Base und Hilfsbasen wie Triethylamin oder DBU in Acetonitril[23-241. Die Selektivitat die- ser Reaktionen ist in einigen Fallen unbefriedigend: so entsteht bei der Umsetzung von 7-Chlor-6-fluor-l , 4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsaure rnit Piperazin neben 66% ge- wunschtem Norfloxacin zu 25% die unerwunschte und antibakteriell unwirksame

Schema 3 0

HCl/E tOH

HBr/AcOH

EtO Et

I HO Et Et

4a: 81 -R~-F BCl/AcOH

3a 801

U. JORDIS, Synthese von Chinoloncarbonsaure 273

7-Chlor- 1 -ethyld-( 1 -piperazinyl)-1 ,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsaure [20]. Nach Hinweisen in der Patentliteratur [18,25-271 sollte in der vorliegenden Arbeit die Synthe- se von Chinolonen unter Verwendung von Borkomplexen mit den klassischen Methoden verglichen werden.

0

Abb. la ORTEP-Zeichnung des Borkomplexes 5 b

Abb. lb Rontgenstrukturdaten des Borkomplexes 5 b

274 J. prakt. Chem. 333 (1991) 2

Die Synthese der Borkomplexe erfolgte entweder aus den Chinoloncarbonsauren 3 oder aus den entsprechenden Estern 4 mittels Bortrifluorid Etherat bzw. Bortribromid, wobei bei Verwendung der Ester mogliche Probleme bei der Hydrolyse von (substituier- ten) 7-Fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsauren vermieden werden (Schema 3). Bei den BF,-Komplexen handelt es sich (auch bei DC an Kieselgel) um stabile, kristalline Verbindungen, welche auf Grund der praktisch gleichen Bindungslangen des Boratoms zu den benachbarten Sauerstoffatomen von 1,467 bzw. 1,486 A auch als anellierte 2,6-Dioxaborine aufgefal3t werden konnen (Abb. 1).

Schema 4

5 E t 4 '

0 I 1

x x\ z .- B, P I ?

I

E t

7 Pefloxacin

6

I

E t

5a

5b

5c

5d

5e

5f

5g

5h

51

c1

F

F

CF,SO,

H

OH

H

OEt

OEt

F

Br

F

F

F

F

F

F

Br

U. JORDIS, Synthese von Chinoloncarbonsaure 275

Die BBr,-Komplexe 5 b und 5 i hydrolysieren wesentlich leichter zu den entsprechen- den Carbonsauren.

Als Modellreaktion wurde die Synthese von Pefloxacin untersucht. Zur Ermittlung des Einflusses des BF,-Komplexes bzw. zum Vergleich von 7-Fluor- gegenuber 7-Chlor- chinoloncarbonsauren wurde die Kinetik der Reaktionen 1 (5 a 4 6) und 2 (3 a 4 7) be- stimmt. Unter Annahme einer Reaktion 2. Ordnung [28] wurden die Geschwindigkeits- konstanten aus dem linearen Teil des Konzentrations-Zeit Diagrammes bestimmt, wobei auf Grund des Vorliegens isosbestischer Punkte in den UV-Spektren (Abb. 2) diese zur Konzentrationsbestimmung herangezogen werden konnten: Wahrend 3 b unter den ge- wahlten Reaktionsbedingungen (40 "C in DMSO) praktisch nicht mit N-Methylpiperazin reagiert und die Umsetzung von 5 c zu 6 in 1 min vollstandig ist, berechnen sich die Ge- schwindigkeitskonstanten fur die Reaktion l zu 16,8 l e h-' mol-', fur Reaktion 2 ist sie mit 40,2 1 - h-' * mol-' mehr als doppelt so hoch. In weiteren Versuchen wurde fest- gestellt, dal3 die Reaktion 1 in DMSO etwa neunmal so schnell wie in Acetonitril (K = 1,79 1 * h-' - mol-') verlauft.

E O

1

I I ' 1

-M uxI 200 25s 284

Abb. 2 UV-Spektren von Mischungen von 5 a und 6

Fur die Praxis der Synthese ergibt sich somit folgende Reihung der Reaktionsge- schwindigkeit:

5 c % - 3 a > 5 a % - 3b Der Vergleich von 5 c mit 5 d zeigte, dal3 die Einfuhrung des Trifluormethansulfonsaure- restes keinen Vorteil brachte: hier lag die Ausbeute an Pefloxacin nach Hydrolyse nur bei 35% d. Th. Ebenso ist der Einsatz von BF, gegen BBr, (Vergleich 5 b/5c) unvorteilhaft: aus 5 b betrug die Ausbeute an Pefloxacin 62%, aus 5 c waren 83% erhalten worden.

Uber Anwendungen dieser Erkenntnisse zur Synthese neuer Chinolone wird in einer weiteren Arbeit berichtet werden.

276 J. prakt. Chem. 333 (1991) 2

Herrn Doz. Dr. Ch. Kratky vom Institut fur Physikalische Chemie der Universitat Graz sei fur die Rontgenstrukturanalyse von 5 c gedankt.

Beschreibung der Versuche 3,4 - D i f 1 u o r - N - e t hy 1 - a n i 1 i n (1 a) (in Analogie zu [9])

a) Eine Mischung von 3,4-Difluoranilin (5,O g, 38,8 mmol), Orthoameisensauretriethylester (1 1,5 g, 77,5 mmol) und konz. H,SO, (0,2 g) wird im Laufe einer Stunde auf 175 "C erhitzt und an- schlienend 1,5 h bei dieser Temperatur gehalten, wobei Ethanol uber eine Vigreux-Kolonne abdestilliert wird. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, die waBrige Phase rnit Ammoniak auf pH 9 gebracht, rnit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase rnit Was- ser gewaschen, getrocknet (Na2S03 und i. Vak. fraktioniert: Nach einem Vorlauf von Orthoester geht die Hauptfraktion bei 120-127 "C/10 Torr iiber.

Ausbeute an N-(3,4-Difluor-phenyl)-N-ethyl-formamid: 5,2 g (72,5% d. Th.) 'H-NMR (CDCl,, TMS) 6 = 1,15 (3H, t, CH,); 3,71 (2H, q, N-CH,); 638 (3H, m, arom.); 8,lO

(lH, s, CHO) ppm. b) Hydrolyse des Produktes (Wasser, 25 ml, und konz. HCI, 10 ml, 2 h RuckfluB) und Extraktion

des rnit Ammoniak auf pH 9 gebrachten Reaktionsgemisches rnit CH2CI, ergibt nach Destillation (Kp. 82-83 "C/10 Torr) 3,3 g (77% d. Th.) an 3,4-Difluor-N-ethylanilin ( la)

m, arom.); 6,12 (2H, m, H-2 und H-6); 6,72 (lH, m, H-5) ppm. 'H-NMR (CDCl,, TMS) 6 = 1,15 (3H, t, CH,); 2,98 (2H, q, N-CH,); 3,40 (IH, b, NH); 6,12 (3H,

3 - C h 1 o r - N - e t h y 1 - 4 - f 1 u o r - a n i 1 i n (1 b)

8,7 g (60 mmol) 3-Chlor-4-fluor-anilin werden in 50 ml Xylen gelost und rnit 10,8 g (70 mmol) Di- ethylsulfat versetzt. Die Lasung wird 2 h unter kraftigem Riihren und unter RuckfluB erhitzt bis mittels DC kein Ausgangsstoff mehr nachweisbar ist. Nach dem Erkalten bilden sich zwei Schichten aus. Die obere (Xylen) wird verworfen, die untere rnit gesattigter Natriumbicarbonatlosung neutralisiert und an- schlieBend 5 x rnit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen (Na,SOJ werden die vereinigten Etherphasen eingedampft. Der Ruckstand enthalt It. DC kein dialkyliertes Anilin und wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

IR (kap. Schicht): 3 350 cm-' (NH)

N-( 3 ,4-Di f l u o r p h e n y l ) -N -e t hy l - a m i n o m e t hy l e n - m e l d r um s a u r e (2a) 1,0 g (6,4 mmol) 3,4-Difluor-N-ethyl-anifin (1 a) und 1,42 g (7,6 mmol) Methoxymethylen-meldrum-

saure werden bei 90-100 "C 30 Min. erhitzt, wobei eine homogene Schmelze entsteht. Nach Erkalten wird durch Anreiben rnit Methanol ein kristallines Produkt erhalten (1,23 g (62% d. Th.), Fp. 136-139 "C), welches ohne weitere Reinigung in die nachste Stufe eingesetzt wird.

N- (3 - C h 1 o r - 4 - f l u o r - p h e n y 1) - N - e t h y 1 - a m i n o m e t h y 1 e n - m e 1 d r u m s a u re (2 b)

5,8 g (50 mmol) Orthoameisensauretriethylester und 7,2 g (50 mmol) Meldrumsaure werden in Xy- len gelost und nach Zugabe einer Spatelspitze pToluensulfonsaure 2 h bei 70 "C auf dem Wasserbad er- hitzt. Nach Zugabe von 8,7 g (50 mmol) 3-Chlor-N-ethyl-4-fluor-anilin erhitzt man weitere 2 h auf 70 "C. Erkalten und Einengen der Liisung liefert 6,5 g (39,4% d. Th.) Produkt rnit dem Fp. 145-1 47 "C (aus EtOH).

MS: 327 (M+); IR (KBr): 1580, 1700, 1740 cm-I.

N-CHJ; 7,63 (3H, m, arom.); 8,70 (lH, s, CH) ppm. 'H-NMR (CDCI,, TMS) 6 = 1,28 (3H, t, CH,); 1,66 (3H, S, CH,), 1,76 (3H, S , CH,); 4,44 (2H, q,

1 - E t hy 1 - 6,7 - d i f 1 u o r o - 1,4 - d i h y d r o - 4 - 0x0 - c h i n o 1 i n - 3 - c a r b o n s a u r e (3a) 0,5 g (1,6 mmol) N-(3,4-Difluorphenyl)-N-ethyl-aminomethylen-me1drumsaure (2 a) und 2,O g Po-

lyphosphorsaure werden in 20 ml Toluen 35 min bei 100 "C geruhrt, nach Erkalten das Toluen dekantiert und der Riickschlag rnit Wasser digeriert. Der erhaltene Niederschlag wird rnit Wasser gewaschen und iiber P,O,, getrocknet: 0,29g (71% d. Th.) farblose Kristalle, Pp. 299-302°C (Zers.) (Lit. [18], Fp. 300-302 "C (Zers.)).

U. JORDIS, Synthese von Chinoloncarbonsaure 277

'H-NMR (DMSO, TMS) 0 = 1,44 (3H, t, CH,); 4,51 (2H, q, N-CH,); 8,lO (2H, rn, arorn.); 836 (lH, s, H-2) pprn.

UV (95% EtOH) A,, = 259 (20100).

7 - C h 1 o r -N -e t h y 1 - 6 - f 1 u o r - 4 - 0x0 - 1,4 - d i h y d r o - c h i n o 1 i n - 3 - c a r b o n s a u r e (3 b)

1,6 g (5 rnmol) N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-N-ethyl-aminornethylen-meldrurnsaure (2 b) werden un- ter Erwarnen in absol. Chlorbenzen gelost. Nach kurzem Abkuhlen versetzt man rnit 1,3 g (10mrnol) wasserfr. AlCI, und erwarrnt 5 min auf 80 "C. Nach Abkuhlen wird mit Wasser hydrolysiert und mit konz. HCl angesauert. Man extrahiert rnit CHCI,, trocknet die CHC1,-Phase rnit Na,SO, und engt ein. Der Ruckstand wird aus Aceton/CHCl, urnkristallisiert. Ausbeute 0,79 q (60% d. Th.); aus der waRr. Phase fiillt bei mehrstdgrn. Stehen noch weiteres Produkt aus.

Fp. 279-282 "C (Lit. [19], Fp. 279-281 "C). MS: 269 (m+); IR (KBr): 1460, 1475, 1 520, 1620, 1 730 cm-'. 'H-NMR (DMSO-d,) 6 = 1,39-1,51 (3H, t, CH,); 4,54-4,82 (2H, q, N-CH,); 7,82-8,17 (2H,

dd, arom.); 8,79 (lH, s, =CH-N); 12,4 (lH, b, 0H)ppm.

3-Chlor-4-fluorphenyl-aminomethylenmalons~ure

fuhrung analog 3 b in 82% d. Th. a) Aus N-(3-Chlor-4-~uor-phenyl)-aminornethylen-malonsaurediethylester bei Reaktionsdurch-

Fp.: 155--156"C, MS: 259 (M+, 3,9); 241 (M+-H,O, 3,l); 215 (M+-CO,, 2,4); 197 (M+-H,O-CO,, 15,3); 171 (M+-2C02, 56,3); 145 (3-Cl-4-F-C6H3NH,, 34,6); 44 (CO,, 100).

I R 3 400,330-2 500 br, 1 700,1660,1640, 1 600, 1 51 0, 1450 cm-'. 'H-NMR (DMSO-d,): 6(pprn) = 7,30-7,90(3H, m, arorn); 8,51 (lH, dd, CH); 11,25-11,41 ( lH,

d, NH).

b) Aus N-(3-Chlor-4-fluor-phenyl)-arninornethylen.rneldrums~ure bei Reaktionsdurchfuhrung analog a) in 38% Ausbeute, identisch rnit Produkt nach a).

A l l g e m e i n e A r b e i t s v o r s c h r i f t z u r H e r s t e l l u n g d e r B o r k o m p l e x e 5a-i 2 mrnol3 bzw. 4 werden rnit 10 rnrnol frisch destilliertem Bortrifluorid-Etherat (bzw. Bortribrornid

exotherme Reaktion) nach Zusatz von 5 mg 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) in 12 rnl absol. Acetonitril unter DC-Kontrolle unter RuckfluR erhitzt: etwa 1 h fur 3 , 5 h fur 4,30 rnin bei Verwendung von BBr,. Nach Stehen uber Nacht (die Kornplexe kristallisieren notorisch langsam) wird das Produkt rnit absolutem Methanol und Ether gewaschen und fur die Mikroanalyse aus Acetonitril umkristallisiert.

l-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(4-methyl-piperazin-l - y l ) - 4 - o x o c h i n o l i n - 3 - c a r b o n s a u re a n h yd r i d m i t D i f 1 u o r b o r s Pu r e (6)

0,25 g (0,83 mmol) 5 c und 0,25 g (2,5 rnrnol) N-Methylpiperazin wurden in 5,O ml DMSO 5 rnin bei Raurnternp. geruhrt, die Fallung des entstandenen Niederschlags durch Zugabe von 5 ml 1 : 1 absolutem Methanol/absolutem Ether vervollstandigt, abgesaugt und rnit absolutem Ether gewaschen: 0,29 g (92% d. Th.), DC-reine gelbe Kristalle.

Fp.: Zersetzung ab 278 "C. C,,H,,BF,N,O, (381,16) Ber.: C 5337, H 5,02, N 11,02; Gef.: C 53,81, H 4,88, N 10,85.

'H-NMR (DMSO-dJ: 6 (ppm) = 1,47 (3H, t, CH,-CH,-N); 2,30 (3H, s, N-CH,); 2,48 (4H, m, piperazin-H); 3,35 (4H, m, Ar-N-(CH,),): 4,80 (2H, q, CH,-CH,); 7,30 (lH, d, JHPF = 7 Hz, H-8); 8,05 (lH, d, JHPF = 13 Hz, H-5); 9,25 (IH, S, H-2).

1 - E t h y l - 6 - f l u o r - l , 4-dihydro-7-(4-methyl-piperazin-l - y l ) - 4 - o x o c h i n o l i n - 3 - c a r b o n s il u r e ( Pe f 1 o xa c i n ) (7)

a) aus 0.29 E (0.76 mmol) 6 durch 30 min RuckfluRkochen rnit 5 ml 1N NaOH und neutralisieren rnit cbnc. HCl: <,23 g (83% 'd. Th. bezogen aus 5c), Fp. 270-272°C (unter Zersetzung) (Lit. [20]: 272-274 "C).

UV (95io EtOH): A,, = 287 (41 600) b) analoge Umsetzungen ohne Isolierung von 6 ergaben aus 5 b 62%, aud 5d 35% an 7.

278 J. prakt. Chem. 333 (1991) 2

____ - __ , /"

Kinetik Eichkurven wurden durch Vermessung der UV-Spektren von Mischungen von Lijsungen von 5 a und

6 (Reaktion 1) bzw. 3a und 7 (Reaktion 2) bekaqnter Konzentration (2-5 * lop5 M) in Acetonitril bzw. DMSO erstellt (Abb. 2). Aus dem bei 40 "C thermostatisierten Reaktionsgemisch aus 3 1,5 mg (0,0992 mmol) 5 a und 30,05 mg (0,300 mmol) N-Methylpiperazin [bzw. 25,O mg (0,099 mmol) 3 a und 29,6 mg (0,296 mmol) N-Methylpiperazin fur Reaktion 21 in 10,O ml absolutem DMSO wurde zu den an gegebenen Zeiten (Abb. 3) je ein Tropfen der Reaktionslosung entnommen, mit 95% Ethanol p. A. ver- dunnt und aus dem Verhaltnis der Extinktionen bei 255 bzw. 284 nm die Konzentration von 6 und 7 be- stimmt. Abb. 3 gibt den Verlauf der Reaktion 1 bzw. 2 wieder (lineare Regression), aus dem die Ge- schwindigkeitskonstanten zu 16,s l e h-' . mol-' (bzw. fur Reaktion 2 zu 40,2 l . h-' . mol-') berechnet wurden.

-- Reaktion 1 + Reaktion 2

Kinetik der nucleophilen aromatischen Substitution Abb. 3

Schmp.: Kofler Heiztischmikroskop, nicht korr.; Elementaranalysen: Mikroanalyt. Lab. am Inst. f. Physik. Chemie der Universitat Wien unter Leitung von Herrn Dr. J. Zak; 'H- bzw. "C-NMR-Spektren: Perkin Elmer R12A (60 MHz) bzw. JEOL FX-90Q (90 MHz) bzw. Bruker WM 250 (250 MHz); Massen- spektren: Varian MAT SM1 B mit 70 eV.

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Bei der Redaktion eingegangen am 14. November 1990.

Anschr. d. Verf.: Dr. U. JORDIS, Prof. Dr. F. SAUTER, Dr. M. BURKART, Technische Universitat Wien, Institut fur Organ. Chemie, Getreidemarkt 9/154, A-1060 Wien

Prof. Dr. H.-G. HENNING, Dr. ANKE GELBIN, Humboldt-Universitat Berlin, Fachbereich Chemie, Hessische Str. 1 /2, 0-1 040 Berlin, Bundesrepublik Deutschland