Sepsis berat dan Syok SeptikDerek C. Angus, M.D., M.P.H., and Tom van der Poll,

M.D., Ph.D.

Sepsis adalah salah satu yang tertua dan paling

sulit dipahami dalam sindrom kedokteran. Hippocrates

menyatakan bahwa sepsis adalah proses penguraian

jaringan dengan hasil akhir penyakit, bau yang tidak

sedap dan luka yang bernanah.1 Galen kemudian

menganggap sepsis adalah kejadian terpuji, diperlukan

untuk penyembuhan luka.2 Dengan konfirmasi teori kuman

oleh Semmelweis, Pasteur, dan lain-lain, sepsis

didefinisikan sebagai infeksi sistemik, sering

digambarkan sebagai "keracuan darah" dan dianggap hasil

dari invasi host oleh organisme patogen yang kemudian

menyebar dalam aliran darah. Namun, dengan munculnya

antibiotik modern, teori kuman tidak sepenuhnya

menjelaskan patogenesis sepsis : banyak pasien dengan

sepsis meninggal meskipun keberhasilan pemberantasan

patogen. Dengan demikian, para peneliti menyarankan

bahwa adalah host, bukan kuman, yang mendorong

patogenesis sepsis.3

Pada tahun 1992, sebuah panel konsensus

internasional mendefinisikan sepsis sebagai respon

inflamasi sistemik terhadap infeksi, catatan “sepsis

bisa muncul pada multiple infeksi dan septikemia

bukanlah kondisi yang diperlukan atau istilah yang

1

bermanfaat”.4 Sebaliknya panel mengusulkan istilah

"sepsis berat" untuk menggambarkan kasus di mana sepsis

diperberat oleh disfungsi organ akut, dan kondisi ini

disebut "syok septik" yaitu sepsis diperberat oleh

hipotensi yang refrakter terhadap resusitasi cairan

atau hiperlaktatemia. Pada tahun 2003, sebuah panel

konsensus kedua didukung sebagian besar konsep-konsep,

dengan peringatan bahwa tanda-tanda respon inflamasi

sistemik, seperti takikardia atau peningkatan jumlah

sel darah putih, terjadi dalam berbagai penyakit

infeksi dan non-infeksi oleh karena itu tidak membantu

dalam membedakan sepsis dari kondisi yang lain.5

Demikian "sepsis berat" dan " sepsis " kadang-kadang

digunakan secara bergantian untuk menggambarkan sindrom

infeksi yang diperberat oleh disfungsi organ akut.

Insiden dan Penyebab

Insiden sepsis berat tergantung pada bagaimana

disfungsi organ akut didefinisikan dan apakah disfungsi

yang terjadi terkait dengan infeksi yang mendasarinya.

Disfungsi organ sering ditegaskan dengan pemberian

terapi suportif (misalnya, ventilasi mekanik), dan

studi epidemiologi sehingga menghitung " diperlakukan

kejadian " dari pada kejadian sebenarnya. Di Amerika

Serikat, sepsis berat tercatat pada 2% pasien yang

dirawat di rumah sakit. Dari jumlah pasien ini,

2

separuhnya dirawat di ruang unit perawatan intensif

( ICU ), yang mewakili 10 % dari jumlah total pasien

yang dirawat di ICU.6,7 Jumlah kasus di Amerika Serikat

melebihi 750.000 per tahun7 dan baru-baru ini

dilaporkan akan mengalami peningkatan.8 Namun, beberapa

faktor - Klasifikasi Internasional Penyakit baru, 9th

Revisi ( ICD - 9 ) aturan pengkodean, kebingungan untuk

membedakan antara septikemia dan sepsis berat,

peningkatan kapasitas untuk memberikan perawatan

intensif, dan meningkatkan kewaspadaan dan pengawasan-

membaurkan interpretasi kecenderungan sementara.

Studi dari negara-negara berpenghasilan tinggi

lainnya menunjukkan tingkat yang sama sepsis dalam

ICU.9 Insiden sepsis berat di luar ICU yang modern,

terutama di belahan dunia di mana perawatan ICU langka,

sebagian besar tidak diketahui. Ekstrapolasi dari

tingkat insiden dirawat di Amerika Serikat, Adhikari et

al. Diperkirakan mencapai 19 juta kasus di seluruh

dunia per tahun.10 Insiden yang sebenarnya adalah

mungkin jauh lebih tinggi.

Sepsis berat terjadi sebagai akibat dari kedua

komunitas yang terkena dan perawatan kesehatan yang

dihubungkan dengan infeksi. Pneumonia adalah penyebab

paling umum, diperhitungkan sekitar setengah dari semua

kasus, diikuti oleh intraabdominal dan infeksi saluran

kemih.7,8,11,12 Kultur darah biasanya positif pada hanya

sepertiga dari kasus, dan lebih dari sepertiga dari

3

kasus, kultur negative.7,11,13,14 Staphylococcus aureus dan

Streptococcus pneumoniae adalah bakteri gram – positif

paling umum yang terisolasi, sedangkan Escherichia

coli, spesies Klebsiella, dan Pseudomonas aeruginosa adalah

bakteri gram negative yang paling umum terisolasi.11,14

Sebuah studi epidemiologi sepsis menunjukkan bahwa

selama periode 1979-2000, infeksi gram positif menyusul

infeksi gram negative.15 Namun, dalam studi yang lebih

baru yang melibatkan 14.000 pasien ICU di 75 negara,

bakteri gram negatif yang diisolasi terdapat pada 62 %

pasien dengan sepsis berat memiliki kultur positif,

bakteri gram positif 47 %, dan jamur 19 %.12

Faktor risiko untuk sepsis berat berhubungan baik

dengan kecenderungan pasien untuk infeksi dan

kemungkinan disfungsi organ akut jika infeksi

berkembang. Ada banyak faktor risiko untuk infeksi yang

umumnya paling sering memicu sepsis berat dan syok

septik, termasuk penyakit kronis (misalnya, acquired

immunodeficiency syndrom, penyakit paru obstruktif

kronik, dan kanker) dan penggunaan agen imunosupresif.7

Pada pasien dengan infeksi tersebut, namun faktor

risiko untuk disfungsi organ yang kurang dipelajari

tapi mungkin, yaitu termasuk organisme penyebab dan

komposisi genetik pasien, status kesehatan, dan fungsi

organ yang sudah ada sebelumnya, bersama

dengan ketepatan waktu intervensi terapi.16 Usia, jenis

kelamin, dan ras atau kelompok etnis semua berpengaruh

4

pada kejadian sepsis berat, dimana sepsis berat lebih

tinggi pada bayi dan orang tua daripada kelompok usia

lainnya, lebih tinggi pada laki-laki daripada perempuan

, dan lebih tinggi pada orang kulit hitam dibandingkan

kulit putih.17

Hal yang menarik yaitu kontribusi karakteristik

genetik host terhadap kejadian dan hasil dari sepsis,

karena bukti kuat resiko faktor keturunan.18 Banyak

penelitian telah difokuskan pada polimorfisme pada gen

yang mengkode protein yang terlibat dalam patogenesis

sepsis, termasuk sitokin dan mediator lain yang

terlibat dalam kekebalan bawaan, koagulasi, dan

fibrinolisis. Namun, temuan sering tidak konsisten,

karena setidaknya sebagian dari heterogenitas populasi

pasien dipelajari.19,20 Meskipun asosiasi studi

genomewide21 respon obat baru dieksplorasi dalam

sepsis, belum ada penelitian skala besar seperti

kerentanan terhadap atau hasil pengobatan dari sepsis

telah dilakukan.

Manifestasi Klinis

Manifestasi klinis sepsis sangat bervariasi,

tergantung pada lokasi awal terjadinya infeksi,

organisme penyebab, pola disfungsi organ akut, status

kesehatan yang mendasari pasien, dan interval sebelum

memulai pengobatan. Tanda-tanda dari kedua infeksi dan

disfungsi organ mungkin tidak menonjol, dan dengan

5

demikian pedoman konsensus internasional terbaru

memberikan daftar panjang tanda-tanda peringatan

terjadinya sepsis (Tabel.1).5 Disfungsi organ akut

paling sering mempengaruhi sistem pernapasan dan

kardiovaskular. Kompensasi sistem pernapasan

dimanifestasikan sebagai sindrom gangguan pernapasan

akut (ARDS), yang didefinisikan sebagai hipoksemia

dengan infiltrat bilateral asal noncardiac.22 Kompensasi

kardiovaskular dimanifestasikan terutama sebagai

hipotensi atau peningkatan laktat serum. Setelah

ekspansi volume yang memadai, hipotensi sering

berlanjut, yang membutuhkan penggunaan vasopresor, dan

disfungsi miokard mungkin terjadi.23

Otak dan ginjal juga sering terkena. Disfungsi

sistem saraf pusat biasanya dinyatakan sebagai

obtundation atau delirium. Studi pencitraan umumnya

tidak menunjukkan lesi fokal, dan temuan

electroencephalography biasanya konsisten dengan

ensefalopati nonfocal. Penyakit kritis polineuropati

dan miopati adalah umum, terutama pada pasien yang lama

di ICU.24 Cedera ginjal akut berkepanjangan

dimanifestasikan sebagai penurunan produksi urin dan

kadang kreatinin serum meningkat dan sering memerlukan

pengobatan dengan terapi pengganti ginjal. Ileus

paralitik, peningkatan kadar aminotransferase,

perubahan kontrol glikemik, trombositopenia dan

koagulasi intravaskular diseminata, disfungsi adrenal,

6

dan sindrom eutiroid semua umum terjadi pada pasien

dengan sepsis berat.5

Tabel 1. Kriteria Diagnosis Sepsis, Sepsis Berat dan

Syok Septik

Hasil

Sebelum pengenalan perawatan intensif modern

dengan kemampuan untuk memberikan dukungan kepada organ

vital, sepsis berat dan syok septik yang biasanya

mematikan. Bahkan dengan perawatan intensif, tingkat

kematian di rumah sakit karena syok septik sering

berada lebih dari 80 % selama 30 tahun terakhir.25

Namun, dengan kemajuan dalam pelatihan, pengawasan dan

7

pemantauan yang lebih baik, dan inisiasi terapi yang

cepat untuk mengobati infeksi dasar dan dukungan kepada

kegagalan organ, kematian saat ini mendekati 20 sampai

30 %.7,26 Dengan penurunan tingkat kematian, perhatian

telah difokuskan pada lintasan pemulihan pasien.

Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa pasien yang

bertahan untuk dikeluarkan dari rumah sakit setelah

sepsis tetap pada peningkatan risiko kematian pada

bulan-bulan dan tahun-tahun berikutnya. Mereka yang

bertahan hidup sering memiliki gangguan fungsi fisik

atau neurokognitif, gangguan mood, dan rendahnya

kualitas hidup.27 Dalam kebanyakan studi, menentukan

peran kausal sepsis pada gangguan berikutnya adalah

sulit. Namun, analisis terbaru dari Studi Kesehatan,

yang melibatkan penelitian besar, kohort longitudinal

pada orang tua di Amerika, menyarankan bahwa sepsis

berat secara signifikan meningkatkan respon fisik dan

menurunkan respon neurokognitif.28

Patofisiologi

Sejak konsep tentang sepsis pada host dikemukakan,

maka itu adalah pertama kali nya sepsis diasumsikan

hasil dari proses inflamasi yang berat. Kemudian, Bone

et al.29 mengajukan gagasan bahwa respon awal inflamasi

akan berlanjut menjadi "Sindrom respon kompensasi

antiinflamasi”. Namun, telah menjadi jelas bahwa

infeksi memicu respon host yang jauh lebih kompleks,

8

beragam, dan berkepanjangan, di mana kedua mekanisme

proinflamasi dan antiinflamasi dapat berkontribusi

untuk pemberantasan infeksi dan pemulihan jaringan di

satu sisi dan cedera organ dan infeksi sekunder di sisi

yang lain.30 Tanggapan spesifik dalam setiap pasien

tergantung pada patogen penyebab (beban dan virulensi )

dan host (karakteristik genetik dan penyakit terdahulu

yang muncul bersamaan), dengan respon yang berbeda pada

tingkat lokal, regional, dan sistemik (Gambar.1 ).

Komposisi dan arah respon host mungkin berubah seiring

waktu secara paralel dengan perjalanan klinis. Secara

umum, reaksi proinflamasi (diarahkan untuk

menghilangkan patogen) dianggap bertanggung jawab atas

kerusakan jaringan pada sepsis berat, sedangkan respon

antiinflamasi (penting untuk membatasi cedera jaringan

lokal dan sistemik) terlibat dalam peningkatan

kerentanan terhadap infeksi sekunder.

9

Gambar 1. Respon Host pada Sepsis Berat

Imunitas bawaan

Pengetahuan pengenalan patogen telah meningkat

pesat dalam dekade terakhir. Patogen mengaktifkan sel-

sel kekebalan tubuh melalui interaksi dengan reseptor

pola pengenalan, telah di identifikasi terdapat empat

kelas utama-reseptor yaitu, reseptor lektin tipe C,

reseptor- asam retinoat diinduksi gen reseptor 1, dan

reseptor-nukleotida yang berikatan utama dengan

oligomerisasi, dimana kelompok terakhir sebagian

bertindak dalam kompleks protein yang disebut

10

inflammasomes (Gambar.1).31 Reseptor ini mengenali

struktur yang kekal diantara spesies mikroba, disebut

patogen yang dihubungankan dengan pola molekuler,

dihasilkan pada up- regulasi transkripsi gen inflamasi

dan inisiasi imunitas bawaan. Reseptor yang sama juga

mengenali molekul endogen dilepaskan dari sel yang

terluka, yang disebut kerusakan yang dihubungan dengan

pola molekular, atau alarmins , seperti - mobilitas

tinggi kelompok protein B1, S100 protein, dan RNA

ekstraseluler, DNA, dan histon.32 Alarmins juga

dilepaskan selama cedera steril seperti trauma,

sehingga menimbulkan konsep bahwa patogenesis gagal

organ ganda pada sepsis pada dasarnya tidak berbeda

dari yang terjadi pada penyakit kritis tidak menular.32

Kelainan Koagulasi

Sepsis berat hampir selalu dikaitkan dengan

perubahan koagulasi, sering menyebabkan disseminated

intravascular coagulation.33 Kelebihan Deposit fibrin

disebabkan oleh koagulasi melalui aksi faktor jaringan,

glikoprotein transmembran yang diekspresikan oleh

berbagai jenis sel, dengan mekanisme gangguan

antikoagulasi, termasuk sistem protein C dan

antitrombin, dan oleh penghapusan fibrin karena depresi

dari sistem fibrinolitik (Gambar.2 ).33 Reseptor

Protease -diaktifkan ( PARs ) membentuk hubungan

molekular antara koagulasi dan peradangan. Di antara

11

empat subtipe yang telah diidentifikasi, PAR1 khususnya

yang terlibat dalam sepsis.33 PAR1 memberikan efek

sitoprotektif jika dirangsang oleh pengaktivan protein

C atau trombin dosis rendah tetapi memberikan efek

mengganggu fungsi sel endotel sebagai barrier ketika

diaktifkan oleh trombin dosis tinggi.34 Efek pelindung

protein C yang aktif pada hewan yang terkena sepsis

tergantung pada kapasitasnya untuk mengaktifkan PAR1

dan bukan pada faktor antikoagulannya.34

Mekanisme Anti-inflamasi dan Imunosupresi

Mekanisme sistem kekebalan humoral, seluler, dan

saraf yang melemahkan efek berbahaya dari respon

proinflamasi (Gambar.1).30 Fagosit dapat beralih ke

fenotipe antiinflamasi yang mempromosikan perbaikan

jaringan, dan sel T regulator dan mieloid yang berasal

dari sel penekan selanjutnya akan mengurangi

peradangan. Selain itu, mekanisme saraf dapat

menghambat inflamasi.35 Dalam apa yang disebut refleks

neuroinflammatori, input sensorik disampaikan melalui

nervus vagus aferen ke batang otak, yang mana nervus

vagus eferen mengaktifkan nervus splenicus dalam

pleksus celiac, sehingga norepinefrin dilepaskan dari

limpa dan sekresi asetilkolin oleh bagian dari CD4+ sel

T. Asetilkolin melepaskan target reseptor kolinergik α7

pada makrofag, menekan pelepasan proinflamasi

sitokin.36 Dalam model hewan yang terkena sepsis,35

12

gangguan sistem saraf ini dengan vagotomi meningkatkan

kerentanan terhadap syok endotoksin, sedangkan

stimulasi saraf vagus eferen atau α7 kolinergik

reseptor melemahkan inflamasi sistemik.

Pasien yang bertahan hidup pada tahap awal sepsis

tetapi tetap bergantung pada perawatan intensif

menunjukkan bukti memiliki imunosupresi, sebagian

tercermin oleh berkurangnya ekspresi HLA-DR mieloid

cells.37 Pasien-pasien ini sering memiliki fokus

infeksi yang sedang berlangsung, meskipun dengan terapi

antimikroba, atau reaktivasi infeksi virus laten.38,39

Beberapa studi telah mendokumentasikan penurunan respon

leukosit darah ke patogen pada pasien dengan sepsis,30

temuan yang baru-baru ini diperkuat oleh penelitian

postmortem mengungkapkan gangguan fungsional kuat

splenosit diperoleh dari pasien yang meninggal karena

sepsis dalam ICU.37 Selain pada limpa, paru-paru juga

menunjukkan bukti adanya imunosupresi, kedua organ

telah ditingkatkan ekspresi ligan untuk reseptor

penghambatan sel T pada sel parenkim.37 Peningkatan

apoptosis, terutama sel B, sel CD4 + T, dan sel

dendritik folikular, telah terlibat dalam sepsis-

terkait dengan imunosupresi dan kematian.40,41 Regulasi

epigenetik pada ekspresi gen juga dapat menyebabkan

sepsis terkait immunosupresi.42

Disfungsi Organ

13

Meskipun mekanisme yang mendasari kegagalan organ

pada sepsis telah sebagian dijelaskan, gangguan

oksigenasi jaringan memainkan peran kunci (Gambar.2).

Beberapa faktor - termasuk hipotensi, mengurangi

deformabilitas sel darah merah, dan trombosis

mikrovaskular - berkontribusi pada berkurangnya

transfer oksigen pada syok septik. Peradangan dapat

menyebabkan disfungsi endotel pembuluh darah, disertai

dengan kematian sel dan hilangnya integritas barrier

“sel pembatas”, sehingga menimbulkan edema pada

jaringan subkutaneus dan roangga tubuh.43 Selain itu,

kerusakan mitokondria yang disebabkan oleh stres

oksidatif dan mekanisme lain merusak penggunaan oksigen

seluler.44 Selain itu, cedera pada mitokondria rilis

alarmins ke lingkungan ekstraselular, termasuk DNA

mitokondria dan peptida formil, yang dapat mengaktifkan

neutrofil dan menyebabkan kerusakan lanjut pada

jaringan.45

14

Gambar 2. Kegagalan Organ pada Sepsis Berat dan Disfungsi dari

Endotel Vascular dan Mitokondria

Pengobatan

Kampanye Penyelamatan Sepsis, sebuah konsorsium

internasional masyarakat profesional yang terlibat

dalam perawatan kritis, pengobatan penyakit menular,

dan kedokteran kegawadaruratan, baru-baru ini

mengeluarkan iterasi ketiga pedoman klinis untuk

pengelolaan sepsis berat dan syok septik ( Tabel.2).23

elemen yang paling penting dari pedoman tersebut akan

disusun dalam dua " bundel " perawatan : bundel

manajemen awal harus diselesaikan dalam waktu 6 jam

15

setelah presentasi pasien dan bundel manajemen untuk

diselesaikan dalam ICU.23 Pelaksanaan bundel dikaitkan

dengan peningkatan outcome.46,47

Prinsip-prinsip bundel manajemen awal adalah

memberikan resusitasi kardiorespirasi dan mengurangi

ancaman langsung infeksi yang tidak terkendali.

Resusitasi memerlukan penggunaan cairan intravena dan

vasopressor, dengan terapi oksigen dan ventilasi

mekanik yang disediakan sesuai kebutuhan. Komponen yang

tepat yang diperlukan untuk mengoptimalkan resusitasi,

seperti pilihan dan jumlah cairan, jenis dan intensitas

pemantauan hemodinamik yang tepat, dan peran agen

vasoaktif ajuvan, semua subyek tetap dalam perdebatan

dan uji klinis, banyak permasalahan akan dibahas di

seri ini.23 Meskipun demikian, beberapa bentuk

resusitasi dianggap penting, dan pendekatan standar

telah dianjurkan untuk memastikan managemen yang cepat

dan efektif.23 Manajemen awal infeksi adalah menentukan

kemungkinan diagnosis, memperoleh kultur, dan memulai

terapi antimikroba empiris yang sesuai dan tepat waktu

dan sumber kontrol (yaitu, drainase pus, jika

diperlukan)

Pemilihan terapi empiris tergantung pada sumber

infeksi yang dicurigai, tempat di mana infeksi

berkembang ( yaitu, rumah, panti jompo , atau rumah

sakit), riwayat medis, dan pola kerentanan mikroba

lokal. Pengobatan antibiotik yang tidak sesuai atau

16

tertunda dikaitkan dengan peningkatan mortalititas.48,49

dengan demikian, terapi antibiotik intravena harus

dimulai sedini mungkin dan harus mencakup semua

kemungkinan patogen. Ini belum ditentukan apakah terapi

antimikroba kombinasi menghasilkan hasil yang lebih

baik daripada dosis tunggal pada sepsis berat.50-53

Guidline saat ini menyarankan terapi antimikroba

kombinasi hanya untuk sepsis neutropenia dan sepsis

yang disebabkan oleh pseudomonas. Terapi empiris

antijamur harus digunakan hanya pada pasien dengan

risiko tinggi untuk candidiasis yang invasif.50

Pasien juga harus dipindahkan ke tempat yang

sesuai, seperti ICU, untuk perawatan berkelanjutan.

Setelah 6 jam pertama, perhatian berfokus pada

pemantauan dan dukungan dari fungsi organ, menghindari

komplikasi, dan de - eskalasi perawatan bila

memungkinkan. De eskalasi awal terapi dengan spektrum

luas dapat mencegah munculnya resisitensi organisme,

meminimalkan risiko toksisitas obat, dan mengurangi

biaya, dan bukti dari studi observasional menunjukkan

bahwa pendekatan semacam ini adalah aman.54 Satu-

satunya terapi imunomodulator yang saat ini dianjurkan

adalah terapi singkat hidrokortison ( 200 sampai 300 mg

per hari selama 7 hari atau sampai dukungan vasopresor

tidak lagi diperlukan) untuk pasien dengan refraktori

septik syok.23 Rekomendasi ini didukung oleh meta-

analisis,55 tetapi dua studi terbesar memiliki hasil

17

yang bertentangan,56,57 dan pengujian klinis sedang

berlangsung.58,59

Tabel 2. Guidline Terapi pada Sepsis Berat dan Syok Septik

oleh “ Surviving Sepsis Campaign”

Mencari Terapi Baru

18

Kegagalan Terbaru

Salah satu kekecewaan besar selama 30 tahun

terakhir telah menjadi kegagalan untuk mengkonversi

kemajuan dalam pemahaman kita tentang fitur biologis

yang mendasari sepsis menjadi terapi yang efektif.60

Baru-baru ini peneliti telah menguji kedua agen sangat

spesifik dan agen yang mengarahkan efek yang lebih

pleiotropik. Para agen tertentu dapat dibagi menjadi

yang dirancang untuk mengganggu sitokin kaskade awal

(misalnya, antilipopolysaccharide atau strategi sitokin

anti proinflamasi anti) dan yang dirancang untuk

mengganggu koagulasi disregulasi ( misalnya,

antitrombin atau activated protein c).61 Satu-satunya agen

baru yang mendapatkan persetujuan peraturan adalah

activated protein c.62 Namun, kekhawatiran tentang keamanan

dan kemanjuran activated protein c mendorong studi ulang,

yang tidak menunjukkan manfaat dan memimpin produsen,

Eli Lilly , untuk menarik obat dari market.11 Semua

strategi lain sejauh ini belum menunjukkan

keberhasilan. Dengan keputusan yang baru untuk

menghentikan pengembangan klinis lanjut CytoFab, sebuah

anti-tumor necrosis faktor antibodi poliklonal

(clinicalTrials.gov nomor, NCT01145560 ), tidak ada uji

coba skala besar saat ini untuk strategi antisitokin

dalam pengobatan sepsis.

Di antara agen dengan efek imunomodulator yang

lebih luas, glukokortikoid menerima perhatian yang

19

lebih. Immune globulin intravenous juga dikaitkan

dengan potensi manfaat, tapi 63 pertanyaan penting, dan

penggunaannya bukan bagian dari rutinitas praktik.23

Meskipun sejumlah besar studi observasional menunjukkan

bahwa penggunaan statin mengurangi angka kejadian atau

meningkatkan hasil pengobatan sepsis dan infeksi yang

berat,64 temuan tersebut belum dikonfirmasi secara

acak, belum di uji coba, sehingga penggunaan statin

bukan bagian dari tatalaksana rutin sepsis rutin

care.23

Masalah Dengan Pengembangan Terapi

Dihadapkan dengan hasil yang mengecewakan, banyak

pengamat mempertanyakan pendekatan saat ini untuk

pengembangan obat untuk sepsis. Studi praklinis

umumnya menguji obat pada anak, tikus sehat atau tikus

yang terkena tantangan septik (misalnya, bakteri atau

racun bakteri) dengan pengobatan tambahan terbatas atau

tidak ada. Sebaliknya, pasien dengan sepsis seringkali

orang tua atau memiliki penyakit kronik lain yang

serius, yang dapat mempengaruhi respon host dan

meningkatkan risiko disfungsi organ akut. Selanjutnya,

kematian dalam pengaturan klinis sering terjadi

meskipun penggunaan antibiotik, resusitasi ,dan

dukungan kehidupan yang intensif, dan mekanisme

penyakit dalam kasus tersebut mungkin sangat berbeda

dari yang mendasari kerusakan awal yang biasanya

20

terjadi pada hewan model tanpa adanya dukungan

perawatan. Besar perbedaan antara spesies - genetik

dalam respon inflamasi pada host.65 Dalam studi klinis,

kriteria pendaftaran biasanya sangat luas , agen

diberikan atas dasar formula standar untuk hanya waktu

singkat, ada sedikit informasi tentang bagaimana agen

perubahan respon host dan interaksi inang-patogen, dan

titik akhir primer adalah kematian dari setiap

penyebab. Strategi penelitian seperti ini mungkin

terlalu sederhana dalam hal itu tidak memilih pasien

yang paling mungkin untuk manfaat, tidak dapat

menyesuaikan terapi berdasarkan respon host berkembang

dan perjalanan klinis , dan tidak menangkap efek

berpotensi penting pada hasil fatal.

Strategi Baru

Akibatnya, harapan yang disematkan pada apa yang

disebut strategi baru presisi -obat dengan model

praklinis baik, pengembangan obat lebih bertarget, dan

uji klinis yang menggabungkan pilihan pasien yang lebih

baik pasien, pemberian obat, dan hasil pengukuran.

Misalnya, pilihan untuk memperkaya portofolio praklinis

mencakup studi hewan yang lebih beragam secara genetik,

lebih tua , atau telah ada sebelumnya penyakit.

Eksperimen berikutnya dengan perawatan suportif yang

lebih canggih akan memungkinkan mimikri yang lebih baik

dari tahap selanjutnya dari sepsis dan kegagalan

21

multiorgan, yang memungkinkan pengujian narkoba dalam

lingkungan yang lebih realistis dan mungkin

memfasilitasi pengukuran hasil seperti fungsi kognitif

dan fisik. Selain itu, studi praklinis dapat digunakan

sebagai biomarker potensi respon terapi yang ada pada

homolog manusia.

Activated protein mutan C yang tidak memiliki sifat

antikoagulan adalah contoh pengembangan obat lebih

bertarget dan ditunjukkan untuk memberikan perlindungan

dari sepsis yang meninduksi kematian pada hewan, tanpa

peningkatan risiko pendarahan.66 Biomarker seperti pola

ekspresi seluruh genom dalam leukosit darah perifer

dapat membantu dalam stratifikasi pasien menjadi

subkelompok yang lebih homogen atau dalam mengembangkan

intervensi terapi yang lebih bertarget.67 Wawasan

tentang sepsis berat dapat menyebabkan imunosupresi

meningkatkan kemungkinan menggunakan terapi stimulasi

kekebalan (misalnya, interleukin-7, faktor colon

stimulating granulosit-makrofag,68 atau interferon - γ

69), tetapi idealnya, terapi tersebut akan digunakan

hanya pada pasien yang imunosupresinya diidentifikasi

atau diprediksi. Dengan demikian, terapi tersebut dapat

digunakan atas dasar tindakan laboratorium, seperti

monosit ekspresi HLA DR. Selain itu, kekhawatiran

tentang percepatan penurunan neurokognitif pada

penderita sepsis membuka jalan untuk mengeksplorasi

22

agen saat ini yang sedang diuji pada pasien dengan

demensia dan kondisi terkait.

Desain penelitian dapat dimodifikasi untuk lebih

memudahkan penggabungan ide. Misalnya, ketidakpastian

pada awal percobaan berkaitan dengan pilihan yang tepat

dari pasien dan strategi obat - administrasi dan

kemungkinan interaksi pengobatan mungkin lebih baik

ditangani dengan menggunakan desain Bayesian. Sebuah

penelitian bisa dimulai dengan beberapa kelompok

belajar yang mencerminkan berbagai ketidakpastian yang

akan diuji tetapi kemudian pemilihian kelompok yang

terbaik berdasarkan standar - respon pengaturan acak

adaptif. Desain seperti bisa sangat membantu ketika

menguji terapi kombinasi atau menggabungkan biomarker

yang potensial terhadap respon pengobatan.

Kesimpulan

Sepsis berat dan syok septik merupakan salah satu

yang tertua dan masalah paling mendesak dalam

kedokteran. Dengan kemajuan dalam perawatan intensif,

peningkatan kesadaran, dan penyebaran pedoman berbasis

bukti, dokter telah mengambil langkah besar dalam

mengurangi risiko kematian yang dekat hubungannya

dengan sepsis. Namun, karena lebih banyak pasien sepsis

yang bertahan, kekhawatiran atas gunung sequelae apa

yang sebelumnya sepsis peristiwa mematikan. Strategi

juga dibutuhkan untuk mencapai jutaan pasien dengan

23

sepsis yang jauh dari perawatan intensif modern. Pada

saat yang sama, kemajuan dalam biologi molekuler telah

memberikan wawasan yang tajam kompleksitas patogen dan

adanya pengenalan alarm pada host (manusia) dan

petunjuk penting pada respon host yang telah terganggu.

Namun, memanfaatkan informasi tersebut untuk

menyediakan terapi baru yang efektif telah terbukti

sulit Untuk lebih meningkatkan hasil/ pengeluaran pada

pasien dengan sepsis dapat melalui pengembangan agen

terapi baru, terbaru, desain penelitian yang cerdas,

pelaksanaan adalah hal sangat penting.

24